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Publication number: BE542734A
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Description


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   La présente invention se rapporte à un procède pour la préparation d'esters polysulfuriques de chitosane dont au moins une partie des atomes d'azote sont formylés. 



   Selon la présente inventions on prépare les nouveaux composés en soumettant de la chitosane ou l'un de ces sels, dans un ordre d'opérations quelconque, d'une part à une sulfa- 

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 tation au moins partielle sur les groupes hydroxyle et, d'autre part,   à une   formylation au moins partielle sur les groupes amino. 



   Comme matière de départ, on peut utiliser de la ohitosane ou l'un de ses sels. On peut   obtenir.la   chitosane par fusion alcaline de chitine commerciale, exempte - de carbonate. Pour obtenir les sels de la chitosane, on ' dissout celle-ci dans l'acide dont on veut obtenir le sel   . et   on précipite le sel dé chitosane par un agent précipi- tant   misoible   à l'eau tel que l'acétone. A titre d'exemples de sels de chitosane utilisables, on citera le chlorhydra- te, le sulfate , le formiate, l'acétate, le   perchlorato,   etc. - 
La formylation peut soit précéder soit'suivre   la,sulfatation.   Il est avantageux d'effectuer la formyla- tion en chauffant la matière à formyler avec de l'acide formique concentré en présence de pyridine.

   Il convient de procéder, par exemple, comme suit: On dissout la matière à formyler dans de ,l'acide   formique   à   100 %   sur un bain de vapeur, on ajoute ensuite à la solution, goutte à goutte et 'en agitant, de la pyridine et on ohauffe le mélange de réaction. On utilise de préférence des quantités égales d'acide formique et de pyridine. Les proportions d'acide formique et de pyridine peuvent cependant varier dans de larges limites. Dans le cas où. la chitosane n'a pas en- core été Sulfatée, on peut isoler le produit de la réaction de formylation en extrayant le produit réaotionnel dissous par des solvants tels   que.le méthanol   ou l'acétone, ensui- te par de l'eau, par une solution de carbonate de sodium et de nouveau par de l'eau et en le séchant.

   Dans le oas 

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 où la chitosane a   déjà   été sulfatée, on peut isoler le produit de formylation par des méthodes connues, par exemple en transformant le produit de formylation en son sel de narcotine et en le précipitant sous forme de son sel sodique. 



   La sulfatation peut soit précéder soit suivre la formylation. Il est avantageux   d'effectuer   la sulfatation à l'aide d'acide chlorosulfonique au sein de chloroforme. 



  11 convient de prooéder, par exemple, comme suit: On intro- duit la matière à sulfater dans un mélange d'environ 30 parties en volume   d'acide     ohlorosulfonique   et de 100 par- ties en volume de chloroforme anhydre et on agite longue- ment le mélange réactionnel. Pour isoler le produit de la sulfatation, il convient de le laver avec du chloroforme et de le purifier selon des méthodes connues, par   exemple   par l'intermédiaire de son sel de narcotine. 



   Selon un mode particulier de mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention, on formyle d'abord une partie des groupes amino de la chitosane et ensuite on sulfate la   ohitosane   partiellement N-formylée, à l'aide d'acide chlorosulfonique en présence de formamide. Lors de la sulfatation en présence de formamide le produit inter-   médiaire   partiellement formylé subit, simultanément   avec   la sulfatation, une formylation   supplémantaire.   Les pro- duits obtenus selon ce mode de.mise en oeuvre du présent procédé présentent une teneur en groupes formyle   partiou-   lièrement élevée. 



   La teneur en soufre des produits du présent   procédé   est indépendante des modes de mise en oeuvre du procédé* 

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En revanche, la teneur en soufre est fonction de la   quanti-   té d'agent de sulfatation utilisée, de la température de sulfatation et du temps de sulfatation et peut varier dans de larges limites. 



   Selon les propriétés physiques que devra présenter le produit final, on peut soumettre les molécules poly- -mères de ohitosane, avant ou après la   sulfatation,   à une dégradation partielle, par exemple à l'aide de peroxyde d'hydrogène.A la suite d'une telle dégradation on obtient des produits finals dont le degré de polymérisation est réduit par rapport à celui des matières de départ. On peut effectuer cette dégradation partielle des molécules de ohitosane en traitant la   dhitosane   sous forme de l'un de 
Ses sels ou les esters polysulfuriques de chitosane par du peroxyde d'hydrogène.

   On peut obtenir des degrés de polymé- risation différents en variant la quantité de peroxyde mise en oeuvre, la température et le temps de réaction On peut aussi effectuer hydrolytiquement la dégradation par- tielle des molécules de chitosane, de manière connue, soit   ¯ par   des acides soit par des alcalis. Une autre méthode qui permet d'influencer la longueur de chaîne desmolécules polymères de la chitosane consiste à faire varier la tem-   pérature   de sulfatation. De manière générale, la dégra- dation est d'autant plus prononcée que la température de sulfatation est plus élevée. 



   Le degré de dégradation des polymérisats est caractérisé viscosimétriquement par l'indice de viscosité ("intrinsic   visoosity").   L'indice de viscosité est défini' par l'équation suivante: 

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 L7J = 1 im ,;g±2- 0 #J' 0 =L" oi oû ?Speo e-- ?Z 1 - Fre, - speo - IZ 0 frel - 
L = viscosité de la solution   @@ =   viscosité du solvant c = concentration en g/100 ccm 
La valeur Limite   [#]   est déterminée graphique- ment, par exemple en portant   #spec c   en fonction de c. 



   Les mesures de viscosité sont effectuées à l'aide d'un viscosimètre   Ostwald,   à 25 C. A titre de solvant, on utilise une solution de NaCl 0,5   N.   



   Les esters polysulfuriques de   chitosane N-formylés   obtenus par le procédé suivant la présente invention sont ,des substances polydispersées. Par conséquent, il est utile, en particulier lorsqu'on fait intervenir une opération de   @   dégradation, de soumettre les produits obtenus   à   un fraction- nement, soit avant soit après la sulfatation, mais en tous cas après la dégradation, et de   choisir   celles des fractions   .qui,.   lors de leur transformation, permettront d'obtenir des produits possédant les propriétés voulues.

   Dans ce but, on fractionne soit la ohitosane sous forme de l'un do ses ' sels soit les esters polysulfuriques de chitosane, les derniers de préférence sous forme de leurs sels alcalins. four effectuer oe fractionnement, on dissout   la   matière poly- dispersée dans de l'eau et on ajoute à la solution des quan- tités de plus en plus élevées d'un précipitant miscible à   l'eau   tel que, par exemple, le méthanol, l'éthanol, l'acétone, etc., les fractions individuelles étant précipitées et sépa- 

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 rées dans l'ordre de leurs poids moléculaires   décroissants   à mesure que la quantité du précipitant est augmentée. 



   Ainsi, la précipitation de fractions à poids moléculaire élevé ne demande que peu de précipitant, tandis que   po@@   précipiter des fractions   à   poids moléculaire bas il fant ajouter des   quantités   de précipitant plus élevées. 



   Les esters polysulfuriques de   ohitosane     N-forme@@s   obtenus par le procédé suivant la présente invention exercent un effet inhibiteur sur la coagulation   sanguine   et se   caractérisent   par une faible toxicité. Ils sont   utili-   sables comme médioaments inhibant la coagulation du sang et sont appliqués, de préférence, sous forme de leurs sels alcalins. 



   Les exemples suivant illustreront la mise en oeuvre , du présent procédé, toutefois sans limiter la portée de la présente invention. 



   Exemple 1 a) Dans une solution   de'75   parties en volume de .chloroforme anhydre et de 22,5 parties en voltune d'acide chlorosulfonique, on introduit'lentement- 7,5 parties en poids de chitosane finement pulvérisée. La température monte à environ 35 C, de sorte qu'il est utile de refroidir à l'aide d'eau. On agite le mélange pendant 7 heures. En- suite, on essore le produit réactionnel sur un filtre en verre fritté et on lave le Gâteau de filtration avec du chloroforme.

   On dissout le gâteau de filtration en ajoutant 100 parties en poids de glace et on ajuste le pH de la solu-   tion à 5 à     l'aide   de.   soude   caustique concentrée, en refroidis- ' 

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 sant, la solution aqueuse du sel sodique de l'ester poly-      sulfurique de chitosane   aillai     obtenue,   on   ajoute   20 parties en poids de chlorhydrate de narcotine dans   100     parbleu   en volume d'eau pour précipiter le sel de narcotine de   l'ester     polyaulfurique   de chitosane, on lave le   précipita   à l'cau glacée et   on   le centrifuge,

   On met on   suspension   le sel de narcotine dans 150 parties en volume d'eau, on ajuste le pH de la solution à 9 en ajoutant du carbonate de sodium solide, on agite le mélange pendant la nuit, on élimine la narcotine formée par essorage et on   neutralise   le filtrat par de l'acide acétique   glacial.   On ajoute du méthanol à la solution concentrée du sel sodique de l'ester polysulfu-   rique   de chitosane pour le précipiter, on essore le préci- pité et on le sèche.

   Le produit obtenu présente les constan- tes suivantes: \   [a]D20 = -7,3c $(c = 1 dans du NaCl 0,5 N); [#] = 0,055   (dans du NaCl 0,5   N@; S   = 16,24   @@;   teneur totale en asote: 
3,10 %; teneur en   a@ota   selon Van   Slyke:   2,37   'la:

       'Le   produit ainsi   obtenu   est   traité   de la manière décrite sous   c).   b) Dans une solution, composée de 100 parties en volume de chloroforme et de 30 parties. en volume   d'acide   chlorosulfonique, on   in'roduit   lentement, en agitant, 10 par- tics en poids de chlorhydrate de chitosane,   partiellement   dégradé   ([#] = 0,20)   à .'aide de peroxyde d'hydrogène, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heu- res. Après essorage du   produit,     :réactionnel   sur un   filtre .   en verre fritte,on lave le résidu de filtration avec du chloroforme.

   On   neutralise   de gâteau de filtrat ion par de la soude caustique, en ajoutant de la glace. et on   purifie   le produit obtenu, par l'intermédiaire de son sel de narco- 

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 tine, de la manière décrite sous a). Le rendement en ester polysulfurique de   ohitosane   obtenu sous forme de son sel sodique est de 9,8 parties en poids. [a]D20   -11,7   (o = 4 dans du NaCl   0,5     N) ;     [#]   = 0,07; S = 16,18 %; teneur totale en azotes 3,62 %; teneur en azote selon Van 
Slyke: 3,38 %. 



   L'ester polysulfurique de ohitosane obtenu sous forme de son sel sodique est traité de la manière décrite sous c). o) On dissout 3 parties en poids du sel sodique de l'ester   polysulfurique   de ohitosane obtenu selon a) ou b) dans 30 parties en volume d'acide formique à 100 %. A la so- lution obtenue on ajoute rapidement 30 parties en volume de pyridine de manière à faire monter la température du mé- lange à 90 C. On maintient le mélange à cette température et ensuite on   l'additbnne   d'environ 200 parties en volume de méthanol et on essore le produit obtenu. On dissout le   coteau   de filtration dans 50 parties en volume d'eau, on ajuste le pH de la solution à 5 et on récupère le produit obtenu,   ¯ par   l'intermédiaire de son sel de narcotine, de la matière déorite'sous a).

   On obtient ainsi un ester polysulfurique de ohitosane N-formylé avec un rendement de   1,6   partie en poids. [a]D20 = -23,6  (c = 1 dans du NaC1 0,5 N); tencur en groupes formyliques;4,36 %;   [#]   0,090   ( dans   du NaCl 
0,5   N); S =     15 ;;   teneur totale-en   azote'   3,64   %;   teneur en azote selon Van   Slyke:   0,87 %. 

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   Exemple¯2 a) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'un agita- teur et d'un   thermomètre,   on met en suspension 50 parties en poids de formiate de   ohitosane   partiellement   dégrade     ([#]   = 1,4, dans du NaCl 0,5 N) dans 500 parties en volume d'acide formique à   100 % et   on agite le mélange en le   chauf-     fant à     80 C,pour   obtenir une solution. On porte la tempéra- ture de la solution à 90 0 et on y ajoute goutte   à   goutte, dans l'espace de 30 minutes, 200 parties en volume de pyridine. La solution devient de plus en plus épaisse et se solidifie finalement en formant un gel. Ce gel est   encoro'   chauffé pendant 1 heure à 90 C.

   Le gel broyé est épuisé par de l'éthanol, ensuite à plusieurs reprises par de l'eau et par une solution de carbonate de sodium. Après essorage, on lave le gâteau de filtration avec de l'eau, ensuite avec du méthanol et de l'acétone, on le sèche et on le pul- vérise. Le rendement en N-formyl-chitosane est de 45 par- ties en poids. Teneur en groupes   formyle:   12,4 %. b) On introduit lentement 5 parties en poids de 
N-formyl-chitosane obtenue selon a) dans un mélange de 50 parties de chloroforme anhydré et de 15 parties en volume d'acide   ohlorosulfonique   et on agite le mélange obtenu pendant 
6 heures.

   L'ester polysulfurique de chitosane est récupéré, de préférence de la manière décrite dans l'exemple 1(a), par l'intermédiaire de son sel de   narcotine.   les propriétés phy- siques de l'ester polysulfurique de   ohitosane   N-formylé obtenu sous forme de son sel sodique sont les suivantes: [a]D20 = -5  (c = 2 dans du NaCl 0,5 N);   [#] =     0,048   (dans du NaCl 0,5 N); teneur en groupes formyle: 3,0 %; S = 17,2 %. 

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 c) On introduit lentement, en agitant vigoureuse- 
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 ment, 10 parties en poids de N-formy1-chitosanet obtenue selon a), dans un mélange de 30 parties en volume d'acide chlorosulfonique et de 150 parties en volume de formamide et on agite le mélange   à   la température ambiante pendant 64 heures.

   Ensuite, on filtre le mélange réactionnel à travers de la cellulose filtrante et on précipite le produit réactionnel en ajoutant du méthanol.au filtrat. On reprend le précipité dans de l'eau et on le traite de la manière décrite dans l'exemple 1(a). La purification du produit se fait par l'intermédiaire de son sel de narootine. Le   ren-   dement en ,ester polysulfurique de chitosane N-formylé obtenu sous forme de sel sodique est de 10,5 parties en poids. 
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  /7 = ¯25,3  ( = 4 dans du Naal Ot T); t/3J 0,060 (dans du NaCl   0,5   N); teneur en groupes formyle:   6, 55   %;   S     = 14,2   %; teneur totale en azote; 4,2 %; teneur   en   azote selon Van Slyke s 0,5 %.

Claims

R e v e n d i o a t ion s 1. Procédé pour la préparation d'esters poly- sulfuriques de ohitosane dont au moins une partie des atomes d'azote sont formylés, caractérisé en ce qu'on soumet de la chitosane ou l'un de ses sels, dansun ordre d'opérations quelconque, d'une part à une sulfatation au moins partielle sur les groupes hydroxyle et, d'autre part, à une formyla- tion au moins partielle sur les groupes amino.

2. Procéda suivant la revendication 1, caractérisé en oe que la formylation est effectuée en chauffant la ma- tière à formyler avec de l'acide formique en présence de pyridine.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la sulfatation est effectuée à l'aide d'acide ohlorosulfonique au sein de chloroforme.

4. procédé suivant *La revendication 1, caractérisé en ce qu'on formyle au moins une partie des groupes amino de la ohitosane et qu'on sulfate ,ensuite la chitosane au moins partiellement formylée, à l'aide d'acide chlorosulfoni- que au sein de formamide. <Desc/Clms Page number 12>

5. Esters polysulfuriques de chitosane dont au moins une partie des atomes d'azote sont formylés, obtenus par le procédé suivant les revendications 1 à 4,,