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La présente invention a pour objet un procédé
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avantageux de préparation 6@ Ë4dihalocno-320-dleeto ara-hydJJoxyprésnanes présentant on position 21 un groupe hydroxyle libre ou foHctiomielleNent modifia et en position Il éventuellement un groupe- oxo ou un groupe hydroxy lib'B ou fOl'wt1otm11cm#r!'( Dodi:l'1ê ot des 1,-diùnûs ou dos 4mo'noes qu'on peut obtenir à partir de o*o composas.
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On obtient les composés définis ci-dessus en
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faisant agir des agents d'halog6iiation our des 3*20-dl%-dto- prégnances qui présentent en position 21 un groupe hydroxy libre ou fonctionneliesent modifié, en position 17 a un groupe hydroxy estérifié par un acide cw3 oayy'i :q.a aliphatique perhalogéné et en position 11 le cas échéant un groupe, oxo ou un groupe hydrosy librs ou foeti111at mo a4le, ou sur des dérivas 3-cno2.iquc 5-c&c.2-.halog.M3 ou 3-eëto<-4-halog'sns3 :fls : Ci:é: ±'. puis C titat 10 cas échéant los composés n..'. m±( fl#,Gr";"C "m.y rtw des agents permettant de G1udr clos hydaciG8 :'? i3'-°.-:? .3 de ces oompoc0D et; enfin sa- traitant le cas échéant les oomposés fOl14és pas? ces agents yauetr.s.
Dans les substances d0 départ;, le groupe l?a- h#Grp' est GDtÓrifié par un acide t. o¯syi .g aliphatique pG'fâc3d VS:L?1't.' par excuple psr un acid0 accitiqu93 propionique ou butyrique porhro:Jl1, J,.''':;':3L c notemiaônt per-fluor4.
On emploiera de pr ca :cno: les î7a-pôrhaiog<±n.o-ae<StatG8, en premier lieu les ..!v' 41 ,.fl:.=fl"'4 (it. vc:: w Les autres .
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groupes hydroxy et oxo sont à l'état de groupes hydroxy
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ou oso libres ou f'onct1011nell.mtmt rùodifiés j par exemple à lrétat de groupes hydroxy estérifiés ou éthérifies, à l'état de groupes éthers énolîquesp citais et analogues.
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Dans les groupes hydroxy estérifiés, les restes d'acides sont ceux d'acides organiques ou inorganiques quelconques,
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par exemple diacides carboxyliques, thion-carboxyliquose thiolcarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, a,3aya..quos, araliphat1quQs ou htroayo11ques, diacides sulfuriques, d'hydroacides halogènes ou d'acides phosphoriques.
Les éthers et les éthers énoliques dérivent d'alcools quel-
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conques, par exemple d'alcools aliphatiques ou araliphatîquez, Outre les substituants mentionnés ci-dessus, les substances de départ peuvent aussi présenter d'autres substituants, par exemple en position 9 a un atome d'halogène, tel qu'un atome de fluor ou de chlore, et/ou en position 18 un groupe hydroxy, oxo ou un groupe acide, libre ou fonctionnellement modifié, par exemple un groupe hydroxy estérifié ou éthé=
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rif1él un groupe oxo aoétalisd ou un groupe 8Q1de estérlflé, Les substances de départ sont d'une configuration stérique quelconque et appartiennent en premier lieu à la série
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de 3,
P.iJ.oprgaagot mais peuvent toutefois aussi se trouver à l'état de raciales, on peut également utiliser des
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composée dos séries dites nor- et/ou home-, ûomms les 19-nor¯t D-homo composés ,
On obtient les substances de départ en traitant les composes 17a-hydroxylds correspondants par des acides carboxyliques aliphatiques perhalogénés ou par leurs dérivés, par exemple par des acides acétiques trihalogénés ou des anhydrides acétiques trihalogénés par exemple à la température ambiante.
On peut, dans ce or-se travailler
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en présence d'agente de dilution, par exemple de solvants
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organiques, par exemple dtéthera ou dthydrocarbures ha- logénés, La présence de catalyseurs, par exemple de bases telles que les aminés tertiaires, par exemple de pyridine
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ou de diméthylanilin. s'avère souvent favorable.
Pour l'halogénation conforma au procéd0 sont approprias notassent le chlore et le bromes, mais aussi des
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H hslogéno-i#id3 et des î-halogo-c.sidos. dûs hypo"' halogésuros tels que les hypohalogcnuyes de tsrtio butyl on travaille dans ce cas @a pr6acnco d?un solvant ou d'un agent de dilution appropriée par e&erspi-g d6aeiS aGatique, de-, chlorure de méttiylèiiee de chlorofo-yma, dsao6toitile, dtîcopropanol-, de disnétîiylònaaraide, <Se Qisdthyladtamide ou de do uet composas.
Lthlo8énaticn est exécuté* da préféronc, â des températures comprises entre 50 et -}- 50 , en presenoe d*un catalyseur approprié pour les réactions (Sh&logënation en premier lieu en présence diacide bromhydrique, ou aussi en présence diacide sulfurique ou d'acides sufloniques organiques, par exemple en présence d'acide p-toluène-sulfonique.
Avec le mode opératoire décrit ci-dessus., on
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obtient en général des composta 2;4d1haog6n6s; les composés 2e2-dihalogénée qui se forment intr.média1rGmént étant transposés sous l'influence du catalyseur. Dans certains cas, en particulier lors de l'halogénation de
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dÓiv6s 5-eéto¯2-halogénés en prdagnue d'un tampon, coïiwic, l'acétate de potassium on Musait à 1f.fol(tr les composas 2;2-d:1.halogénda que l'on peut transposer ensuite et composes 2,4-dîhalogénds en faisant agir les catalyseurs indiqués oï-decous.
Il est également possible dtobtonîr des com- poi362 2,4-dihalogén6a m1xt1 par exemple des composés 2-ohloro-4-bromés ou 2-broino-4-ehlords, Uno aaraotÓlQt1qua particulière des compoo6s 2,4-dlhalogndrn obtenus ooafonndmottt au présent procède eut que le groupe 17a-hydroxy sstét'ifis par un acide oarboxy" liquc aliphatiqus porhaloge-ti6., @ïi particulier par l'aoide trifluoraoét1qu1 peut Otre très facilement hydrolyse.
Cctta hydrolyse aGI produit ddjà ail faisant agir de l oau pendant; un certain tempas à la température ambiant, da praférenos n prés0nce do bases organiques ou Inorganlquos faibles, sur loo composas 2,4-dihalogénd, sans que les
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atomes d'halogène en position 2 et 4 soient attaques. Les
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2, l-d1halog6tl0...;S p'20...dioéto-17Q,...hydro"y....prgntmaa pl-'>éaontant en position 11 un groupe oxo ou un groupe hyfiroy libre ou fonatlonnellomèrtt modifié, composta importants pour la synthèse de la cortisone ou de llhydooort1soneJl eucqutâ présent difficilement aodossiblose pouvant donc
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Être prépares d'un façon simple suivant le posent procédé.
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La transformation éventuelle dos composée 2,4- '3ihal'ognëa en J.,1}".dimne5 par traitement evc des agents
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'''''''-"hl-''- de solïiiîôr usa hydsfacidôs Il':1OC--!.;''' de ces i'.:7tr.^ai ë"¯'..âlw avec s.4;aâ bases organiques tiiG3 lrr6.wai.ri:: la col1iGi; la 7 I vfyac.:3. .ia.: peut avoir lieu d tsnj """'""'-11.,.-.:t'1 en 1,...:r:1:::''\ connue, La-scission G3 ci.ai3y;;'uSUûv
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hlos' psu aussi 0-ss? effectué i;u-±5.2:3ïc.-isïit5 un fc une 3-phlh?drssc3 notast 1 24ii-o" ou . 3-sii-enrb.?c::.'; tai.: c-:,:.. C:::..2}o::JS ?2.r t.-:1: aol p.:.;f\..3.:,,-::. ::-:-; j; ,. 2-i;,"(; 7ru- tyfoKr les composes 24-ëiha.los- 4-.Hcno.-os.
La.......",¯J..U"""M"""'''' ..'-¯.:.J Jt...:.tJ.!.u-r-....,; :"1. 'VL¯.......-.""",,,,-....-,:,- \.-"t.- ,,--......-uf-
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A C"'-" :;iif,w'4,a on traite les ccspcsss f':' .:w.:3..:=,.wçj.:r .... pas1 """"-'..1" 1 par un :i r":."'"""t "'12,,'7" métal n"1....... ps """"'--H,,. 1 pas
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c - s ; :ß: .,..,- On -EZ-0 :t'4due..tio.:. >r:= 'R : -'S'n ¯ ¯...:. :wY3re¯ . 4L:ê9 *1 '0.3 SP j? S.=..:: c'ti-L'..* ;m...xw..
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â'Qû-ù .....'-:.7 Z14 "'mit c.^.Er ' cv v f â: ainsi -: ..-.........:i'.3 (1 CC.r11.1 agsnfcs dj réduction sont appropriés nofcasmsirc le shlcru?c &3 G; :f"-",(':.ttC.:..on [10rl a..P:)l'1Cl;r1.ICiC 11.0"aill!nO-:.G C±."lOltl:] cîr'GntyX'S1. 1e zins en 1:'"...,.(."..."">,,, dfU'" .'i..'.1 ""C:'i'1"'" 1t8.f'df'io iL''.', xv. ? e:
ou d5un alcool cssse liéthaD13 des catalyseurs au nickel corùiiO le nickel Ransy, ou ,\:.;:;.' brzS0 tertiaire coEiae la 'C3 . :'t¯:i , Les produits du procède pvinrcnt O'ôr-3 utilisés OOm111'.1 méêiic1::G!)nt:;1I C'est ainsi que la X-.jh7drocortloosi2, la .i.":w.'dZß É:.'O â'2 j'l:''C,)i3Jl tJ.a.rGts la I-d1hy6o-17aahy6rozyotoxone, la l-âéhyâro-9a-fluoro- et la l-dëhyQro-9c5-ohloro-hydro-
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cortisone obtenues à partir des composés 2,4 dihalogdii<.5s, ont un effet biologique renforce. Len 2,4-dlhalogéno- prégnanes sont en outre, comme indiqué o1wdessu3, des pio-
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duite Intermédiaires importants pour la préparation de
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comme la cortisone at l'hydrocortisone.
Les 2i4-dlhalogéno 3,20-âicêto-17a-hydïioxy pï'dgnanss et A 1 5 4 3,20-diaato-17a-hyaroxy-pégnadièna qui sont 0t6r1fiÓs et, position 17a par un aelde oarboxyliquo aliphatique per- lialogdnd et prdnonteiit en position 21 un groupe hydroiv libre ou fonct1onn11ont mo1flé et en position 11 éventuel- lem-ont un groupe oxo ou un groupe hydroxy libre ou fonction-
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nullement modifié, sont nouveaux.
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L'invontion concerne également , à titre ce produits industriels nouveaujc, les composés défini ai-d(!iI1it1t'J L'invention est décrite plus on détail è!ana len exemples non limitatifs qui suivent. Dans oes C%eX11plr.1 i :H)I tltl:9(raturee sont inèiiquâtas en dégréa centigrades.
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Exemple 1
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Dans 1000 cm ,de ahlol'o1'orme, on d1rjsout 55,Il g de 17a, 21-bis-(tpifluoMeéto.Ky)-3 11,20-trlotowalloprsnanô et ajouto 30 g d'acide bl'011'J1ydrique. Tout Gn agitant, on ajout rapidement, à la température ambiante, 16eo g dé
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bromé dilué avec 500 cra3 do -chloroforme.
Lorsque tout 3;e bï'cms a réagi on ajoute goutte à goutta 0U 2 à 3 heures à la têspli-ature ambiant, 16!O autrso gs?ajsaos as brose ' a solution dans 500 em3 de Ohio la- ensuite la solution r6actionn021e à Vo&u gSasés, ares u solution du ',;."i"''''!''''1..c'.'''/:\ r:"" O1'H" feftpoîêio.à la giaao , à liou-ycciu
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i S.>''..aLi slse#o. Après lavoir U¯"C"'\w""'.# .....N1o.....,.J 'i",,...¯::- "'...d- zozo m solution h" At.r:or..t'f'\1:'\-'''' N'!'$!-:\ sous léc â âa 'J - .;-"" ...... ':;1'''';; ca- bt i oG s,t3... x*6-'âks ai itii:.; le "'':1,.''...-. (r\r:""<t--O""/.(>"'-'1\ -1!- ..out n""", ,J......"-..",".."'\. ..-.........<t....¯-- J..9 (r.. ..7.k>" tJ Jo t..t L y,.; $..tu.tY .1 #1.#-;;, .1.":"$ .c:.;"ht'ù..:;':...t"......J Jv"" :. 4ix.:&
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'i"'1'"'''J 1000 C't'l\3 ce co±îiaâ&cs, o:ï ciîscoivfe fl2 3 dû 17e.
Sls(iflucs.ëcKy31,30tos,4i sllcesn 1f)1'-'\:'} ,.".p.p..., ?ea: 12 "\"".)'.t1j"'\::'''.. psit cssuîto, ajouta 15 û?Czm st laiccj tI.4OJ...r;<, 34 5:;3 la ts#pîîâtaapô ambiaût. on dilua fisçaatago à 1 î$aU Xo ffiilcssi rdsctloîaieî, l 'entrait igacu ût&ylc, Sa? I e;sfe?aitï avûc do lïaciës obîos-îjyasriUauô c;;lilm5 et avso une solution diluée de blepbca ds soia, on époa sous vide la solution taie 6tûthY10 aP?è3 3LtQway 6 et Oistall1à 10 résidu ûmis un m11ago deto ofe' dféthr. 0 obtient le A#4-11a, 2lihyds?,11.20t ceto-pr4gadi fondant 25a234 * À!ilaJt 240 ls--1* E.= 15800..
Si, aussitôt eprès le traitcasat par la eollid1ne et après avoir a4ou>-- da lt$au glacés, on
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extrait à l'aetétats d'étiolé, on obtient aloi-j le A 1 p -v- JI 17a., 21-bia...( tr11'luoracéto;;y}.." Ils on peut préparer la matière. do départ pr cxsmpl0 CONNIO suit Dans 180 on? do dio:mm'1 ot 180 car do pyridine, on dissout 36,2 g <10 .7cz,..hfco:û' ..W %'.:W o..
6J.lop!'6gm:.ilc on 1'fro1d1t à 0 et, tout e: a1:i S-;'..it et en w:.t.ti: Fr ; '4,suU à la sl90 on ajouta g01.\tt à goutta, <.:.1.1 2 à 3 hCH.1:c't'iD, 60 om" d 'f..1llhydrid'J t:t'1ï'luo:vôlc6tïiqu.:J" d;tlu' avec 60 0;113 do 41.4'.tili's On continue à agites? le :nJ1Bl1g rëaotioanol pondant 10 à 12 hcmrCtf3 à -15-250 puie aoncünt:r\'1 soua vide. on reprend dans l téth3? le rûoldu P;;'W;:t"(.W1VlÜ1t cristallin c'b lave l'extrait thr .ttn ttprD l'autre avec de l'eau glao6e avec do . w4.ro chlo1"hyétr"iI.1U0' ê6a1normal refroidi à la glaoo, à nouveau avec do l'eau glaoéo, avec une solution à 2,5% do bicarbonate do Dod1wn f.roid1e à la glaça *b 1'1nalmct1t <:.noora une fols à l'eau glacçlo.
L'outrait éthéré purifié eut ish,, puis coiinc-4itr6e on ajoutant du méthanol au résidu; le 17a,2l-b1o-(tr1fluor- eato.)..3, ,,yOWn.côoallopmtarr; oa c<5paro à l'état criatallin.
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Exemple
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Dans 300 ci*,13 de e.!neh,o 4:?t,.c;, ou, t1ifJ=JOut 16,0 g do OZ'O!:l0 et introduit cutto solution, Ci 1:.131t?ut; ii la
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température ambiante, dans une solution de 50,0 g de 17- ri'' U03:fracéto,sty-21s..i,..40=,'..;, ,''-'r.G'e',3''t'Ou! ? G';r ':.'."-c--a:s"5. et de 40 g d'acide 3Oüâ'oLtLo.,u dans 500 om de d1thylfor-mam1de. Lorsque tout le brome à réagi, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, en 2 à 4 heures. da nouveau .6,G g <3 brome diluas avec 300 cm3 de ::ca y3.<. formamide. on ajoute ensuite 15 em d'eau t laissa le mélange réactionnel repose? 24 heures à la t"lapé"atu::10 ambiante.
En ajoutant encore de ltcau, on précipite le 1.L?'"Sl,jC.i'oNy'.Ystw7 Vh3 i.Wâ ""'' 9 3'' a .'L.S' lrfjta.y- r,t.'t,;,i.9."erd.iK3a..,.C,l.a . on espars le produit rdactloniasl peu cD3os?agô3 le lave l'eau et 10 sèche.
On chauffe pesant plusieurs heures 65 ,,8 g !3e 17a...l:y(,h'o:; -21-acéto::y 11 qt""LS.Y.. a'4o' "yir'ï r.;y;l,',".'=[,lb'.: E '(.'. pegîiau-3 avù 1000 Qm' do 2p41'6-t:irt'HH;hylVY>iô:t:M..: On C0t.1u.mt::'0 eusuito 10 m61ang0 lé{;1(}'G:tom:Ql doub TiGe et extrait le rejlëu à l*aeétate el thy10.
On lava l*o?Lt3?aît obtenu s.u KOftïii (1.lo4(j6..ù d'éthylo a.'. ;i :à.Câ dû '1 i"':J'.-;> ,.h'I""-'"-".":-"':"'1,r.., .!1'71p puis '"7.''' uns solution d.1.u,:'1 60 bicarbonate de Hv(!.:.\,'¯.i, ,j';,r:0X- la solution sous vida- Ci? o - ..1 l'avoir J:;;r,)Ch00 c-t ajoute un JUelal1g;e Ct tCt:l:";l" et (t icjIC0110 au L'èa;ldu5 lo A"3 ' V{a.-hyC¯j?::2- 21."'¯iiï GC: Flw,..;pLV v:.iJ-3l6i....t',r'fW'i.:;:'.i::.;vàèJ c,,;i:::tûlli;jvà5 il fond à 22-250 j A - S40 1[:UL, { C 14800..
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La SUSS'uS.5YCG dv C2pu Uu3.'.3.SS-? CÎ-C 5;-i pûV.t
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être obtenue par exemple cornue suit:
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Dans 250 cm de py,.d3.rii on dissout 4os4 ; cl 17hycr ocy 2w:cttoay..39 ,,, 2ptr3,cto:-a.oa=g r^rs ot tout en agitant, ajouta goutte à goutte, à 0 , 45 g dtan- hydride trifluoracétiquo dilués avec 45 em3 t!0 d1oxarm. on agite encore le mélange réactionnel pendent 10 à 12 heures à 15-25 .
Ap:r'i:î3 concentration soua vide, on dissout le résidu dans de 3.tLh:r et lave la solution l'un &\1J:t't,t l'autrs avoo <3<& l'eau glacée, avec de l'acide chloyhydriQuo ddoinornal refroidi à la gluoo, avec uno solution à bzz de bicarbonate de soti1üm refroidie à la glaoo et à nouveau avec 6e l'eau glacée, puis la sèche, la conconteo et ajoute du m6th3nol au éB1duJ la 17a"tr1tluoraoétoy-21- acc'co.y-.,, ., 20.t.ta-.a3acpyg'r'an cr1ütal11sú if fond il 179-182 .
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Exemple 3
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Dans 500 cra 3 de d3.m6thycrar.d,, on dissout 65,2 g de IIp, 17a,21.tr3.-(trlfluoaccicy ,O.d.cdto- alloprdgnano et 40 g cmc3.dc p-toluèttûâulfcalquô, Tout en agitant;, on ajoute goutta à goutte, à la t;,li1pIatul anbisnits, en 4 à 5 heures, une solution do 32eo cm.' de brome dans 1000 om de r3.rai;hyJ.'orm..r.d;. EntJu1 t on p<5 o1pito du mélange 1aot1om1ol, un ajoutant peu ta pou da l'eau, le llf3, 17a,21-tris-trifluoraodtoxy.y20d'to-
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Sj4-3ibroiao allopstégnana. On essore la produit, lo la-/ à l--eau glacée et le sèche sous vidé..
Dans iCOO cm? ûs oollîâine> on dissout 8lP0 do 11(3, 3.7#p21-.ts'i8-(t2'ifluoaeeto)<-3j.20<.Gicsto-2.,4- diDi/çcno-alloprégna, puis chauffe pesant mis â devis;: houles. kpvtz rsfpoiâ5.sGSjî02it;, on ajoute 20 e3 dlU Qhauff0 plue leurs hsui'ss au fcaia-îr.aï'ie bouillait ot évapospo sous triée. Cn ostrait lo v&sXûïi à l*étaier eë 3Lav3 1-ait ét'lior-é ai-iio de 1 acide eh2.orhyë?:o dilue ot avec uno go*
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3.utlc:i dlltio fis bicarbonate G3 soâîusu Ca d'.-apos'c la &o-* lution Othêrs-j après Xtfois ",4n'h<", <3t eristsCillise' 1s 5?és5.âu es 1r.. BthSHol t\- 1 ],t, '...1.0 17e;2--idxy-320-'dl- cot;o--yr-.-5ì-a:5ioiio qua lon obiïâerifc ainsi fond à 233-3413 0 1".,;- ±,= 1" '? n.- 44 :J,L" --'''' ?-53.00.
La substance dô départ pont 610 priSpaféô pas* OK3ple' ccïiïrns SUlt: ' 36:- (>4 "' ï 1 Po i7c,2l-tî?3iîyâ3?o7ï-3,20*HSloé1w allopygaK en solution dans 250 en? de 6i%dtbylani2.ie on ajoute goutta à goutts, à 0 > eu asil-ant, en 2 heures 60 ti f aîîh5rcls iclo tPifluorsisëtiqus <3il3 a'ec 60 car 3 do 6io::anne. On continue d2.iep pendant 10 12 heures à 15-25 et ôQnceafci ensfi'j'.3' sous vide.
On opra le renidu 6aïi?3 de l tek!1C':'l'" ftt la\1'e l'entrait 0th? 1 Ut;1 aproa l'Ru'cre avec dé ifeau glacée, avec do l'acide ehloyhyGa?iqu'3 dccinorsial et at-ee tMi$ solution à 2,5 de bicarbonate de
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sodium. Après l'avoir purifiée, puis séchée, on évapore la solution éthérée et reprend le résidu dans le .méthanol;
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la 119, 17a,21-tr1B-(trlfluoaotoxy)-3,20-d1cétoq3110- prégnane cristallise on fines aiguilles.
Exemple
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Dans 1500 om3 de chlorure do in6thylèno, on dissout 59,8 g de Ilpp 17a,bls -(tìlfluoraûéfco5-22. 3céto;'îy-5i.20' dlc#'to-allopï?égnan et 30 g diacide bromhydrique èt, tout en agitant, ajoute en 5 à 6 heures, à la température am- vbiante, 33 g de brome en solution dans 1000 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium refroidies à la glace,
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et avec do l'eau glacéo, Apres l'avoir séchéo, on *on- centre sous vide la solution dans le chlorure de niétliyl%enc; le 11PP 17a-bis"(trifluoractoxy-21-aoétoxy'.3t20-'dicëto- 2,4-dibromos11opr6gnane cristallin.
Dans 1000 ODI3 do pyridines on dissout 75,6 g de 11P# 17a-bis-.(trifluoracétos:y)*21-ûoétoy-3,20-diôéto- 2,4-dibromoalloprègiano, ajoute 10 om3 d'eau, puis laisse reposer 24 heures à la température ambiants. On précipite la produit réactionnel avec de l'eau, le reprend dans l'éther et lave la solution éthérée avec de l'acide chlor- hydrique dilué refroidi à la glace. On sécha la solution
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éfchétfée puis éva-pox-2 I*ëthë3 s il cristallisa le xl:Yr*.=o:w 3.3-'f'? uoraotoKy- r .ac3to:y.-3 201,ap- :.:.û c;.¯o ailopirégaane fondant à 175-182 .
Xa substance do d0p&s?t ôl-dsssus pi-ufc ttvo préparé par exemple oosme rulti Dans 2tu cm 5 <3a xahG9 : et SOO car bzz N'-,T:;x on dissout 4-0,6 g do 3.3.P< lTa-iyroxy-21- actoy3j,80-dictc-allo??ëgnana ote -bout on agitant oon- '4: ;¯:jz â? ; ajouta goutte à goutta, à 0 'î-5 g <3s±îihî?tlx'i<?.a '' ,'','.tiQs.3v'Î3 Lt en solution C&iw 45 oki ëo py2?i 3inè.
Ap-t-',o avoir continué d'asiter à 10-25 pesant 15 hc'u...-.j, on ç301tf.'kâa''.-. le mdieng'j i".iS(G"-:3Ytt: w'OL"-.f3 vie--3 est x-opycnd le résidu dans Co . t :'2' et do l'eau L'tt3Lr.'.:' On la-ec 1" extrait dthéî?<3 l'un ap.: .iat;:o avec ë6 l'acide chlor. hydrique Ct3'w'$tw''ii refroidi à la glaoo et avec: L?s:,''"1 ,F.sO lu-bion à S, 5% 6o bicarbonate fis iüi.'.1:^' puis suerez la solution et la COi.GL"va 1 partir du concentrât,, il criîîtalliiia, après addition 13 Eidthanql, ^.'3'':p ï;'a .:::: Gprcs Catr. ''G 03'1 150 cm C'-.: s:G=1. 3.4(7? zes ?' ß.-bis-ûxif'Luox=acri:cy.21.-a.etoy..30.dictoallo. prJ.3uanj .
EMI14.2
Exemple
EMI14.3
ai141? .r Dan 100 KIsl 6 ûhloyofciîa, (.jpt C*aliool), c'a .Llr "otit S 3 û-j ; : ''.ôG .t?03';-,'. sr^::;fK-t l. . L..' :¯: ta'-.13.-
EMI14.4
;.'\. -"'- "--'1"7 'r""l'i""""""'"A''''-'''''.J<t.''' îïjouu-s ...., '\-"'''r1' ..,'t (-rn1,1....r.. 1.4'7!-.t...: 't"k ""''''1''0;':1'01'
<Desc/Clms Page number 15>
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de chloroforme saturée diacide bromhydriquo et ajoute en- u3..' goutte à goutte, en agitent* en 15 minute, uno Bo- lution de 5j,62 g de brome dans 200 cm 3 de chloroforme. Au bout d'une heure, on dilué la solution tJa.y.9.7.V.j,lKw2dL.Li.Lw,r avec de l?éther> lave à Iteau, sèche et évapore le solvant sous vies à 40 .
Dans 500 ém3 d'ac6bono, on dissout lo 17a-trî- .L ir :.a'G-'' G: tV 17 . wP ,J "y t.6 L lé.'(t ""' 3.3 y w id " ' tJ wp . i.,: . ,'Va S'Wcu f w,3 , ; V É,:,;.,,' d"t,. dS. ^" wk'd-f. d:..'.3d amorphe quo Itoti obtient oox.j ri!s5'.î] f, ajcuto ; o,ua'2 de 40 g <3'iodu?o do soiu fait bouillis* 15 heures à reflux et évapore ensuite Eor.3 i?is5au 0." dis- sout le rôoidu éssû im Elc;s3 e'34t'.'rrd'?aat:' cb es chloroforme (3il)* On lave la solution ë'dthcr cet de corofoMsc aso une solution ds thiosulfato <2o sodium et à à sôûhû i..:4r , 1'apoc. On dissout clans 300 oir,3 g.t " é.3.'.k"i¯w le .T. 3g, "'.p.."" .f.,dW'rr.,r"ta(3'i.ld.'ny.",v l.i.5.i.'v'.S..t..'.8. qui se Lif'6J,.v.('.'Gi'... à chaud #at fait bouillir âevas. hôurse à reflux après aoir ajouté 50 da poudre de sine.
On sépare ensuite le sine par 09.'oragt,, lave à edt-h,--uoi. 4.:'é, évapore sous vide la c.^ aC3 lotion Aprce avolu, ajoute do l*aol 3e chlore hydrique dilués on dissout -le résidu d-sna un !B61anse d'éth'3 et 6@ chlorofoyse (3:1). On lava à l'eau la lutlon dréthsr et do :aI.CJ 43''.i13 la sèches et . g'i,37tJ1C E;iauitô, ##sa viie de 1'astylstion on laisse 1s résidu oristallin reposer 15 heures dans 20 om3 de pyi<3ine et 40 er-3 ;.'aar7ic acétique.
Après avoir- ajouté de l*ôau,
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on évapora la solution sous vide, reprend le résidu dans
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2n clause d'éther et de chlorofolme (31l), lave la 8o- lution dans Itéther et le chloroforma avec de ltaoldu chlor. hydrique dilué et à l'eau, la sèche ot l'ÓvapO3. ai re. cristallise le résidu dans un Mélange dtaaútozl) et d'6the1" on obtient ainsi le 21-acétate de cortisone pure fondant à 236..242 et qui, d'après ute ûhyoaatogyaphiû sr papier, s'avère unitaire.
EMI16.2
On peut obtenir la substance do 6dpss?t utilisé 01-aennut par exemple cessas suit A 5-g de 17G'"hyëroxy-2l-aG<Jto3:y-.3,llao-t.sêto-' 1l11op.sgnene7 on ajouta 50 en? de ûlo$atm&, 4 ee3 a 9anhydrido trifluoracdtîque et 2 car do PY1'1d1fi , la Gt1r3pn:J1on pas* sant en solution par agitation au cours <3G 10 fâinutoo en- viron. On laisse la Solution reposer pesant une heuro et l'évaporé alora sous vide à 70 On reprend le résidu dans l'étyer, lava rapidement avec de l'acide chlorhydrique dilud refroidi à la glace, -et à l'eau glacée, sèche et
EMI16.3
concontroi il cristallise le 17a-trifluoracdtoxY-21- actoxy-"l1,20-tr1oéto-alloprégnané qui,
apra reerîotal- lisation dans des mélangés dt4cétone et dgéther làopropv11quo fond à 179-182 .
Exemple
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Dans 300 cm 3 de dim6thyltowamid-e on d1300ut '
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irit.rc3u5.t 1 tout dans u3 50eO z o 17ci. o.ll.cpyC. d-40 d?seid0 p-tol":'3ulfc.:i 50û as5 da dimIiyli'oaïiîfeu loou tout; 2j fci'c. -j r. ï-c ci '..oui- houvcu goutte gouH. lo v..,;.::;,::;:/j H..f/il1W' 't"';..'i;;",:o;'''.' (-'" 't. "''''::'\":t''''t':<''r':'1 zijt:. 0 "'1'''\ te:'.; c&toi c;:- >00 errr" \A'.¯-#;l. 1.... W a J' 1010......
U,.. '",,-,:.1 16 ..? '\00,' V çll,ol'....", ?F.ci.9lt2 17G..h?6yo:31..?.Cto3-" ';,o...."t':....'W'\J...':oo-v-'e.1,<-j..., ..,-........::;>.t>.J...,1"""..,l. ....., ¯tes .........I....., "",.....fA .< f>;.J ,...................Ist
EMI17.2
On chauffe pédant ':"\1,."".1j'::;'1'''':' hou-âa 65* µ g c 2,H-âibî? ao-.ûllopiaîasiie a'te 1000 do 8,J}f6.titoJ bsl- pymn On cosieoïitïû ensuite aous viéo le :.iulg3 â?4>aôtloîa- îiol ôfc .3::
--ait le 3?&ife l.ùtato 6 *3t5îylo- C lavé 1-ai obtenu I*ac4tafco d.ilo cfôc ds l acia0 ohlohydriQue dilué et e un solution t1ilttéc ao bi carbonate cl sodium, l<3poye sous v1do après l'avoir Bêché et ajoute un lase a'éthos? et #aoâtoao- au r6sidu il cflatalllôû le A1*17a*hydi?oxy-Sl-aoétoxy-3,20-<îlô<3to- oa-fluoro-llp-hyuroxy-pgadine fonesnt à 237 ' \ l las*. 240 mit, . 14800.
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EMI18.1
D'une manière analogue, on obtient, en partant
EMI18.2
de 17a-tl"ifluoroaoétoxy-21-acétoxy-3,20...diaéto-9a-chloro- .lp-hydroxy"alloprëgnane, par bromuratîon# hydrolyse du reste trifluoracétylîque en position 17 et scission d 9aéid IJromhydrique le A l 1 4 -17a-hydroxy-21-acétoxy-3i20dloéto- 9achloro-llf3...hydroxy -prégnad1èna .
EMI18.3
On peut obtenir les substances de départ indiquas
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el-dessua par exemple corme suit! Dans 250 oma do pyridinee on dissout 4os4 g do 17ct...hydroxy...21..aoétoxY.3,20...dlcéto-9a.tluoro... ou .,.9a....ohlo1()...
J.l!3-hydl"oxy-alloprioSgnane et, tout en agitant.. ajouta goutte l goutte, à 0 , 45 g deanhydrîde trifluoracétique dilues ±.v#îô Jî-5 cm de dioxanne. On ôontinuô d'agiter Io mélange p<5aetionn'el pendant 10 à 12 heures à 15-25 . Après con. t:(:i'ltl"at1on subséquente sous vide, on diosout le résidu do 11th&r et le lave l'un après l'autre avec d 3. Niau glaé1 aveo de 1 taCide chlorhydrique d6cinol'1i1al l'tÚ..'o1d1 à la glacoo avdo une solution à 2,5% de bicarbonate ele) aod1urn refroidie à la glace et à nouveau à Itcau glôêo, ltU:..&! sèch\!), concentré et ajoute du méthanol au resïdu; i:. cristallise la 17a;-trltluoracétoxY-21-ncÓto1rn 20 f.t fco-9a-f luoro-llp-hydroxy-alloprégnane .
<Desc / Clms Page number 1>
EMI1.1
The present invention relates to a method
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Advantageous preparation 6 4dihalocno-320-dleeto ara-hydJJoxyprésnanes having at position 21 a free or modified hydroxyl group and in position II optionally an oxo group or a hydroxy group lib'B or fOl'wt1otm11cm # r! '(Dodi : l'1ê ot des 1, -diùnûs or dos 4mo'noes that can be obtained from o * o composas.
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EMI2.1
The compounds defined above are obtained by
EMI2.2
causing halogenation agents to act for 3 * 20-dl% -dtopregnances which have in position 21 a free or functional hydroxy group which is modified, in position 17 has a hydroxy group esterified with an aliphatic acid cw3 oayy'i: qa perhalogenated and in position 11 where appropriate a group, oxo or a hydrosy group librs or foeti111at mo a4le, or on 3-cno2.iquc 5-c & c.2-.halog.M3 or 3-eëto <-4-halog derivatives 'sns3: fls: Ci: é: ±'. then C titat 10 if appropriate los compounds n .. '. m ± (fl #, Gr ";" C "my rtw agents allowing G1udr closed hydaciG8: '? i3'- ° .- :? .3 of these oompoc0D and; finally treating where appropriate the oomposés fOl14és not to these yauetr.s agents.
In the starting substances, the group l? A- h # Grp 'is GDtified by a t acid. ōsyi .g aliphatic pG'fâc3d VS: L? 1't. ' by excuple psr a propionic or butyric acid0 accitiqu93 porhro: Jl1, J,. '' ':;': 3L c notemiaônt per-fluor4.
We will use pr ca: cno: the î7a-pôrhaiog <± n.o-ae <StatG8, first of all the ..! V '41, .fl:. = Fl "' 4 (it. Vc :: w The others.
EMI2.3
hydroxy and oxo groups are in the form of hydroxy groups
EMI2.4
or free oso or funct1011nell.mtmt j, for example lretat esterified or etherified hydroxy groups, as enolic ether groups cited and the like.
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In esterified hydroxy groups, the acid residues are those of any organic or inorganic acid,
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EMI3.1
for example dicarboxylic, thiolcarboxylic or aliphatic sulphonic, thiolcarboxylic or sulfonic dicarboxylic acids, a, 3aya..quos, araliphat1quQs or htroayo11ques, dibasic sulfuric acids, halogenated hydroacids or phosphoric acids.
Ethers and enolic ethers are derived from alcohols which
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shells, for example aliphatic or araliphatic alcohols, In addition to the substituents mentioned above, the starting substances can also have other substituents, for example in position 9 at a halogen atom, such as a fluorine atom or chlorine, and / or in position 18 a hydroxy group, oxo or an acid group, free or functionally modified, for example an esterified or ether hydroxy group =
EMI3.3
rif1él an oxo aoetalisd group or an 8Q1de esterlflé group, The starting substances are of any steric configuration and belong in the first place to the series
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of 3,
P.iJ.oprgaagot but can however also be found in the state of racial, one can also use
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composed of so-called nor- and / or home- series, ûomms the 19-nor¯t D-homo compounds,
The starting materials are obtained by treating the corresponding 17α-hydroxy compounds with perhalogenated aliphatic carboxylic acids or their derivatives, for example with trihalogenated acetic acids or trihalogenated acetic anhydrides, for example at room temperature.
We can work in this gold
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in the presence of a diluting agent, for example solvents
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organic, for example ethera or halogenated hydrocarbons, The presence of catalysts, for example bases such as tertiary amines, for example pyridine
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or dimethylanilin. often proves favorable.
Chlorine and bromine are suitable for halogenation in accordance with the procedure, but also
EMI4.3
H hslogéno-i # id3 and î-halogo-c.sidos. due hypo "'halogésuros such as hypohalogcnuyes of tsrtio butyl one works in this case @a pr6acnco of a solvent or of an agent of appropriate dilution by e erspi-g d6aeiS aGatique, de-, chloride of méthylèiiee de chlorofo-yma, deao6toitile, dtîcopropanol-, disnétîiylònaaraide, <Se Qisdthyladtamide or do uet composas.
The chlorination is preferably carried out at temperatures between 50 and -} - 50, in the presence of a catalyst suitable for the reactions (Sh logenation in the first place in the presence of diacid hydrobromic acid, or also in the presence of sulfuric diacid or suflonic acids. organic, for example in the presence of p-toluenesulfonic acid.
With the procedure described above, we
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generally obtains compost 2; 4d1haogen6s; the 2e2-dihalogenated compounds which form intr.média1rGmént being transposed under the influence of the catalyst. In some cases, especially when halogenating
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5-eétō2-halogenated dÓiv6s in prdagnue of a buffer, coïiwic, potassium acetate one musait at 1f.fol (tr the compounds 2; 2-d: 1.halogenda which we can then transpose and compounds 2,4-Dîhalides by activating the indicated catalysts.
It is also possible to dtobtonîr compounds 2,4-dihalogen6a m1xt1 for example 2-ohloro-4-brominated or 2-broino-4-ehlords, Uno aaraotÓlQt1qua particular of the compounds 2,4-dlhalogndrn obtained ooafonndmottt herein. was that the 17α-hydroxy group was formed by a porhaloge-ti6 aliphatic aliphatic arboxy acid, particularly by the trifluorotide which can be very easily hydrolyzed.
Cctta hydrolysis aGI already produces garlic, causing pendant water to act; a certain tempas at room temperature, preferably in the presence of weak organic or organic bases, on 100 2,4-dihalogen compounds, without the
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halogen atoms in position 2 and 4 are attacked. The
EMI5.3
2, l-d1halog6tl0 ...; S p'20 ... dioeto-17Q, ... hydro "y .... prgntmaa pl - '> containing in position 11 an oxo group or a free hyfiroy group or modified fonatlonnellomèrtt , compost important for the synthesis of cortisone or hydooort1soneJl eucqutâ present with difficulty aodossiblosis can therefore
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Be prepared in a simple way following the pose process.
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The possible transformation of compound back 2,4- '3ihal'ognëa to J., 1} ". Dimne5 by evc treatment of the agents
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'' '' '' '- "hl -''- de solïiiîôr usa hydsfacidôs Il': 1OC -!.; '' 'of these i'.: 7tr. ^ ai ë" ¯ '.. âlw with s. 4; aâ organic bases tiiG3 lrr6.wai.ri :: col1iGi; the 7 I vfyac.:3. .ia .: can take place d tsnj "" "'" "' -11., .- .: t'1 in 1, ...: r: 1 ::: '' \ known, La-scission G3 ci .ai3y ;; 'uSUûv
EMI6.2
hlos' psu also 0-ss? performed i; u- ± 5.2: 3ïc.-isïit5 a fc a 3-phlh? drssc3 notast 1 24ii-o "or. 3-sii-enrb.?c ::. '; tai .: c -:,:. . C ::: .. 2} o :: JS? 2.r t .-: 1: aol p.:.; F \ .. 3.: ,, - ::. :: -: -; j; ,. 2-i;, "(; 7ru- tyfoKr compounds 24-ëiha.los- 4-.Hcno.-os.
La ....... ", ¯J..U" "" M "" "'' '' ..'- ¯.:. J Jt ...:. TJ.!. Ur -... .,;: "1. 'VL¯ .......-. "" ",,,, -....-,:, - \ .-" t.- ,, --......- uf-
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AC "'-":; iif, w'4, a we process the ccspcsss f': '.: W.: 3 ..: = ,. wçj.: R .... pas1 "" "" -'. .1 "1 by one: ir":. "'" "" T "'12 ,,' 7" metal n "1 ....... ps" "" "'--H ,,. 1 step
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c - s; : ß:., .., - On -EZ-0: t'4due..tio.:. > r: = 'R: -'S'n ¯ ¯ ...:. : wY3rē. 4L: ê9 * 1 '0.3 SP j? S. = .. :: c'ti-L '.. *; m ... xw ..
EMI6.5
â'Qû-ù .....'- :. 7 Z14 "'mit c. ^. Er' cv vf â: thus -: ..-.........: i'.3 ( 1 CC.r11.1 agsnfcs dj reduction are suitable nofcasmsirc the shlcru? C & 3 G;: f "-", (':. ttC.:..on [10rl a..P:) l'1Cl; r1.ICiC 11.0 "aill! NO - :. GC ±." LOltl:] cîr'GntyX'S1. 1e zins in 1: '"...,. (." ... ""> ,,, dfU' ". ' i .. '. 1 "" C:' i'1 "'" 1t8.f'df'io iL' '.', xv.? e:
or d5an alcohol cssse liéthaD13 of the catalysts to nickel corùiiO nickel Ransy, or, \:.;:;. ' tertiary brzS0 coEiae the 'C3. : 't¯: i, The products of the process pvinrcnt O'ôr-3 used OOm111'.1 méêiic1 :: G!) nt:; 1I This is how X-.jh7drocortloosi2, the .i. ": w .'dZß É:. 'O â'2 I'l:' 'C,) i3Jl tJ.a.rGts I-d1hy6o-17aahy6rozyotoxone, l-âéhyâro-9a-fluoro- and l-dëhyQro-9c5- ohloro-hydro-
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cortisone obtained from compounds 2,4 dihalogdii <.5s, have an enhanced biological effect. The 2,4-dlhalogenopregnans are furthermore, as indicated by o1wdessu3, pio-
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pick Important intermediates for the preparation of
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like cortisone and hydrocortisone.
The 2i4-dlhalo 3,20-αicêto-17a-hydïioxy pï'dgnanss and A 1 5 4 3,20-diaato-17a-hyaroxy-pégnadièna which are 0t6r1fiÓs and, position 17a by an aliphatic aliphatic alde oarboxyliquo per- lialonteogdit and prdnadiena position 21 a free or functional hydroiv group and in position 11 optionally have an oxo group or a free or functional hydroxy group
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not modified in any way, are new.
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The invention also relates, as this new industrial product, to the compounds defined ai-d (! II1it1t'J The invention is described in more detail è! Ana len non-limiting examples which follow. In these C% eX11plr.1 i : H) I tltl: 9 (erased are inèiiquâtas in degree centigrade.
EMI7.6
Example 1
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In 1000 cm, of ahlol'o1'orme, one d1rjsout 55, Il g of 17a, 21-bis- (tpifluoMeéto.Ky) -3 11,20-trlotowalloprsnanô and added 30 g of hydric acid. While stirring, one quickly adds, at room temperature, 16eo g of
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bromine diluted with 500 cm 3 do -chloroform.
When all 3; e bï'cms have reacted one adds dropwise 0U 2 to 3 hours to the ambient scrub, 16! O other gs? Ajsaos as brose 'to solution in 500 em3 of Ohio la- then the reaction solution. à Vo & u gSasés, ares u solution of ',;. "i"' '' '!' '' '1..c'. '' '/: \ r: "" O1'H "feftpoîêio.à la giaao, to liou-ycciu
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i S.> '' .. aLi slse # o. After washing U¯ "C" '\ w ""'. # ..... N1o .....,. J 'i ",, ... ¯ :: -"' ... d- zozo m solution h "At.r: or..t'f '\ 1:' \ - '' '' N '!' $! -: \ under léc â âa 'J -.; -" "..... . ':; 1' '' ';; ca- bt i oG s, t3 ... x * 6-'âks ai itii:.; Le "' ': 1, .''...-. (r \ r: "" <t - O "" /.(>"'- '1 \ -1! - ..out n "" ",, J ......" - .. ", ".." '\. ..-......... <t .... ¯-- J..9 (r .. ..7.k> "tJ Jo t..t L y,.; $ .. tu.tY .1 # 1. # - ;;, .1. ":" $ .c:.; "ht'ù ..:; ': ... t" ... ... J Jv "":. 4ix.:&
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'i "' 1 '"' '' J 1000 C't'l \ 3 ce co ± îiaâ & cs, o: ï ciîscoivfe fl2 3 due 17th.
Sls (iflucs.ëcKy31,30tos, 4i sllcesn 1f) 1 '-' \: '},. ". Pp ..,? Ea: 12" \ "".)'. T1j "'\ ::' ''. . psit cssuîto, added 15 û? Czm st laiccj tI.4OJ ... r; <, 34 5:; 3 the ts # pîîâtaapô ambiaût. we diluted fisçaatago to 1 î $ aU Xo ffiilcssi rdsctloîaieî, the entry igacu ût & ylc, Sa? I e; sfe? Aitï avûc do lïaciës obîos-îjyasriUauô c ;; lilm5 and avso a dilute solution of blepbca ds soia, the case solution was removed under vacuum 6tûthY10 aP? È3 3LtQway 6 and Oistall1 à 10 residue11 ûmis ofe 'dfethr.0 obtains A # 4-11a, 2lihyds ?, 11.20t ceto-pr4gadi fondant 25a234 * At! ilaJt 240 ls - 1 * E. = 15800 ..
If, immediately after the treatment by the eollid1ne and after having a4or> - in the ice cream, we
<Desc / Clms Page number 9>
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extracted with etiole states, we obtain aloi-j le A 1 p -v- JI 17a., 21-bia ... (tr11'luoracéto ;; y} .. "They can be prepared the material. do starting pr cxsmpl0 CONNIO follows In 180 on? do dio: mm'1 ot 180 because of pyridine, we dissolve 36.2 g <10 .7cz, .. hfco: û '..W%' .: W o ..
6J.lop! '6gm: .ilc on 1'fro1d1t at 0 and, all e: a1: i S -;' .. it and at w: .t.ti: Fr; '4, suU to the sl90 we added g01. \ Tt to drop, <.:. 1.1 2 to 3 hCH.1: c't'iD, 60 om "d' f..1llhydrid'J t: t'1ï 'luo: vôlc6tïiqu.: J "d; tlu' with 60 0; 113 do 41.4 '. tili's Do we keep waving? the: nJ1Bl1g rëaotioanol laying 10 to 12 hcmrCtf3 at -15-250 puie aoncünt: r \ '1 soua empty. we start again in teth3? the rûoldu P ;; 'W;: t "(. W1VlÜ1t crystalline c'b washes the extract thr .ttn ttprD the other with ice water with do. w4.ro chlo1" hyétr "iI.1U0' ê6a1normal ice-cold, again with glaoéo water, with a 2.5% solution of dodwn bicarbonate cold with ice-cold * b 1'1nalmct1t <:. noora a fols in ice water.
The purified ethereal extract was added to the residue, followed by addition of methanol to the residue; 17a, 21-B1o- (trifluoro-eato.) .. 3, ,, yOWn.côoallopmtarr; oa c <5paro in criatalline state.
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Example
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In 300 ci *, 13 of e.! Neh, o 4:? T, .c ;, or, t1ifJ = JOut 16,0 g do OZ'O!: L0 and introduce cutto solution, Ci 1: .131t? Ut ; there
<Desc / Clms Page number 10>
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room temperature, in a solution of 50.0 g of 17- ri '' U03: fraceto, sty-21s..i, .. 40 =, '..;,,' '-' r.G'e ', 3''t'Or! ? G '; r':. '. "- c - a: s" 5. and 40 g of 3Oüâ'oLtLo. acid, u in 500 µm of d1thylfor-mam1de. When all of the bromine has reacted, it is added dropwise at room temperature over 2 to 4 hours. da again .6, G g <3 bromine diluted with 300 cm3 of :: ca y3. <. formamide. 15 em of water are then added and the reaction mixture is allowed to stand? 24 hours at room t "lapped" atu :: 10.
By adding more ltcau, the 1.L? '"Sl, jC.i'oNy'.Ystw7 Vh3 i.Wâ" "' '9 3' 'a .'LS' lrfjta.y- r, t. 't,;, i.9. "erd.iK3a ..,. C, la. the ractloniasl little cD3os? ag63 product is separated, washed with water and dried.
We heat, weighing several hours 65 ,, 8 g! 3rd 17a ... l: y (, h'o :; -21-aceto :: y 11 qt "" LS.Y .. a'4o '"yir'ï r.; y; l, ', ".' = [, lb '.: E' (. '. pegîiau-3 avù 1000 Qm' do 2p41'6-t: irt'HH; hylVY> iô: t: M ..: On C0t.1u.mt::'0 eusuito 10 m61ang0 lé {; 1 (} 'G: tom: Ql doub TiGe and extract the rejlëu with the aeétate el thy10.
We washed the o? Lt3? Was obtained su KOftii (1.lo4 (j6..ù ethylo a. '.; I: to.Câ due' 1 i "': J' .-;>, .h 'I "" -' "-". ": -" ': "' 1, r ..,.! 1'71p then '" 7.' '' uns solution d.1.u,: '1 60 bicarbonate of Hv (!.:. \, '¯.i,, j';, r: 0X- the solution under vida- Ci? o - ..1 have it J: ;; r,) Ch00 ct adds a JUelal1g ; e Ct tCt: l: "; l" and (t icjIC0110 au L'èa; ldu5 lo A "3 'V {a.-hyC¯j? :: 2- 21."' ¯iiï GC: Flw ,. .; pLV v: .iJ-3l6i .... t ', r'fW'i.:;:'. i ::.; vàèJ c ,,; i ::: tûlli; jvà5 it melts at 22-250 j A - S40 1 [: UL, {C 14800 ..
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The SUSS'uS.5YCG dv C2pu Uu3. '. 3.SS-? CÎ-C 5; -i pûV.t
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be obtained for example retort follows:
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In 250 cm of py, .d3.rii is dissolved 4os4; cl 17hycr ocy 2w: cttoay..39 ,,, 2ptr3, cto: -a.oa = gr ^ rs ot while stirring, added drop by drop, to 0.45 g of trifluoroacetic tan- hydride diluted with 45 em3 t! 0 d1oxarm. the reaction mixture is further stirred for 10 to 12 hours at 15-25.
After: r'i: î3 concentration under vacuum, the residue is dissolved in 3.tLh: r and the solution washed one & \ 1J: t't, the other with <3 <& ice water , with chloyhydriQuo ddoinornal acid cooled with gluoo, with a bzz solution of soti1üm bicarbonate cooled with glaoo and again with 6e ice water, then dry it, conconteo and add m6th3nol to eB1duJ on 17a "tr1tluoraoétoy-21- acc'co.y -. ,,., 20.t.ta-.a3acpyg'r'an cr1ütal11sú if fond il 179-182.
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Example 3
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In 500 cra 3 of d3.m6thycrar.d ,, we dissolve 65.2 g of IIp, 17a, 21.tr3 .- (trlfluoaccicy, Odcdto- alloprdgnano and 40 g cmc3.dc p-toluèttûâulfcalquô, While stirring ;, add dropwise, at t;, li1pIatul anbisnits, over 4 to 5 hours, a solution of 32eo cm. 'of bromine in 1000 om of r3.rai; hyJ.'orm..rd ;. EntJu1 t on p <5 o1pito of the 1aot1om1ol mixture, adding a little bit to the water, the llf3, 17a, 21-tris-trifluoraodtoxy.y20d'to-
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Sj4-3ibroiao allopstégnana. The product is filtered off, lo- / in ice-cold water and dried under vacuum.
In iCOO cm? ûs oollîâine> we dissolve 8lP0 do 11 (3, 3.7 # p21-.ts'i8- (t2'ifluoaeeto) <- 3j.20 <.Gicsto-2., 4- diDi / çcno-alloprégna, then heavy heating put â quote ;: swells. kpvtz rsfpoiâ5.sGSjî02it ;, 20 e3 dlU Qheat0 plus their hsui'ss are added to the fcaia-îr.aï'ie boiled ot evapospo under sorted. Cn ostrait lo v & sXûïi to the shelf eë 3Lav3 1-was 'lior-é ai-iio de 1 acid eh2.orhyë?: o diluted ot with uno go *
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3.utlc: i dlltio fis bicarbonate G3 soâîusu Ca d '.- apos'c the & o- * lution Othêrs-j after Xtfois ", 4n'h <", <3t eristsCillise' 1s 5? És5.âu es 1r .. BthSHol t \ - 1], t, '... 1.0 17th; 2 - idxy-320-'dl- cot; o - yr -.- 5ì-a: 5ioiio qua lon obiïâerifc thus melts at 233-3413 0 1 ".,; - ±, = 1" '? n.- 44: J, L "- '' ''? -53.00.
The substance dô starting bridge 610 priSpaféô not * OK3ple 'ccïiïrns SUlt:' 36: - (> 4 "'ï 1 Po i7c, 2l-tî? 3iîyâ3? O7ï-3,20 * HSloé1w allopygaK in solution in 250 in? Of 6i % dtbylani2.ie we add droplets, at 0> had asil-ant, in 2 hours 60 ti f elderîh5rcls iclo tPifluorsisëtiqus <3il3 a'ec 60 because 3 do 6io :: anne. We continue d2.iep for 10 12 hours at 15-25 and ôQnceafci ensfi'j'.3 'under vacuum.
We operate the renidu 6aïi? 3 de l tek! 1C ':' l '"ftt la \ 1'e the entree 0th? 1 Ut; 1 aproa l'Ru'cre with iced water, with ehloyhyGa acid ? iqu'3 dccinorsial et at-ee tMi $ 2.5 solution of bicarbonate of
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sodium. After having purified it and then dried, the ethereal solution is evaporated and the residue is taken up in methanol;
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119, 17a, 21-tr1B- (trlfluoaotoxy) -3,20-d1cetoq3110- pregnane crystallizes on fine needles.
Example
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In 1500 om3 of ethylene chloride, 59.8 g of Ilpp 17a, bls - (tìlfluoraûéfco5-22. 3céto; 'îy-5i.20' dlc # 'to-allopï? Egan and 30 g of hydrobromic diacid are dissolved. while stirring, add over 5 to 6 hours, at room temperature, 33 g of bromine dissolved in 1000 cm3 of methylene chloride The solution is washed with ice-cold sodium bicarbonate solution,
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and with iced water, after having dried it, the solution in niethyl chloride is concentrated in vacuo; Crystalline 11PP 17a-bis "(trifluoractoxy-21-aoetoxy'.3t20-'diceto 2,4-dibromos11opr6gnan).
In 1000 ODI3 of pyridines, 75.6 g of 11P # 17a-bis -. (Trifluoroacetos: y) * 21-ûoétoy-3,20-diôéto 2,4-dibromoalloprègiano are dissolved, add 10 om3 of water, then leave stand 24 hours at room temperature. The reaction product is precipitated with water, taken up in ether and the ethereal solution washed with dilute ice-cold hydrochloric acid. We dried the solution
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éfchétfée then éva-pox-2 I * ëthë3 if it crystallized the xl: Yr *. = o: w 3.3-'f '? uoraotoKy- r .ac3to: y.-3 201, ap-:.:. û c; .¯o ailopireégaane melting at 175-182.
Xa substance do d0p & s? T ôl-dsssus pi-ufc ttvo prepared for example oosme rulti In 2tu cm 5 <3a xahG9: and SOO because bzz N '-, T:; x we dissolve 4-0.6 g do 3.3.P <lTa-iyroxy-21- actoy3j, 80-dictc-allo ?? ëgnana ote -bout on shaking oon- '4:; ¯: jz â? ; added drop by drop, to 0 'î-5 g <3s ± îihî? tlx'i <?. a' ',' ','. tiQs.3v'Î3 Lt in solution C & iw 45 oki ëo py2? i 3inè.
Ap-t - ', o have continued to asit at 10-25 weighing 15 hc'u ...-. J, we ç301tf.'kâa' '.-. the mdieng'j i ".iS (G" -: 3Ytt: w'OL "-. f3 life - 3 is x-opycnd the residue in Co. t: '2' and water L'tt3Lr. ' .: 'One la-ec 1 "extract dthéî? <3 one after: .iat;: o with ë6 hydrochloric acid Ct3'w' $ tw''ii cooled with glaoo and with: L ? s:, '' "1, F.sO lu-bion to S, 5% 6o bicarbonate fis iüi. '. 1: ^' then sweat the solution and the COi.GL" will 1 from the concentrate ,, il criîîtalliiia , after addition 13 Eidthanql, ^. '3' ': p ï;' a. :::: Gprcs Catr. '' G 03'1 150 cm C'- .: s: G = 1. 3.4 (7 zes ? 'ß.-bis-ûxif'Luox = acri: cy.21.-a.etoy..30.dictoallo. prJ.3uanj.
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Example
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ai141? .r Dan 100 KIsl 6 ûhloyofciîa, (.jpt C * aliool), c'a .Llr "otit S 3 û-j;: '' .ôG .t? 03 '; -,'. sr ^ ::; fK -t l.. L .. ': ¯: ta' -. 13.-
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;. '\. - "'-" -' 1 "7 'r" "l'i" "" "" "'" A '' '' - '' '' '. J <t.' '' Îïjouu-s .. .., '\ - "' '' r1 '..,' t (-rn1,1 .... r .. 1.4'7! -. t ...: 't" k ""' '' ' 1''0; ': 1'01'
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of chloroform saturated with hydrochloric acid and added dropwise, stirring over 15 minutes, uno bo- lution of 5 days, 62 g of bromine in 200 cm 3 of chloroform. After one hour, the solution tJa.y.9.7.V.j, lKw2dL.Li.Lw, r is diluted with ether> washed with water, dried and the solvent evaporated under lifetimes at 40.
In 500 em3 of ac6bono, lo 17a-trî- .L ir: .a'G- '' G: tV 17 is dissolved. wP, J "y t.6 L le. '(t" "' 3.3 yw id" 'tJ wp. i.,:.,' Va S'Wcu fw, 3,; V É,:,;. ,, 'd "t ,. dS. ^" wk'd-f. d: ..'. 3d amorphous quo Itoti obtains oox.j ri! s5'.î] f, ajcuto; o, ua'2 of 40 g < 3'iodu? O do soiu boiled * 15 hours at reflux and then evaporate Eor.3 i? Is5au 0. "dis- sust le rôoidu éssû im Elc; s3 e'34t '.' Rrd '? Aat:' cb es chloroform (3il) * The solution of thiosulphate of corofoMsc is washed aso a solution of thiosulfato <2o sodium and in sôûhû i ..: 4r, 1'apoc. It is dissolved in 300 oir, 3 gt "é.3. '.k "īw le .T. 3g,"' .p .. "" .f., dW'rr., r "ta (3'i.ld.'ny.", v li5.i .'v'.S..t .. '. 8. which is Lif'6J, .v. ('. 'Gi' ... hot #at boiled aevas. hôurse at reflux after adding 50 da powder of sine.
The sine is then separated by 09.'oragt ,, lava with edt-h, - uoi. 4.:'é, evaporate in vacuo the c. ^ AC3 lotion After having evolved, add the diluted hydric chlorine to the third water, the residue is dissolved in a! B61 handle of eth'3 and 6 @ chlorofoyse (3: 1). We washed with water the lutlon drethsr and do: aI.CJ 43 ''. I13 the dry and. g'i, 37tJ1C E; iauitô, ## sa life of the astylstion the oristalline residue is left to stand for 15 hours in 20 µm 3 of pyi <3ine and 40 st-3;. 'aar7ic acetic acid.
After adding water,
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the solution is evaporated under vacuum, the residue is taken up in
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2nd clause of ether and chlorofolme (31l), wash the solution in ether and chloroforma with ltaoldu chlor. diluted water and water, dries it ot the ÓvapO3. have re. crystallizes the residue in a mixture of dtaaútozl) and 6the1 "in this way pure cortisone 21-acetate is obtained, melting at 236..242 and which, according to ute ûhyoaatogyaphiû on paper, turns out to be unitary.
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One can obtain the substance of 6dpss? T used 01-aennut for example cessas follows A 5-g of 17G '"hyëroxy-2l-aG <Jto3: y-.3, llao-t.sêto-' 1111op.sgnene7 one added 50 at ûlo $ atm &, 4 ee3 at 9 anhydrido trifluoroacdtic and 2 because of PY1'1d1fi, the Gt1r3pn: I do not go into solution by stirring during <3G 10 fâinutoo about. The solution is left to stand weighing one hour. and evaporated alora under vacuum at 70 The residue is taken up in an etyer, washed quickly with dilud hydrochloric acid cooled with ice, -and with ice-cold water, dried and
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concontroi it crystallizes 17a-trifluoracdtoxY-21- actoxy- "11,20-tr1oeto-allopregnane which,
after re-totalization in mixtures of ketone and propellant ether it melts at 179-182.
Example
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In 300 cm 3 of dimethyltowamid-e one d1300ut '
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irit.rc3u5.t 1 all in u3 50eO z o 17ci. o.ll.cpyC. d-40 d? seid0 p-tol ": '3ulfc.:i 50û as5 da dimIiyli'oaïiîfeu loou tout; 2j fci'c. -j r. ï-c ci' ..oui- houvcu gout gouH. lo v. .,;. ::;, ::;: / j H..f / il1W '' t "'; ..' i ;;" ,: o; '' '.' (- '"' t." '' '' :: '\ ": t' '' 't': <'' r ':' 1 zijt :. 0" '1' '' \ te: '.; c & toi c;: -> 00 errr "\ A'.¯ - #; l. 1 .... W a J '1010 ......
U, .. '",, -,:. 1 16 ..?' \ 00, 'V çll, ol' ....",? F.ci.9lt2 17G..h? 6yo: 31 ..? .Cto3- "';, o ...." t': .... 'W' \ J ... ': oo-v-'e.1, <- j ..., .., - ........ ::;>. t> .J ..., 1 "" ".., l. ....., ¯tes ......... I .. ..., "", ..... fA. <f> ;. J, ................... Ist
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We heat pedant ': "\ 1,." ". 1j' ::; '1' '' ':' hou-âa 65 * µ gc 2, H-âibî? Ao-.ûllopiaîasiie a'te 1000 do 8, J} f6.titoJ bsl- pymn One cosieoïitïû then aous viéo le: .iulg3 â? 4> aôtloîa- îiol ôfc .3 ::
- would be the 3? & ife l.ùtato 6 * 3t5îylo- C washed 1-got I * ac4tafco d.ilo cfôc from diluted ohlohydric acia0 and e solution t1ilttéc ao bi carbonate cl sodium, l <3poye under v1do after l 'have Spaded and added a lase a'ethos? and # aoatoao- at the residue it cflatalllô the A1 * 17a * hydi? oxy-Sl-aoetoxy-3,20- <Îl6 <3to- oa-fluoro-llp-hyuroxy-pgadine melt at 237% *. 240 mit,. 14800.
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In a similar way, we obtain, starting from
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of 17a-tl "ifluoroaoetoxy-21-acetoxy-3,20 ... diaeto-9a-chloro- .lp-hydroxy" alloprene, by bromuration # hydrolysis of the trifluoroacetyl residue at position 17 and scission of 9aeid IJromhydrique on A l 1 4 -17a-hydroxy-21-acetoxy-3i20dloeto-9achloro-llf3 ... hydroxy -pregnad1èna.
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We can obtain the starting substances indicated
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el-dessua for example corme follows! In 250 oma of pyridine, 4os4 g of 17ct ... hydroxy ... 21..aoetoxY.3,20 ... dlceto-9a.tluoro ... or.,. 9a .... ohlo1 () are dissolved. ..
Jl! 3-hydl "oxy-alloprioSgnane and, while stirring .. added dropwise to 0.45 g of trifluoroacetic anhydride diluted ± .v # 5 cm of dioxane. Stirring is continued. 5aetionn'el for 10 to 12 hours at 15-25. After con. T :(: i'ltl "at1on subsequent under vacuum, the residue of 11th & r is dissolved and washed one after the other with d 3. Niau glaé1 aveo de 1 hydrochloric acid d6cinol'1i1al l'tÚ .. 'o1d1 with ice cream avdo a 2.5% solution of bicarbonate ele) aod1urn cooled with ice and again in Itcau glôêo, ltU: .. &! dry \!), concentrate and add methanol to the residue; i :. crystallizes 17a; -trltluoracétoxY-21-ncÓto1rn 20 f.t fco-9a-f luoro-llp-hydroxy-allopregnane.