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Info

Publication number: BE561892A
Authority: BE

Description


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   La présente invention se rapporte, à un nouveau compose   thérapeutiquement   efficace pour l'apport   d'une   source de fer au régime alimentaire et, plus particlièrement, à un nouveau compo- sé thérapeutique de la nature d'un sel ferreux de l'acide citrique. 



   La pratique actuellement établie   est   d'administrer du fer sous la forme de sulfate ferreux comme source de fer dans le régime alimentaire de 1'homme dans les cas indiqués. Des sources supplémentaires de fer sont fréquemmet requises par les patients anémiques ou âgés   'et   les   femmes   enceintes. 



   On a fréqument constaté que 1'adminsitration dans le régime alimentaire de composés ferreux tels que sulfate ferreux 

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 provoque régulièrement certains troubles digestifs. Youmans, dans   "Journal   of the   Am'erican   Médical Associatin" Volume   143,     pag'e   1252,.1950 résume les caractéristiques indésirables dues à l'addi-        tion de   composés ferreux au régime alimentaire et il affirme que   l'es     pati'ents     soumis   à un traitement de   c'e   genre se plaignent d'habitude de symptômes gastro-intestinaux, de nausées, de crampes, de diarrhée   et   de troubles épigastriques provenant de l'ingestion de fer;

   mais d'habitude, si les patients poursuivent ce traitement,   les   symptômes   disparaiss'ent.,   probablement en raison d'une tolérance acquise. 



     Les   préparations de fer sous forme liquide, et les solu- tions de sulfate ferreux en   particulier,   sont désagréables au goût. 



    L'es   composés ferreux sont instables   et   s'oxydent facilement en   composés   ferriques par exposition à l'atmosphère. 



   Un but de la   prés'ente   invention 'est de procurer un compo- sé thérapeutique stabl'e de la nature d'un   s'el   ferreux de l'acide citrique. 



   Un autre but de l'invention 'est de procurer un composé thérapeutique stable dans lequel tout de fer rattaché chimiquement se trouve à l'état ferreux qui lors de l'administration par voie orale   ne   provoque normalement pas de troubles gastro-intestinaux, la constipation ou la diarrhée. 



   Un autre but de 1'invention est de procurer un comprimé thérapeutique nouveau et perfectionné qui, administré par voie orale, soit efficace comme source supplémentaire de fer dans le régime alimentaire. 



   D'autres buts de la présente invention ressortiront de la ,description, des exemples et des revendications ci-après. 



   On a découvert à présent qu'un composé répondant à la for- mule 'empirique (Fe3(C6h507)21OH20   'et   ayant la formule de structure 

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 où les dix molécules d'eau sont rattachées par covalences coordon-   nées,   peut être préparé à partir diacide citrique ou de citrate acide ferreux   en   faisant réagir l'un ou l'autre de ces composés avec la quantité stoechiométrique de fer pulvérisé nécessaire pour former le   dicitrat'e     triferreux.   Le complexe 'est une poudre très légèrement colorée, très stable à l'oxydation par l'air et dont la teneur 'en fer ferreux reste pratiquement inchangée après   @   mois d'entreposage dans l'air aux températures ordinaires,

   en l'absence de   lumière     directe.   Toutefois, l'élimination de l'eau par dessicca- tion sous vide aux températures élevées ou ordinaires a pour résul- tat une auto-oxydation spontanée du complexe avec transformation du fer ferreux   'en   fer ferrique. Les composés déshydratés continuent à s'oxyder vers l'état ferrique lorsqu'on les laisse reposer à la température ordinaire, même   'en   l'absence de lumière. La structure du composé déshydraté ou du mélange de composés formés par la déshy- dratation n'est pas connue, mais les figures de diffraction des rayons X   et   l'analyse chimique montrent qu'il s'agit d'une entité chimique entièrement différente de la matière hydratée répondant à la formule ci-dessus. 



     L'es   exemples suivants sont donnés dans le but d'illustrer le procédé de préparation du   complexe   de   citrate   ferreux et de com- positions sous la forme de doses unitaires conformes à la présente . invention, mais rie la limitent   'en   aucune façon. Sauf indication contraire, les parties sont exprimées en poids. 



  EXEMPLE 1 
Dicitrate triferreux décahydraté 

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On introduit dans un récipient de réaction muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un tube d'entrée de gaz descendant sous le niveau prévu de liquide, 420 parties (2 moles) d'acide citrique monohydraté et 2. 000 parties d'eau. On agite la solution à la température ordinaire tout en y faisant passer de l'azote et lorsque l'air est déplacé du récipient (environ 30 mi- nutes), on ajoute rapidement   111,7   parties (2 moles) de fer pulvé- risé réduit. L'introduction d'azote 'est poursuivie pendant toute la réaction et le mélange   est   agité   et   chauffé à 80 C pendant une période de 2 heures et maintenu, à cette température pendant 2 ou 3 heures encore.

   Quand la réaction est achevée, ce qui est indiqué par la disparition de particules de fer qui n'a pas réagi, on ajou- te un supplément de 55,9 parties (1 mole) de fer pulvérisé réduit et on poursuit l'agitation sous azote, en maintenant la température de réaction à 80 C jusqu'au moment où le temps total de réaction atteint 24 heures. 



   A la fin de cette période, on filtre le mélange chaud avec aspiration. Le gâteau de filtration est lavé avec de l'eau jusqu'au moment où il est exempt d'ions chlorure, puis trois fois avec un volume égal d'isopropanol. On sèche le produit à 50 C pen- dant 6 heures. Le rendement   est   de 650 parties (soit 90% calculé en   décahydrate)   de matière cristallisée blanche. 



   Le produit ainsi obtenu est analysé pour déterminer sa teneur en carbone, hydrogène et fer. 
 EMI4.1 
 



  Teneur trouvé*e Teneur théorique pour lè décahydratè 
 EMI4.2 
 
<tb> Carbone <SEP> 20,02% <SEP> 19,85%
<tb> 
<tb> Hydrogène <SEP> 4,15% <SEP> 4,17%
<tb> 
<tb> Fer <SEP> 23,16% <SEP> 23,08%
<tb> 
   L'analyse   ci-dessus correspond très étroitement à celle du déca-   .hydrat'e.   



    EXEMPLE   11 
 EMI4.3 
 Citratè acide monoferreux rlqn2hyIraté On introduit dans un récipient de réaction, semblable à 

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      celui décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, 500 parties d'eau et 105 parties (0;5 mole) diacide citrique monohydraté. On fait passer à travers le mélange un lent courant d'azote pendant toute la réaction, On ajoute   27,9   parties (0,5 mole) de poudré de fer réduit à la solu- tion diacide citrique   et   on chauffe le mélange à 75 C   et   on le main- tient à cette température pendant 3,5 heures.

   A la fin de cette pé- l'iode, on sépare par filtration la   matière   solide, on la lave à   l'eau,   puis à l'acétone et on la sèche à   l'air.   On obtient 121 par-   ti'es   du produit sec   Le   produit ainsi obtenu est soumis à l'analyse 
 EMI5.1 
 vue d'e dét'erminer sa t"erieur 'en carbone, hydrogène 'et ter. 
 EMI5.2 
 
<tb> 



  Teneur <SEP> trouvée <SEP> Teneur <SEP> théorique <SEP> pour <SEP> FeH(C6H507) <SEP> H20
<tb> Carbone <SEP> 27,01% <SEP> 27,30%
<tb> 
<tb> Hydrogène <SEP> 3,08% <SEP> 3,05%
<tb> 
<tb> Fer <SEP> 21,13% <SEP> 21,16%
<tb> 
 EXEMPLE 
 EMI5.3 
 Dicitrate trifért'eux dëcahydrate 
On ajoute 117,4 parties (0,445 mole) du citrate acide   monoferreux   monohydraté obtenu dans l'exemple II ci-dessus à 500   parties     d'au   et on déplace l'air du récipient de réaction par de l'azote comme décrit ci-dessus.   A   cette suspension, on ajoute   12,4   parties   (0,223   mole) de fer en poudre et on agite le mélange et on le chauffe à 85-90 C pendant 24 heures.

   On sépare le produit par   filtration,   on le lave à l'eau, puis à l'acétone   et   on le sèche à l'air. On sépare 129 parties d'un produit cristallisé semblable à celui obtenu dans 1-1.exemple I. Le produit ainsi obtenu présente l'analysé finale suivante: 
 EMI5.4 
 Teneur trouvéé Teneur theorique pour le décahydrate Carbone l9, g7o L9, 5i 
 EMI5.5 
 
<tb> Hydrogène <SEP> 4,09% <SEP> 4,17%
<tb> 
<tb> Fer <SEP> 23,44% <SEP> 23,8%
<tb> 
<tb> Fe <SEP> 0,017% <SEP> 0
<tb> 
 
En utilisant le complexe de citrate ferreux de la pré- sente invention comme   source   de fer dans le régime alimientaire, le 

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 complexe peut être réparti uniformément dans un véhicule approprié et transformé   'en   comprimes.

   On choisit   d'es   diluants ou charges inertes chimiquement compatibles avec le complexe. Parmi les di- luants satisfaisants, on peut citer le lactose, le dextrose, le saccharose, le chlorure de sodium, la glycine, le kaolin et 1'ami- don. Il 'est désirable aussi de mélanger intimement avec la charge 'et l'agent actif un liant tel que la gomme d'acacia, la zéine, la 
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 gomme adragante, la gélatine, la carboxyméthylcellulose sodicilie., ou la   méthylcellulose,   'et également, afin de faciliter la prépara- tion d'un comprimé, un lubrifiant, tel que le stéarate   d'e   magnésium, le stéarate de zinc, l'huile minérale, l'acide stéarique, l'alcool   stéarylique,   ou des esters mono- 'et   polyglycoliques.   Les ingrédients ci-dessus, y compris le complexe,

     p'euvent   être transformés en com- primés en les mélangeant soigneusement à l'état humide, en granu- lant et en   pressant   le mélange en comprimés par des procédés clas-   siques.   Des additifs tels que le citrate tricalcique peuvent être utilisés seuls ou avec des diluants inertes si on désire incorpo- rer du calcium 'en même temps que le fer dans   l'e   comprimé ou la formulation. 
 EMI6.2 
 



  EXEIPZ TV. -. 



  Fe3(C6H507)2 . 10H20 250 mg 
Ca3(C6H507)2 50 mg
Phosphate dipostassqieu 50 mg 
Gomme d'acacia 50 mg 
Stéarate de magnésium 30 mg 
Lactose   70   mg EXEMPLE   V.-   
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 Fe 3(C 6H5 07)2 1OH20 200 mg Ca(C6H507)2   100   mg Phosphate dipotassique 100 mg Gomme d'acacia 50 mg Stéarate de magnésium 30 mg   Lactose   70 mg 

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Le nouveau complexe de citrate ferreux auquel se rappor- te la présente invention   s'est   avère intéressant comme source de fer dans le cas où l'administration de cet élément dans   le   régime alimentaire   est   indiquée et il   est   particulièrement intéressant pour l'administration par voie orale dans le régime alimentaire d'individus anémiques ou âgés et de 

    femmes  enceintes. 



   Bien que certains modes   et   détails de réalisation aient été décrits pour illustrer la présente invention, il est clair qu'on peut y apporter de nombreux changements et de nombreuses mo- difications sans sortir de son cadre. 



   REVENDICATIONS 
1.- A titre de composé nouveau, le   dicitratè   triferreux décahydraté. 



   2.- Complexe de citrate ferreux répondant à la formule Fe3(C7H507) et contenant   23,16%   de fer. 



   3. - Complexe de citrate ferreux répondant à la formule 
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   4.-   Composition convenant pour 1'administration par voie orale efficace comme source de fer dans le régime alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe de citrate   ferreux   ayant la formule Fe(C6H5072) et contenant dix molécules d'eau d'hydratation par molécule de complexe. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

5. - Composition convenant pour 1'adminsistration par voie orale efficace comme source de fer dans le régime alimentaire;, <Desc/Clms Page number 8> caractérisée en ce qu'ele comprend un complexe de citrate ferreux répondant à la formule EMI8.1 dans laquelle les dix molécules d'eau sont rattachées par covalen- ces coordonnées.

6.- Composition sous forme de dose unitaire convenant pour l'administration par voie orale et efficace comme source de fer dans le régime alimentaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un complexe de citrate ferreux répondant à la formule Fe3(C6507)2 10-H0 'en mélang'e intime avec u diluant solide inerte.

7.- Procédé de préparation d'un complexe de citrate fer- reux ayant la formule Fe3(C6H507)2 10H20, caractérisé en ce qu'on chauffe du fer métallique avec une solution d'acide citrique, ce qui permet de former le complexe et de le précipiter, et .on séparé le complexe précipité.

8.- Procédé de préparation d'un complexe de dicitrat'e triferreux associé avec de l'eau d'hydratation, caractérisé en ce qu'on ajoute du fer pulvérisé à une suspension de citrate acide monoferreux dans l'eau et on chauffe le mél;ange, ce qui permet de former le complexe et de le précipiter, et on sépare le complexe précipité.