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"Oomposée de 6, 19N axydo-3,5-aya,a-sraxde et leur procéda de préparation".
La présente invention a pour objet les composée de 6ss,
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9j,axYâo3,5-aYao-tézbidQ de formule générale
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où R est un membre choisi parmi le groupe comprenant un groupe
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ad'ta (.0), un groupe 0-aoyXe aliphatique inférieur contenant 4 atomes de carbone comme par exemple les groupes o-aot11e, 0-propionyle ou o-blltyryle, un croupe acétyle et le groupe
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.10, cil51 H.ÇH(CH2)i., ;
elle a également pour objet un procédé
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de préparation de ces composée.
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tes composes de 6, 19-oxYdo.,,5-oyolo-etérode, répondant à la formule (I) oi-dessus et obtenus par le prood-
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dé suivent la présente invention, sont des nouveaux composes inconnus dans la technique antérieure et pouvant être utilisée comme produits intermédiaire. pour la préparation de différents
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composée de 19¯nor¯stéroïde ayant des aotivitéa physiologique puissante..
Par exemple, la 6, â.9-axyda3,5-eyolo 50' nndxaetan-17-ana peut être transformée en un composé connu, à savoir la 1-nar.androst.4èrte â,l?wd,iane, en la chauffant
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dans un solvant aqueux, comme par exemple de l'aoétone aqueuse à
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90 , oontenant un acide minéral comme par exemple l'aoide sul- furique, pour former la 3/ 19-dihydroxyandro8t-5-én-17-onef
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puis en soumettant successivement cette dernière à une oxydation
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avec un réaotif de Jone, à une hydrolyse avoo un alcali# puis à une oxydation avec un réaotif de Jone, pour former la 10,,6- carboxy-estra-5-ène-3,17-dione et en traitant oette derniers
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avec un acide minéral, oomme par exemple l'acide ohlorhydrique,
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ou un aloali, pour former 3a 19-nor-androat-4-'ène¯3,17-dione qui, coame on le lait,
cet un produit intermédiaire important pour leo composa de 19-nor-etÓrotde phYB101o1uement actif , la 6, 19-oxyda-3 r 5-oyalo-5-arzdrastan-.?-ane peut égale- ment être transformée en un compose connus savoir l'eatra-5 (10)-ène-,,17-dionl, en la faisant réagir avec de l'aoide ecé- tique ot un guide de Itewio, comme par exemple l'éthérnto der trifluorure de bore, pour former le -ac3ta o de 3/, 19-di'- hydroxy-andront-5-én-17--one, en oxydant ce dernier avec un réac- tif de Jona, pour former le 3-acétate d'aoide '-hYdroxyoetra-5- n-1".ona..l0-aarbaxyliue, en 8.,;
I.Unettant ce dernier à une pyrolyse, pour former la ,j' aatcxyeetxa-5'wn ,?wore, An hydrolysant cette dernière avec un alcali, pour former la
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3ss-hydroxycstra-5(10)-én-17-one et en oxydant cette dernière avec un réactif de Jonc, pour former l'estra-5(10)-ène-3,17- dione qui, comme on le sait, est un produit intermédiaire im- portant pour les composée de 19-nor-stéroîde physiologiquoment actifs.
Un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés stéroïdiques, à savoir les composes de 6ss, 19ss-cxyde-3,5-cyclostériïde répondant à la formule (I) oi-deseus et pouvant 8tre utilisés comme produits intermé- diaires pour la préparation de différente composée de 19-nor- stéroïde, ayant des activités physiologiques puissantes; l'in. vention a également pour objet un procédé de préparation de oes composée,
Suivant la présente invention, on peut obtenir les oom- pondu précitée de 6ss, 19ss-cxyde-3,5-cyclostéroïde en traitant' des composés de 6ss-hydroxy-3,5-cyclostéroïde de formule générale
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où.
R a la même signification que celle indiquée ci-dessus, aveo du tétraoétate de plomb dans un solvant organique inerte non-miscible à l'eau.
Comme solvants organiques inertes non-miscibles à l'eau, utilisas dans le procédé de la présente invention, il y a le benzène, le toluène, le tétrachlorure de carbone, le oyolohexane et l'hexane. Il est préférable d'effectuer la réaction à une température comprise entre environ 70 C et environ 110 0 dans des conditions exemptes d'humidité, pendant environ 2 à 24 heures.
On a trouvé qu'il était avantageux d'effectuer la réaction en - présenoe d'une quantité oatalytique d'une substance pouvant for- mer des radicaux libres, comme par exemple le peroxyde benzoy- lique.
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Lorsque la réaction est terminée, on isole le produit réaotionnel du mélange réaotionnel par un des procédés habi- tuels. Par exemple, lorsque la réaction est terminée, on filtre le mélange réaotionnel, on lave successivement le fil-
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trat avec une solution ciodure de potussiua, une solution de thiosulfate de sodium, puis de l'eau; ensuite, on sépare la couche organique de la couche aqueuse, on distille la couche organique séparée et on soumet le résidu à une ohromatographie.
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Comme compose de 6,0.hyd=xy.3,5-oyolostdrol:de pou- vant être utilisas comme matières premières, il y a, par exemple, la 5.-hydroxy,5-oya.o.5-andravtan-17-ane, le 17-oétate de 6d, 17-dihyàroxy-3,5 ayalo-5A'-.androstanv, la 6/0-hydroxy 3, 5-oyc7.o..5at-p.sgnurz-20.-one ot le 6'-hydroxy-3 r 5-ayo.o-5 oholestane. Comme composas de 6/,' 19/woxydo.,5-ayolost roïde, obtenue par le prooedo de la présente invention, il y a, par exemple, la 6,/J, 19-oxyda-3,5 ayela-5al.a,ndxostan-17-ons, le 17-acétate de 6/Pf 19-axydo-3,5-ayaZo--5A''-androetan-1?/J-a1, la 6/ ,J', 19-oxydo-3,5-oyo7.o-50!-preman-24-on,e et le 6/, 19- oxyda-3, 5-oyalo..5 al..oholeetrne.
On donnera ci-après des exemples de la présente inven- tion* Toutefois, il est entendu que ces exemples sont donnés à titre d'illustration et qu'ils ne limitent nullement le oadre de la présente invention.
Exemple
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A une solution de 1,0 g de 6!-hydroxy-5,5-oyolo-.SG.. androstan-17-one dans 50 ml de benzène, on ajoute 2,0 g de tétraoétate de plomb et l'on reflue le mélange obtenu pendant 20 minutes dans des conditions exemptes d'humidité. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réaotionnel et on le filtre sur de la Célite, pour éliminer le diaoétate de plomb formé au cours de la réaction.
On lave successivement le filtrat avec une solution d'iodure de potassium à 5 %, de
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@
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l'eau, une solution de thioaulfate de sodium à 5 # et à nou- veau avec de l'oau. Après avoir séché le filtrat sur du sulfate de sodium, on le distille pour éliminer le solvant organique, Le résidu est une substance sirupeuse jaune pâle. On dissout
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ce résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane (le4) et on fait passer la solution par une colonne d'alumine (Woelm, qualité III).
Après une première élution avoo un mélange do
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benzène et de n-hexane (lt4)# on obtient 366 mg d'un produit fondant à 126-128 0, que l'on reoristallise dans du n-.hexane, pour obtenir la 6, 19-aydo-3,5-Qyalo-LI-axdraatan-17-one, sous forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 136-13800, Analyse Calcul pour a19H26a : C, 79,68 ; = H, 9,15 $# trouvé t 0, 9,31 96 J H, 9,21 % # En éluant ensuite avec du benzène, on obtient 480 mg
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d'une matière première ayant un point de fusion de 128-130 0 que l'on reor1.t11ioe dans du n-hexane, pour obtenir une ma- tière cristalline ayant un point de fusion de x36.3$ a. Oal- oulé sur la matière première, à l'exception de celle récupérée, le rendement on produit désiré est d'environ 70 %.
Exemple2
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A une solution de 10 g de 6.'-hydroxy-3,-oycxa..SQf.. pregnan-20-one dans 500 ml de benzène, on ajoute 20 g de tétraoétate de plomb et 1,0 g de peroxyde benzoylique, puis on reflue le mélange pendant 15 heures dans des conditions exemptes d'humidité. Lorsque la réaction est terminée, on refroidit la mélange réaotionnel et on le filtre sur de la Oélite, pour éliminer le diaoétate de plomb formé au cours de la réaction. On lave successivement le filtrat avec une solution d'iodure de potassium à 5 %, de l'eau, une solution
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de thioeulfate de sodium à 5 tuf, et à nouveau aveo de l'eau.
On sèche le filtrat sur du sulfate de sodium anhydre et on le
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distille, pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans un mélange de bencène et de n-hexane (2 il) et on soumet la
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solution à une ahroraatographie sur de l'alumine (Woalra, qualité III). En éluant avec un mélange de benzène et do n-hexane, on obtient 1,56 g d'un produit ayant un point de fusion de
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165-17500, que l'on reoristal11se dans de l'hexane, pour ob- tenir la 6 19-oxydo-3 r 5-.oYolo-5 pretnan-20-one, sous forme de prismes, ayant un point de fusion de 173-175 C.
Analyse!
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Calcule pour 021"3002 C, 80,21 ; f H, 9,62 % trouvé s C, 79,56 % Ho 9,42 ;6..
Exemple % A une solution de 10 g de 6-hydraxy-,5oyola 5 androstan-17-one dans 500 ml de benzène, on ajoute 20 g de tétraoétate de plomb et 1,0 g de peroxyde benzoylique, puis on reflue le mélange pendant 15 heures dans des conditions exemptes d'humidité* Lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réactionnel et on le filtre sur de la Oélite, pour éliminer le diacétate de plomb forme au cours de la réaction.
On lave successivement le filtrat avec une solution
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d'iodure de potassium à 5 , de l'eau, une solution de thio sulfate de sodium à 5 % et à nouveau avec de l'eau. On sèche le filtrat sur au sulfate de sodium anhydre et on le distille pour éliminer le solvant. On dissout le résidu, qui est une substance sirupeuse jaune pâle, dans un élance de benzène et de n-hexane (1:2) et l'on fait passer la solution par une oo- lonne d'alumine (Woelm, qualité III).
Après une première élu- tion avec un mélange de benzène et de n-hexane (1:2), on obtient
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3 59 g d'un produit ayant un point de fusion de 11-134 c , que l'on reoristallise dans du n-hexane pour obtenir la 6tJ. 19-oxydo- 3,5-oyalo-5-anamat-3,?.one, sons forme d'aiguillée, ayant
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un point de fusion de 136"138C. Àl1 éluhnt/en$uite avec du benzène, on obtient 3,5 e de la matière première, ayant un point de fusion de 134-136 C.
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jfeemple . 4 A une solution de 10 g de 6.hydxoxy-3, -ayoza G choleetan. dans 500 ml de benzène, on ajoute 20 g de tétraoétatt de plomb et 1,0 g de peroxyde bansoylliiue et on reflue le mélan- ge dans des conditions exemptes d'humidité pendant 18 1/2 heures.
lorsque la réaction est terminée, on refroidit le mélange réac-
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t3oxanez et on le filtre aux de la oélïte pour éliminer le dia06- tate de plomb forad au cours de la réaction. On lave successive-
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ment le filtrat ttveo de l'iodure de potassium à 5 .%, de l'eau, une solution do thioeulfate de aodiua à 5 % et nouveau avec de l'eau, on le aèohe sur du sulfate de sodium anhydre et on le distille pour éliminer le solvant.
On dissout le résidu dans un mélange de benzène et de n-hexane (lt4) et on fait passer la
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sozut on # travers une colonne d'alumine (Woelm, qualité Iii) Après une.première élution avec un mélange de benzène et de
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n-hexane (lt3), on obtient 3#6 g d'un produit ayant un point de fusion do 80-61out que l'on rocrietallise dans de l'aoétone, pour obtenir du 6, z9oxyda-3, 5-aya,o.-54Y-oholestane soue forme d'aiguilles, ayant un point de fusion de 81-82 C.
Analyse
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Calculé pour 27H440 s C, 84,'2 H, z trouvé : 0, 83,99 % :H, 11,46 %.
Par élution ultérieure avec le même éluant, en obtient 4,2 g de la matière première.
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,"1lJt>1 j A une oolution de 1,350 g de 6)&, .zvxyda3, 3 ayaa androstan-17-one dans 135 ml d'acide acétique glacial on ajoute 20 gouttes d6théxa.te de h'3 et on laisse reposer le mélange pen-* dant 8 1/2 heures à la température ambiante. On ajoute de l'eau.
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au mélange réactionnel et on extrait ce dernier avec de l'éthyl- ther. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de
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sodium, on le sèche et le distille pour éliminer l'éthl1-éther On soumet le résidu à une ohromatoeraphie sur de l'alumine Woela de qualité 1114 Par élution avec du bansène,on obtient 1,397 g de 3"aoetate de )0, 19-dihydroxyanàroat<-5-én.-17-one, ayant un point de fusion de 161 0.
Exemple 6
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A une solution de 1,18 g de 3-acétate de 3/, 19-dihydro. xyandroat-5-én-17-one, dans 120 al d'acétone, on ajoute 3 ml de réactif de Jone (solution préparée en dissolvant 26,72 g d'an-* hydrido ohroI:11q,ue dans 23 ml d'acide fll1.1turi<1u.e concentré et en diluant la solution avec de l'eau à un volume total de 100 ml)
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dans une atmosphère d'azote, à une température de 1800,.1'u1e on agite lo mélange. Aprbe 5 minutes, on ajouta, yafl;xne, une quantité supplémentaire de 1,8 ml de réactif de Jone et l'on aite le mélange à la môme température pendant 7 minutes supplé- mentaires.
Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 1 ml
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de méthanol au mélange reaotiounel et on distille oe dernier sous pression réduite, pour éliminer la majeure partie du soi- vant. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange avec de l'éthyl-éther. On agite l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium à 5% et l'on sépare la oouoho aqueuse de la couche organique. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide oHorhydrique dilué et l'on extrait la oouohe aqueuse
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acidifiée avec de l'acétate d'éthyle. On lave Ilext:rait à l'eau, on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on le distille pour éliminer le solvant.
On obtient le produit désiré sono
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forte d'un produit cristallin blanc. En reoriatallioant la eub".. etanoe cristalline blanche dans un mélange d'acétone et d'thyi éthor, on obtient du 3-aoétate d'aoide -hydroxyestr-5-6n-11" one-10j0-oarboxylique, ayant un point de fusion de 253 0 (avec déooinpoolton) *
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Analyses
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Calculé pour C21H28 5 ' Q, 69,97 % ! f Hr 7$83 % trouvé s C, 69,81% ;
i ü, 7,92%. - Exemple 7 Dans un ballon à fond rond de 50 ml, plongé dans un bain
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d'huile maintenu à une température de 260-270DO,. on placé 120 mg du 3-ao6tat$ d'acide hydxaxyaetra 5-.6n..?"-one.l0d carboxyliques obtenu à l'exemple 6, sous une atmosphère d'azote, puis on a soumis le contenu fondu à une pyrolyse avec déoarboxy- lation. Apres une période de 10 minutes, on refroidit le pro-
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duit décomposé et on l'extrait avec de lldthyl-6ther. En dis- tillant l'éthyl-dthsr de l'extrait, on obtient une eubstanoc sirupeuse. On dissout ootte dernière dans un mélange de benzène et de n-hexane (1:1). On fait passer la solution par une co-
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lonne d'alumine (Woeim, qualité III).
Par élution avec un mé- lange de benzène et do n-hexane (ltl),puis en évaporant le sol- vant do l'éluat et en rooristallisant lo résidu ainsi obtenu dans de l'aoétone aqueuse, on obtient la -aoêtoxyestra(7.0) én-17-one, ayant un point de fusion de 76,5 à 77,5 C.
Analyse
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Calculé pour C2OH2&O, 1 0, 75,1 % ; H, z trouvé s C, 75,65 % ; Ho 8,71 .
Exemple 8 Pendant 1 1/2 heure, on chauffe, à reflux, une solution
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de 3' -aadtoayoatxa-(ZQ)-cn-Z?.one dans 10 #ol d'une solution mdthemolique d'hydroxyde da potassium à 2 je. Lorsque la réaction est terminée, on ajoute de l'eau aedl=3e réaotionnel et on extrait oe dernier aveo de l'6thyl-éther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et le distille, pour éliminer ,'éthyl-thar*.. n ajoutunt une petite quantité d'hexane à la substance e1rupeu8e, on obtint un produit cristallin que l'on rooriatal1188 dans. de l'hexane, pour obtenir la 'i'-hyiroxyeatra-5(10)-én-17-one sous
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forme d'ùbBtanoe cristalline, ayant un point de fusion de 131 à 13200.
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Analyses
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Calcula pour C18H2ô02 * 0, 76,79 % s lit 9.55 % trouvé < 0, 79,13 % ; t Hr 9,41 .
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Exemple 9
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A une solution de 40 me de â/'hYdoxyeeta-(10?-ôn.
17-one dans 5 mil d'acétone, on ajoute 0,05 ml d'un réactif de Jonc IOU3 une atmosphère d'azote tout en agitant, puis on agite
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le mélange. Après une période de 3 minutes, on ajoute 0,5 ml de méthanol au mélange réactionnel et on extrait oe dernier avec
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de ,' êthy.ther. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur du
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sulfate de sodium anhydre et on le distille, pour éliminer
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l'éthyl-éther. On reoriataliiee la substance o- sirupeuse résiduelle dans de l'éthyl-éther, pour obtenir l'8atra-5(lO)M, ént-3,.'-dlone, ayant un de fusion de 43bC.
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Analyses
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Calcule pour 0102402 t 0, 79e39 % ; s H, 8,60 $ trouvé t C, 79,52 % ! t H, 6,72%.
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REVENDICATIONS.
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If Composé de formule générale
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e R est un membre ohoioi parmi lia groupe comprenant un groupe oéto (*0), un groupe 0-aoyle aliphatique inférieur contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe acétyle et le groupe
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2.- La 6,/J, 19--oxy lo-5 ?-oyolo¯5(V" tt<lroatan-17-on # 3.- Le 17-aoétate de 6, J.9-oxydo ,5. oyol.Al. androstan-17-ol .
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4f La 6t 19.0i40.'fJ.QI010.'.pr.n.QO.on..
- ta 6##e 19..o1t1o.,,".o'yo3.o"'.aho1C1Mltn..
6.- Prooédd de préparation d'un composa de formule génd-
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l'ale fSi où R est un membre choisi parmi le groupe comprenant un groupe
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oéto ( O)p un groupe o-aoyle aliphatique intérieur oontenant 2 à 4 atomes da oarbone, un groupe acétyle et le groupe
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OH,...H(OH2),CH, CH, , oaraotérisé R en oe otilon traite un comCH3 posé de formule générale yL OH
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ou R a la mome signification que celle indiqua oi-deoeusp avec du tétraodtate de plomb dans un solvant organique inerte non-mieulble à l'eau.
7*-' Prooddd de préparation d'un oompoo6 de formule go*
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ndrule n4r.l0 j www @ où 11 eet un membre choisi parmi le groupe comprenant un groupe oéto (-0), un groupe 0-aoyle aliphatique inférieur contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe acétyle et le groupe
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/-3 GHaH(GTiGFïC 3 , oaraotérisé en oe qu'on traite un oompo- bd de
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Ou x a la m9me signification que celle indiquée oidaseus, avec du tétraoétate de plomb, dans un solvant organique inerte non-miscible à l'eau, en préenoe d'une quantité catalytique
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d'une substance pouvant former des radicaux libres.
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"Composed of 6.19N axydo-3,5-aya, a-sraxde and their preparation process".
The present invention relates to compounds of 6ss,
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9j, axYâo3,5-aYao-tézbidQ of general formula
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where R is a member selected from the group comprising a group
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ad'ta (.0), a lower aliphatic O-aoyXe group containing 4 carbon atoms such as for example the o-aot11e, 0-propionyl or o-blltyryl groups, an acetyl group and the group
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.10, cil51HCH (CH2) i.,;
it also relates to a process
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preparation of these compounds.
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your compounds of 6, 19-oxYdo. ,, 5-oyolo-eterode, corresponding to formula (I) oi above and obtained by the prood-
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According to the present invention, are new compounds unknown in the prior art and which can be used as intermediate products. for the preparation of different
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composed of 19¯nor¯steroid with powerful physiological aotivity ..
For example, 6, â.9-axyda3,5-eyolo 50 'nndxaetan-17-ana can be converted into a known compound, namely 1-nar.androst.4èrte â, l? Wd, iane, in la heated
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in an aqueous solvent, such as for example aqueous aoetone at
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90, containing a mineral acid, such as for example sulfuric acid, to form 3/19-dihydroxyandro8t-5-en-17-onef
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then by successively subjecting the latter to oxidation
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with a Jone reagent, hydrolysis with an alkali # then oxidation with a Jone reagent, to form 10,, 6-carboxy-estra-5-ene-3,17-dione and treating this last
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with a mineral acid, such as, for example, hydrochloric acid,
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or an aloali, to form 3a 19-nor-androat-4-'ènē3,17-dione which, coame or milk,
As an important intermediate for the phYB101o1uently active 19-nor-etÓrotde compound, 6,19-oxyda-3 r 5-oyalo-5-arzdrastan-.?-ane can also be converted into a known compound namely. 'eatra-5 (10) -ene - ,, 17-dionl, by reacting it with ecetic acid and an Itewio guide, such as for example boron trifluoride etherinto, to form -ac3ta o of 3 /, 19-di'-hydroxy-andront-5-en-17 - one, oxidizing the latter with a Jona reagent, to form the aid 3-acetate '-hYdroxyoetra-5- n-1 ".ona..10-aarbaxylue, at 8.,;
I.Uniting the latter to a pyrolysis, to form the, i aatcxyeetxa-5'wn,? Wore, An hydrolyzing the latter with an alkali, to form the
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3ss-hydroxycstra-5 (10) -en-17-one and oxidizing the latter with a rush reagent, to form estra-5 (10) -ene-3,17-dione which, as is known, is an important intermediate for physiologically active 19-nor-steroid compounds.
An object of the present invention is to provide new steroid compounds, namely the 6ss, 19ss-oxide-3,5-cyclosteroid compounds corresponding to the formula (I) oi-deseus and which can be used as intermediate products for the preparation of different compound of 19-nor-steroid, having potent physiological activities; linen. The invention also relates to a process for preparing compound oes,
According to the present invention, the aforementioned 6ss, 19ss-hydroxy-3,5-cyclosteroid compounds can be obtained by treating 6ss-hydroxy-3,5-cyclosteroid compounds of the general formula.
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or.
R has the same meaning as that indicated above, aveo lead tetraoetate in an inert organic solvent immiscible with water.
As inert, water-immiscible organic solvents used in the process of the present invention are benzene, toluene, carbon tetrachloride, oyolohexane and hexane. It is preferable to carry out the reaction at a temperature of between about 70 ° C. and about 110 ° C. under conditions free from humidity, for about 2 to 24 hours.
It has been found to be advantageous to carry out the reaction in the presence of an catalytic amount of a substance capable of forming free radicals, such as, for example, benzoyl peroxide.
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When the reaction is complete, the reaction product is isolated from the reaction mixture by one of the usual methods. For example, when the reaction is complete, the reaction mixture is filtered, the fil-
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treat with a solution of potussiua ciodide, a solution of sodium thiosulfate, then water; then, the organic layer is separated from the aqueous layer, the separated organic layer is distilled and the residue is subjected to ohromatography.
EMI4.2
As a compound of 6,0.hyd = xy.3,5-oyolostdrol: which can be used as raw materials, there is, for example, 5.-hydroxy, 5-oya.o.5-andravtan- 17-ane, 6d, 17-dihydroxy-3,5 ayalo-5A '-. Androstanv 17-oetate, 6/0-hydroxy 3, 5-oyc7.o..5at-p.sgnurz-20.- one ot 6'-hydroxy-3 r 5-ayo.o-5 oholestane. As compounds of 6 /, '19 / woxydo., 5-ayolost roïde, obtained by the prooedo of the present invention, there is, for example, 6, / J, 19-oxyda-3,5 ayela-5al. a, ndxostan-17-ons, 6 / Pf 17-acetate 19-axydo-3,5-ayaZo - 5A '' - androetan-1? / J-a1, la 6 /, J ', 19-oxydo -3,5-oyo7.o-50! -Preman-24-on, e and 6 /, 19-oxyda-3, 5-oyalo..5 al..oholeetrne.
Examples of the present invention will be given hereinafter. However, it is understood that these examples are given by way of illustration and that they in no way limit the scope of the present invention.
Example
EMI4.3
To a solution of 1.0 g of 6! -Hydroxy-5,5-oyolo-.SG .. androstan-17-one in 50 ml of benzene, 2.0 g of lead tetraoetate is added and the mixture is refluxed. the resulting mixture for 20 minutes under moisture-free conditions. When the reaction is complete, the reaction mixture is cooled and filtered through Celite, to remove the lead diaetate formed during the reaction.
The filtrate is washed successively with a 5% potassium iodide solution,
<Desc / Clms Page number 5>
@
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water, a 5 # sodium thioulfate solution and again with water. After drying the filtrate over sodium sulfate, it is distilled to remove the organic solvent. The residue is a pale yellow syrupy substance. We dissolve
EMI5.2
this residue in a mixture of benzene and n-hexane (le4) and the solution is passed through an alumina column (Woelm, grade III).
After a first elution with a mixture of
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benzene and n-hexane (lt4) # 366 mg of a product melting at 126-128 0 is obtained, which is reoristallized in n-.hexane, to obtain 6, 19-aydo-3,5- Qyalo-LI-axdraatan-17-one, in needle form, melting point 136-13800, Analysis Calculation for a19H26a: C, 79.68; = H, $ 9.15 # found t 0, 9.31 96 J H, 9.21% # Then eluting with benzene, 480 mg are obtained
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of a raw material having a melting point of 128-130 0 which is reorlated in n-hexane, to obtain a crystalline material having a melting point of x36.3% a. Oiled on the raw material, except that recovered, the yield of the desired product is about 70%.
Example2
EMI5.5
To a solution of 10 g of 6 .'-hydroxy-3, -oycxa..SQf .. pregnan-20-one in 500 ml of benzene, 20 g of lead tetraoetate and 1.0 g of benzoyl peroxide are added, then the mixture is refluxed for 15 hours under moisture-free conditions. When the reaction is complete, the reaction mixture is cooled and filtered through Oelite, to remove the lead diaetate formed during the reaction. The filtrate is washed successively with a 5% potassium iodide solution, water, a solution
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of sodium thioeulfate to 5 tuff, and again with water.
The filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate and
<Desc / Clms Page number 6>
distills, to remove the solvent. The residue is dissolved in a mixture of bencene and n-hexane (2 µl) and the mixture is subjected to
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solution to an ahroraatography on alumina (Woalra, grade III). By eluting with a mixture of benzene and n-hexane, 1.56 g of a product having a melting point of
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165-17500, which is reoristalised in hexane to obtain 6 19-oxydo-3 r 5 -oYolo-5 pretnan-20-one, in the form of prisms, having a melting point of 173-175 C.
Analysis!
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Calculates for 021 "3002 C, 80.21; f H, 9.62% found s C, 79.56% Ho 9.42; 6 ..
Example% To a solution of 10 g of 6-hydraxy-, 5oyola 5 androstan-17-one in 500 ml of benzene, 20 g of lead tetraoetate and 1.0 g of benzoyl peroxide are added, then the mixture is refluxed for 15 hours under moisture-free conditions. When the reaction is complete, the reaction mixture is cooled and filtered through Oelite, to remove lead diacetate formed during the reaction.
The filtrate is washed successively with a solution
EMI6.4
5% potassium iodide, water, 5% sodium thio sulfate solution and again with water. The filtrate is dried over anhydrous sodium sulfate and distilled to remove the solvent. The residue, which is a pale yellow syrupy substance, is dissolved in a rush of benzene and n-hexane (1: 2) and the solution is passed through an alumina column (Woelm, grade III). .
After a first elution with a mixture of benzene and n-hexane (1: 2), one obtains
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359 g of a product having a melting point of 11-134 c, which is reoristallized in n-hexane to give 6tJ. 19-oxydo 3,5-oyalo-5-anamat-3,?. One, needle-shaped sounds, having
<Desc / Clms Page number 7>
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a melting point of 136 ° C. 138 ° C. When eluted with benzene, 3.5% of the starting material is obtained, having a melting point of 134-136 ° C.
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jfeemple. 4 Has a solution of 10 g of 6-hydxoxy-3, -ayoza G choleetan. In 500 ml of benzene, 20 g of tetra-lead and 1.0 g of bansoyllumin peroxide are added and the mixture is refluxed under moisture-free conditions for 18 1/2 hours.
when the reaction is complete, the reaction mixture is cooled.
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t3oxane and filtered with oelite to remove lead diaO6tate forad during the reaction. We wash successively
EMI7.4
After extracting the filtrate of 5% potassium iodide, water, 5% aodiua thioeulfate solution and again with water, it is aerated over anhydrous sodium sulfate and distilled. to remove the solvent.
The residue is dissolved in a mixture of benzene and n-hexane (lt4) and the mixture is passed through.
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sozut on # through an alumina column (Woelm, grade Iii) After a first elution with a mixture of benzene and
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n-hexane (lt3), 3 # 6 g of a product having a melting point of 80-61out are obtained, which is crystallized in aoetone, to obtain 6, z9oxyda-3, 5-aya, o.-54Y-oholestane in needle form, having a melting point of 81-82 C.
Analysis
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Calculated for 27H440 s C, 84.2H, z Found: 0.83.99%: H, 11.46%.
By subsequent elution with the same eluent, 4.2 g of the raw material are obtained.
EMI7.8
, "1lJt> 1 d To a solution of 1.350 g of 6) &, .zvxyda3, 3 ayaa androstan-17-one in 135 ml of glacial acetic acid, 20 drops of h'3 théxate are added and left to stand. mixing for 8 1/2 hours at room temperature Water is added.
<Desc / Clms Page number 8>
to the reaction mixture and the latter is extracted with ethyl therm. The extract is washed with a solution of bicarbonate of
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sodium, dried and distilled to remove the ethl1-ether. The residue is subjected to ohromatoeraphy on Woela alumina of grade 1114. Elution with bansene gives 1.397 g of 3 "aoetate 0, 19 -dihydroxyanàroat <-5-en.-17-one, having a melting point of 1610.
Example 6
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Has a solution of 1.18 g of 3 /, 19-dihydro 3-acetate. xyandroat-5-en-17-one, in 120 al of acetone, 3 ml of Jone's reagent (solution prepared by dissolving 26.72 g of an- * hydrido ohroI: 11q, ue in 23 ml of concentrated fll1.1turi <1u.e acid and diluting the solution with water to a total volume of 100 ml)
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in a nitrogen atmosphere at a temperature of 1800, the mixture is stirred. After 5 minutes, an additional 1.8 ml of Jone's reagent was added and the mixture stirred at the same temperature for an additional 7 minutes.
When the reaction is complete, 1 ml is added
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of methanol to the reagent mixture and the latter is distilled off under reduced pressure, to remove most of the solvent. Water is added to the residue and the mixture is extracted with ethyl ether. The extract is stirred with 5% sodium bicarbonate solution and the aqueous oouoho is separated from the organic layer. The aqueous layer is acidified with dilute hydrous acid and the aqueous oouohe is extracted.
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acidified with ethyl acetate. Ilext is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and distilled to remove the solvent.
We obtain the desired product sono
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strong of a white crystalline product. By reoriatallioant the white crystalline eub ".. etanoe in a mixture of acetone and ethyl ethor, one obtains 3-aoetate -hydroxyestr-5-6n-11" one-10j0-oarboxylic, having a point of. fusion of 253 0 (with deooinpoolton) *
<Desc / Clms Page number 9>
Analyzes
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Calculated for C21H28 5 'Q, 69.97%! f Hr $ 7 83% Found C, 69.81%;
i ü, 7.92%. - Example 7 In a 50 ml round-bottomed flask, immersed in a bath
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of oil maintained at a temperature of 260-270DO ,. 120 mg of the 3-ao6tat $ of hydxaxyaetra 5-.6n ..? "- one.l0d carboxylic acid obtained in Example 6, under a nitrogen atmosphere, then the molten contents were subjected to pyrolysis with deoarboxylation After a period of 10 minutes, the product is cooled.
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Decomposed product and extracted with lldthyl-6ther. By distilling the ethyl-dthsr from the extract, a syrupy eubstanoc is obtained. The last mixture is dissolved in a mixture of benzene and n-hexane (1: 1). The solution is passed through a co-
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alumina column (Woeim, grade III).
By elution with a mixture of benzene and n-hexane (ltl), then evaporating the solvent from the eluate and rooristallizing the residue thus obtained in aqueous aoetone, the -aoetoxyestra (7.0 ) en-17-one, having a melting point of 76.5 to 77.5 C.
Analysis
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Calculated for C20H2 &0.10.75.1%; H, z Found C, 75.65%; Ho 8.71.
Example 8 For 1 1/2 hour, a solution is heated under reflux.
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of 3 '-aadtoayoatxa- (ZQ) -cn-Z? .one in 10 µl of a 2 µm potassium hydroxide solution. When the reaction is complete, water is added aedl = 3rd reaction and the last is extracted with ethyl ether. The extract is washed with water, dried and distilled to remove ethyl-thar * .. By adding a small amount of hexane to the crumpled substance, a crystalline product is obtained which is rooriatal1188. in. hexane, to obtain 'i'-hyiroxyeatra-5 (10) -en-17-one under
<Desc / Clms Page number 10>
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crystalline ubBtanoe form, having a melting point of 131 to 13200.
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Analyzes
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Calculated for C18H202 * 0.76.79% s read 9.55% found <0.79.13%; t Hr 9.41.
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Example 9
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To a 40 ml solution of α / 'hYdoxyeeta- (10? -6n.
17-one in 5 mil of acetone, 0.05 ml of a Reagent IOU3 is added to an atmosphere of nitrogen while stirring, then stirred
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The mixture. After a period of 3 minutes, 0.5 ml of methanol is added to the reaction mixture and the latter is extracted with
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de, 'ethy.ther. The extract is washed with water, dried over
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anhydrous sodium sulphate and distilled to remove
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ethyl ether. Residual o-syrupy substance was reoriatalised in ethyl ether to afford 8atra-5 (10) M, ent-3, .'-dlone, having a melting point of 43bC.
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Analyzes
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Calculates for 0102402 t 0.79e39%; s H, $ 8.60 found t C, 79.52%! t H, 6.72%.
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CLAIMS.
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If Compound of general formula
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e R is an ohoioi member from the group consisting of an oeto group (* 0), a lower aliphatic O-aoyl group containing 2 to 4 carbon atoms, an acetyl group and the group
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2.- La 6, / J, 19 - oxy lo-5? -Oyolō5 (V "tt <lroatan-17-on # 3.- The 17-aoetate of 6, J.9-oxydo, 5. oyol.Al. androstan-17-ol.
<Desc / Clms Page number 11>
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4f La 6t 19.0i40.'fJ.QI010. '. Pr.n.QO.on ..
- ta 6 ## e 19..o1t1o. ,, ". o'yo3.o" '. aho1C1Mltn ..
6.- Procedure for preparing a compound of formula gend-
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ale fSi where R is a member selected from the group comprising a group
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oeto (O) p an interior aliphatic o-aoyl group ocontaining 2 to 4 atoms in oarbone, an acetyl group and the group
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OH, ... H (OH2), CH, CH,, oaraotérisé R en oe otilon treats a comCH3 posed of general formula yL OH
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or R has the same meaning as indicated by oi-deoeusp with lead tetraodtate in an inert organic solvent not better for water.
7 * - 'Prooddd of preparation of an oompoo6 of formula go *
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ndrule n4r.l0 j www @ where 11 is a member selected from the group consisting of an oeto (-0) group, a lower aliphatic O-aoyl group containing 2 to 4 carbon atoms, an acetyl group and the group
EMI11.7
/ -3 GHaH (GTiGFïC 3, oaraoterized in oe that we treat an oompo- bd of
<Desc / Clms Page number 12>
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Where x has the same meaning as that indicated oidaseus, with lead tetraoetate, in an inert organic solvent immiscible with water, in advance of a catalytic amount
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a substance that can form free radicals.