BE542824A

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Info

Publication number: BE542824A
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Description

<Desc/Clms Page number 1>
la présente invention se rapporte à un composé nouveau thérapeutiquement efficace comme source de calcium et de fer dans le régime alimentaire et plus particulièrement, elle se rapporte à un nouveau composé thérapeutique de la nature (l'un sel ferro- calcique de l'acide Citrique.

Jusqu'à présent, l'usage a été d'administrer un sel de calcium d'un acide organique, tel qu'un acide citrique ou gluto- nique, et le fer sous forme de sulfate ferreux comme source de calcium et de fer dans le régime alimentaire de l'homme dans les cas où ces produits sont indiqués. Des sources supplémentaire-; de calcium et de fer sont fréquement nécessaires pour les sujets anémiés, âgés ou les femmes enceintes.

Bien que l'administration du calcium sous farine d'un sel d'un acide organique, tel que l'acide citrique ou glutoique et l'administration du fer sous la forme d'un sulfate ferreux aient

été une pratique établie, on a depuis longtemps reconnu qu'il se produit certains traits indésirables qui sont inhérents à leur administration.

On a relevé que l'administration simultanée de fer et de calcium provoque d'habitude une interférence réciproque sur l'utilisation des deux éléments.Kletzien, Journal of Nutrition,
Volume 19, page 187., 1940, et Anderson et al, Journal of Laboratory and Clinical Medicine, Vol. 25, page 464, 1939, ont conclu que le calcium sous forme de glyconate ou de citrate, exerce un effet défavorable sur l'assimilation du fer et sa conservation dans le foie et que dans les limites atteintes d'ordinaire dans la plupart ' des régimes alimentaires, le calcium empêche l'absorption du fer.

On a souvent observé que l'administration de composés de fer comme le sulfate ferreux, tend à causer régulièrenment un certain malaise digestif Yomuas, Journal ofthe American Médical Assertion. Volume 143 page 1252, 1950, résume les caractéristi-. ques indésirables dues à l'addition de composés de fer ou régime alimentaire en disant que les patients soumis à un tel traitement se plaignent traditionnellement de symptômes gastro-jntestinaux, nausées, crampes, diarrhée et de malaises épigastriques provenant de l'absorption de fer; mais les symptomes disparaissent habituelle- ment si les patients continuent à absorber du fer, probablement par suite d'une tolérance acquise.

Les préparations de fer.sous forme liquide et les solutions de sulfate ferreux en particulier, ont une saveur désagréable. Les composés ferreux sont instables et s'oxydent facilement en composés ferriques, particulièrement par exposition à la lumière.

Un but de la présente invention est de procurer un composé thérapeutique stable, insipide, de la nature d'un sel ferro-calcique de l'acide citrique.

Un autre but de l'invention est de procurer un composé insipide, stable, contenant du calcium et du fer à l'état ferreux liés chimiquement, qui, à l'administration par voie buccale s'uti-

lisent normalement sans interférence réciproque entre le calcium et le fer, ni troubles gastro-intestinaux, constipation ou diarrhée.

Un autre but de la présente invention est de procurer un comprimé thérapeutique perfectionné et nouveau, qui soit efficace dans l'administration par voie buccale, comme source supplémentai- re de calcium et de fer dans 1-'alimentation.

D'autres buts de l'invention apparaîtront de la descrip- tion et des exemples donnés ci-après.

On a découvert à présent qu'un composé ayant une formule empirique Fe CaH6H5O7)2 et une formule structurelle probable
EMI3.1
peut être préparé à partir du sel mono-calcique de l'acide citri- que, comme celui obtenu en faisant réagir de l'acide citrique avec une quantité équimolaire d'une base de calcium, par exemple le carbonate, l'oxyde ou l'hydroxyde de calcimn. On fait réagir le sel monocalcique de l'acide citrique ainsi obtenu avec le fer métallique et on obtient un composé de citrate ferro-calcique sous forme cristallisée. Le composé est une poudre stable, insipide, incolore, et il contient de l'eau d'hydratation.

L'eau d'hydrata- tion peut être pratiquement élimjnée par dessiccation sous vide à la température ordinaire et le composé déshydraté obtenu est incolore, stable et cristallisé.

Les exemples suivants ont pour but d'illustrer le procédé de préparation du composé de citrate ferro-calcique et de composi- tions de ce produit sous forme de dosage unitaire, suivant la pré- sente invention.

EXEMPLE 1
On met en suspension 200 g de carbonate de calcium fine- ment pulvérisé dans 1 litre d'eau et on ajoute la suspension à une solution de 420 g du monohydrate de l'acide citrique en solution dans 3 litres d'eau. Au cours de l'addition, la suspension de carbonate de calcium est agitée et la solution du monohydrate de l'acide citrique l'est également rapidement. L'addition est faite à la température ordinaire et on poursuit l'agitation à la tempéra- ture ordinaire pendant environ 2 heure et au bout de ce laps de temps, le trouble du mélange diminue fortement. 57,3 g de fer en poudre réduit sont ajoutés lentement à la solution ci-dessus et durant l'addition, le mélange de réaction est rapidement agité.

Après avoir ajouté tout le fer, on porte le mélange à ébullition aussi rapidement que possible, on le chauffe à reflux en agitant pendant 5 heures et on le filtre à l'état chaud. La matière incolore solide sur le filtre est soigneusement lavée à l'eau et au méthanol et séchée à la. température ordinaire dans un dessiccateur. On ob- tient 510 g d'un composé de citrate ferro-calcique cristallisé, incolore, insipide. Le composé ne se décolore pas par exposition à une lumière indirecte ou artificielle pendant une période dé- passant 6 mois, mais devient brun clair par exposition à la lumière solaire directe pendant plusieurs jours. Les proportions de calcium et de fer calculées pour un composé ayant la formule empirique Fe(CaC6H5O7)2 3H2O sont 14,11% et 9,83% respectivement.

L'analyse de la matièré préparée suivant l'invention indique la présence de
14.08% de calcium, et 9,90 de fer.

EXEMPLE 2 . -
On prépare un composé de citrate ferro-calcique suivant le procédé de l'exemple 1, et on le laisse séjourner dans un des- siccateur sur de l'acide sulfurique concentré à une pression infé- rieure à 1 mm de mercure pendant 72 heures. Le composé est prati- quement anhydre. Le composé anhydre est incolore et insipide et a une stabilité à la lumière comparable à celle du composé contenant de l'eau d'hydratation.

'En employant le composé de citrate ferro-calcique de la présente invention comme source de calcium et de fer pour le ré- gime alimentaire, le composé peut être réparti de manière uniforme dans un véhicule approprié et préparé sous forme de comprimés. On choisit des diluants ou des charges inertes chimiquement compati- bles avec le composé. Des diluants satisfaisants comprennent la lactose, le dextrose, la saccharose, le chlorure de sodium la glycine, le kaolin et l'amidon.

Il est désirable qu'un agent liant tel que l'acacia, la zéine, la gomme adragante, la gélatine, la carboxyméthyl-cellulose sodique, ou la méthyl-cellulose, et aussi, pour qu'un comprimé puisse être facilement préparé, qu'un lubri- fiant comme le stéarate de magnésium, le stéarate de zinc, l'huile minérale, l'acide stéarique, l'alcool stéarylique ou les esters mono-etpolyglycoliquessoient intimement mélangés à la charge et à l'agent actif. Les ingrédients ci-d'essus, y compris le composé peuvent être mis en tablettes en mélangeant soigneusement les ingrédients à l'état humide, en granulant et en comprimant le mé- lange par des procédés connus.

Les diluants comme le citrate trical- cique et le citrate ferreux peuvent également être utilisés seuls ou avec des diluants inertes, si on désire accroître ou diminuer le rapport de celcium au. fer dans le comprimé ou la préparation.

EXEMPLE 3. - Fe CaC6H5O7)2 3H2O 300 mg Phosphate dipotassique 50 mg Acacia 50 mg Stéarate de magnésium 30 mg Lactose 70 mg EXEMPLE 4 Fe CaH6H5O7)2 3H20 300 mg Phosphate dipotassique 50 mg Acacia 50 mg Stéarate de magnésium 30 mg Lactose 70 mg Acétate-phtalate de cellulose 50 mg
Le nouveau, composé de citrate ferro-calcique auquel se rapporte l'invention s'est avéré de grande valeur comme source de calcium et de fer lorsque l'administration de tels éléments est indiquée dans le régime alimentaire et il est particulièrement intéressant pour l'administration par voie.buccale aux personnes anémiées, âgées ou femmes enceintes.

Le composé de citrate ferro-calcique contenant de l'eau, d'hydratation, et du sulfate ferreux ont été administrés chacun à un groupe de rats de mêmes parents rendus au préalable déficients en fer. On n'a remarqué aucune différence significative entre la capacité des deux sources de fer de régénérer l'hémoglobine chez les rats présentant une anémie d'origine nutritive. Après quatre semaines d'administration, les rats recevant le composé de citrate ferro-calcique et ceux recevant le sulfate ferreux -accusent des gains égaux en hémoglobine et en poids.

On administre 3 à 3,5 g du composé de citrate ferro- calcique contenant de l'eau d'hydratation, pendant une période de 20 jours à des sujets humains, préalablement maintenus pendant

20 jours à un régime pauvre en calcium. On a trouvé que le calcium du composé de citrate ferro-calcique est bien utilisé dans les limites d'utilisation normales qu'il faut attendre de l'administra- tion de sources de calcium supplémentaires connues, comme le citrate de calcium ou le gluconate de calcium.

On administre journellement 3 à 3,5 g du composé de citrate ferro-calcique contenant l'eau d'hydratation pendant au moins 2 mois à 83 femmes enceintes et à ce moment, il n'y a pas d'incidence d'intolérance au composé et on ne remarque aucun effet secondaire.

Tous les gains en hémoglobine sont importants et rapidement progressifs.

REVENDICATIONS
EMI7.1
------------------------ l.- Composé de citrate ferro-calcique ayant la formule empirique FeCaC6H5O7)2
2. - Composé de citrate ferro-calcique ayant la formule empirique Fe(CaC6H5O7)2 et contenant de l'eau d'hydratation.

3. - Composé de citrate ferro-calcique suivant la reven- dication 2, caractérisé en ce qu'il contient 3 molécules d'eau d'hydratation par molécule de composé.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

4-Composé de cireta ferro-calique suivant les reven- dications 1 à 3, ayant la formule EMI7.2 5.- Composition à administrer par voie buccale, efficace comme source de calcium et de fer dans le régime alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comporte un composé de citrate ferro- <Desc/Clms Page number 8> calcique de la formule empirique Fe(CAC6H5O7)2 6.- Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le composé contient de l'eau d'hydratation.

7. - Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient 3 molécules d'eau d'hydratatinn par molé- cule de composé.

8 Composition suivant les revendications 5 à 7, carac- térisée en ce que le composé de citrate ferro-calcique a la formule EMI8.1 9.- Composition suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 5 à 8, sous forme de dosage unitaire, caractérisée en ce' que le composé de citrate ferro-calcique est en mélange intime avec un diluant solide.

10. - Composition suivant la revendication 9, en substance comme décrit dans l'exemple 3 ou 4.

Il. - Procédé de préparation d'un composé de citrate ferro-calcique de la formule empirique Fe(CaC6H5O7)2 ayant de l'eau d'hydratation, caractérisé en ce qu'on ajoute du fer métal- lique à une solution de citrate mono-calcique, ce qui forme et précipite le-composé, et on sépare le composé précipité.

12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le citrate mono-calcique est préparé en ajoutant une quantité équimolaire d'une base dé calcium à une solution d'acide citrique.¯¯, <Desc/Clms Page number 9> 13.- Procédé de préparation d'un composé de citrate ferro-calcique ayant la formule empirique Fe(CaC6h5O7)2 en substance comme décrit dans l'exemple 1 ou 2.