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La présente invention a pour objet un procédé
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avantageux de préparation 6@ Ë4dihalocno-320-dleeto ara-hydJJoxyprésnanes présentant on position 21 un groupe hydroxyle libre ou foHctiomielleNent modifia et en position Il éventuellement un groupe- oxo ou un groupe hydroxy lib'B ou fOl'wt1otm11cm#r!'( Dodi:l'1ê ot des 1,-diùnûs ou dos 4mo'noes qu'on peut obtenir à partir de o*o composas.
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On obtient les composés définis ci-dessus en
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faisant agir des agents d'halog6iiation our des 3*20-dl%-dto- prégnances qui présentent en position 21 un groupe hydroxy libre ou fonctionneliesent modifié, en position 17 a un groupe hydroxy estérifié par un acide cw3 oayy'i :q.a aliphatique perhalogéné et en position 11 le cas échéant un groupe, oxo ou un groupe hydrosy librs ou foeti111at mo a4le, ou sur des dérivas 3-cno2.iquc 5-c&c.2-.halog.M3 ou 3-eëto<-4-halog'sns3 :fls : Ci:é: ±'. puis C titat 10 cas échéant los composés n..'. m±( fl#,Gr";"C "m.y rtw des agents permettant de G1udr clos hydaciG8 :'? i3'-°.-:? .3 de ces oompoc0D et; enfin sa- traitant le cas échéant les oomposés fOl14és pas? ces agents yauetr.s.
Dans les substances d0 départ;, le groupe l?a- h#Grp' est GDtÓrifié par un acide t. o¯syi .g aliphatique pG'fâc3d VS:L?1't.' par excuple psr un acid0 accitiqu93 propionique ou butyrique porhro:Jl1, J,.''':;':3L c notemiaônt per-fluor4.
On emploiera de pr ca :cno: les î7a-pôrhaiog<±n.o-ae<StatG8, en premier lieu les ..!v' 41 ,.fl:.=fl"'4 (it. vc:: w Les autres .
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groupes hydroxy et oxo sont à l'état de groupes hydroxy
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ou oso libres ou f'onct1011nell.mtmt rùodifiés j par exemple à lrétat de groupes hydroxy estérifiés ou éthérifies, à l'état de groupes éthers énolîquesp citais et analogues.
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Dans les groupes hydroxy estérifiés, les restes d'acides sont ceux d'acides organiques ou inorganiques quelconques,
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par exemple diacides carboxyliques, thion-carboxyliquose thiolcarboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, a,3aya..quos, araliphat1quQs ou htroayo11ques, diacides sulfuriques, d'hydroacides halogènes ou d'acides phosphoriques.
Les éthers et les éthers énoliques dérivent d'alcools quel-
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conques, par exemple d'alcools aliphatiques ou araliphatîquez, Outre les substituants mentionnés ci-dessus, les substances de départ peuvent aussi présenter d'autres substituants, par exemple en position 9 a un atome d'halogène, tel qu'un atome de fluor ou de chlore, et/ou en position 18 un groupe hydroxy, oxo ou un groupe acide, libre ou fonctionnellement modifié, par exemple un groupe hydroxy estérifié ou éthé=
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rif1él un groupe oxo aoétalisd ou un groupe 8Q1de estérlflé, Les substances de départ sont d'une configuration stérique quelconque et appartiennent en premier lieu à la série
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de 3,
P.iJ.oprgaagot mais peuvent toutefois aussi se trouver à l'état de raciales, on peut également utiliser des
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composée dos séries dites nor- et/ou home-, ûomms les 19-nor¯t D-homo composés ,
On obtient les substances de départ en traitant les composes 17a-hydroxylds correspondants par des acides carboxyliques aliphatiques perhalogénés ou par leurs dérivés, par exemple par des acides acétiques trihalogénés ou des anhydrides acétiques trihalogénés par exemple à la température ambiante.
On peut, dans ce or-se travailler
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en présence d'agente de dilution, par exemple de solvants
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organiques, par exemple dtéthera ou dthydrocarbures ha- logénés, La présence de catalyseurs, par exemple de bases telles que les aminés tertiaires, par exemple de pyridine
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ou de diméthylanilin. s'avère souvent favorable.
Pour l'halogénation conforma au procéd0 sont approprias notassent le chlore et le bromes, mais aussi des
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H hslogéno-i#id3 et des î-halogo-c.sidos. dûs hypo"' halogésuros tels que les hypohalogcnuyes de tsrtio butyl on travaille dans ce cas @a pr6acnco d?un solvant ou d'un agent de dilution appropriée par e&erspi-g d6aeiS aGatique, de-, chlorure de méttiylèiiee de chlorofo-yma, dsao6toitile, dtîcopropanol-, de disnétîiylònaaraide, <Se Qisdthyladtamide ou de do uet composas.
Lthlo8énaticn est exécuté* da préféronc, â des températures comprises entre 50 et -}- 50 , en presenoe d*un catalyseur approprié pour les réactions (Sh&logënation en premier lieu en présence diacide bromhydrique, ou aussi en présence diacide sulfurique ou d'acides sufloniques organiques, par exemple en présence d'acide p-toluène-sulfonique.
Avec le mode opératoire décrit ci-dessus., on
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obtient en général des composta 2;4d1haog6n6s; les composés 2e2-dihalogénée qui se forment intr.média1rGmént étant transposés sous l'influence du catalyseur. Dans certains cas, en particulier lors de l'halogénation de
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dÓiv6s 5-eéto¯2-halogénés en prdagnue d'un tampon, coïiwic, l'acétate de potassium on Musait à 1f.fol(tr les composas 2;2-d:1.halogénda que l'on peut transposer ensuite et composes 2,4-dîhalogénds en faisant agir les catalyseurs indiqués oï-decous.
Il est également possible dtobtonîr des com- poi362 2,4-dihalogén6a m1xt1 par exemple des composés 2-ohloro-4-bromés ou 2-broino-4-ehlords, Uno aaraotÓlQt1qua particulière des compoo6s 2,4-dlhalogndrn obtenus ooafonndmottt au présent procède eut que le groupe 17a-hydroxy sstét'ifis par un acide oarboxy" liquc aliphatiqus porhaloge-ti6., @ïi particulier par l'aoide trifluoraoét1qu1 peut Otre très facilement hydrolyse.
Cctta hydrolyse aGI produit ddjà ail faisant agir de l oau pendant; un certain tempas à la température ambiant, da praférenos n prés0nce do bases organiques ou Inorganlquos faibles, sur loo composas 2,4-dihalogénd, sans que les
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atomes d'halogène en position 2 et 4 soient attaques. Les
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2, l-d1halog6tl0...;S p'20...dioéto-17Q,...hydro"y....prgntmaa pl-'>éaontant en position 11 un groupe oxo ou un groupe hyfiroy libre ou fonatlonnellomèrtt modifié, composta importants pour la synthèse de la cortisone ou de llhydooort1soneJl eucqutâ présent difficilement aodossiblose pouvant donc
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Être prépares d'un façon simple suivant le posent procédé.
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La transformation éventuelle dos composée 2,4- '3ihal'ognëa en J.,1}".dimne5 par traitement evc des agents
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'''''''-"hl-''- de solïiiîôr usa hydsfacidôs Il':1OC--!.;''' de ces i'.:7tr.^ai ë"¯'..âlw avec s.4;aâ bases organiques tiiG3 lrr6.wai.ri:: la col1iGi; la 7 I vfyac.:3. .ia.: peut avoir lieu d tsnj """'""'-11.,.-.:t'1 en 1,...:r:1:::''\ connue, La-scission G3 ci.ai3y;;'uSUûv
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hlos' psu aussi 0-ss? effectué i;u-±5.2:3ïc.-isïit5 un fc une 3-phlh?drssc3 notast 1 24ii-o" ou . 3-sii-enrb.?c::.'; tai.: c-:,:.. C:::..2}o::JS ?2.r t.-:1: aol p.:.;f\..3.:,,-::. ::-:-; j; ,. 2-i;,"(; 7ru- tyfoKr les composes 24-ëiha.los- 4-.Hcno.-os.
La.......",¯J..U"""M"""'''' ..'-¯.:.J Jt...:.tJ.!.u-r-....,; :"1. 'VL¯.......-.""",,,,-....-,:,- \.-"t.- ,,--......-uf-
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A C"'-" :;iif,w'4,a on traite les ccspcsss f':' .:w.:3..:=,.wçj.:r .... pas1 """"-'..1" 1 par un :i r":."'"""t "'12,,'7" métal n"1....... ps """"'--H,,. 1 pas
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c - s ; :ß: .,..,- On -EZ-0 :t'4due..tio.:. >r:= 'R : -'S'n ¯ ¯...:. :wY3re¯ . 4L:ê9 *1 '0.3 SP j? S.=..:: c'ti-L'..* ;m...xw..
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â'Qû-ù .....'-:.7 Z14 "'mit c.^.Er ' cv v f â: ainsi -: ..-.........:i'.3 (1 CC.r11.1 agsnfcs dj réduction sont appropriés nofcasmsirc le shlcru?c &3 G; :f"-",(':.ttC.:..on [10rl a..P:)l'1Cl;r1.ICiC 11.0"aill!nO-:.G C±."lOltl:] cîr'GntyX'S1. 1e zins en 1:'"...,.(."..."">,,, dfU'" .'i..'.1 ""C:'i'1"'" 1t8.f'df'io iL''.', xv. ? e:
ou d5un alcool cssse liéthaD13 des catalyseurs au nickel corùiiO le nickel Ransy, ou ,\:.;:;.' brzS0 tertiaire coEiae la 'C3 . :'t¯:i , Les produits du procède pvinrcnt O'ôr-3 utilisés OOm111'.1 méêiic1::G!)nt:;1I C'est ainsi que la X-.jh7drocortloosi2, la .i.":w.'dZß É:.'O â'2 j'l:''C,)i3Jl tJ.a.rGts la I-d1hy6o-17aahy6rozyotoxone, la l-âéhyâro-9a-fluoro- et la l-dëhyQro-9c5-ohloro-hydro-
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cortisone obtenues à partir des composés 2,4 dihalogdii<.5s, ont un effet biologique renforce. Len 2,4-dlhalogéno- prégnanes sont en outre, comme indiqué o1wdessu3, des pio-
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duite Intermédiaires importants pour la préparation de
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comme la cortisone at l'hydrocortisone.
Les 2i4-dlhalogéno 3,20-âicêto-17a-hydïioxy pï'dgnanss et A 1 5 4 3,20-diaato-17a-hyaroxy-pégnadièna qui sont 0t6r1fiÓs et, position 17a par un aelde oarboxyliquo aliphatique per- lialogdnd et prdnonteiit en position 21 un groupe hydroiv libre ou fonct1onn11ont mo1flé et en position 11 éventuel- lem-ont un groupe oxo ou un groupe hydroxy libre ou fonction-
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nullement modifié, sont nouveaux.
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L'invontion concerne également , à titre ce produits industriels nouveaujc, les composés défini ai-d(!iI1it1t'J L'invention est décrite plus on détail è!ana len exemples non limitatifs qui suivent. Dans oes C%eX11plr.1 i :H)I tltl:9(raturee sont inèiiquâtas en dégréa centigrades.
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Exemple 1
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Dans 1000 cm ,de ahlol'o1'orme, on d1rjsout 55,Il g de 17a, 21-bis-(tpifluoMeéto.Ky)-3 11,20-trlotowalloprsnanô et ajouto 30 g d'acide bl'011'J1ydrique. Tout Gn agitant, on ajout rapidement, à la température ambiante, 16eo g dé
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bromé dilué avec 500 cra3 do -chloroforme.
Lorsque tout 3;e bï'cms a réagi on ajoute goutte à goutta 0U 2 à 3 heures à la têspli-ature ambiant, 16!O autrso gs?ajsaos as brose ' a solution dans 500 em3 de Ohio la- ensuite la solution r6actionn021e à Vo&u gSasés, ares u solution du ',;."i"''''!''''1..c'.'''/:\ r:"" O1'H" feftpoîêio.à la giaao , à liou-ycciu
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i S.>''..aLi slse#o. Après lavoir U¯"C"'\w""'.# .....N1o.....,.J 'i",,...¯::- "'...d- zozo m solution h" At.r:or..t'f'\1:'\-'''' N'!'$!-:\ sous léc â âa 'J - .;-"" ...... ':;1'''';; ca- bt i oG s,t3... x*6-'âks ai itii:.; le "'':1,.''...-. (r\r:""<t--O""/.(>"'-'1\ -1!- ..out n""", ,J......"-..",".."'\. ..-.........<t....¯-- J..9 (r.. ..7.k>" tJ Jo t..t L y,.; $..tu.tY .1 #1.#-;;, .1.":"$ .c:.;"ht'ù..:;':...t"......J Jv"" :. 4ix.:&
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'i"'1'"'''J 1000 C't'l\3 ce co±îiaâ&cs, o:ï ciîscoivfe fl2 3 dû 17e.
Sls(iflucs.ëcKy31,30tos,4i sllcesn 1f)1'-'\:'} ,.".p.p..., ?ea: 12 "\"".)'.t1j"'\::'''.. psit cssuîto, ajouta 15 û?Czm st laiccj tI.4OJ...r;<, 34 5:;3 la ts#pîîâtaapô ambiaût. on dilua fisçaatago à 1 î$aU Xo ffiilcssi rdsctloîaieî, l 'entrait igacu ût&ylc, Sa? I e;sfe?aitï avûc do lïaciës obîos-îjyasriUauô c;;lilm5 et avso une solution diluée de blepbca ds soia, on époa sous vide la solution taie 6tûthY10 aP?è3 3LtQway 6 et Oistall1à 10 résidu ûmis un m11ago deto ofe' dféthr. 0 obtient le A#4-11a, 2lihyds?,11.20t ceto-pr4gadi fondant 25a234 * À!ilaJt 240 ls--1* E.= 15800..
Si, aussitôt eprès le traitcasat par la eollid1ne et après avoir a4ou>-- da lt$au glacés, on
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extrait à l'aetétats d'étiolé, on obtient aloi-j le A 1 p -v- JI 17a., 21-bia...( tr11'luoracéto;;y}.." Ils on peut préparer la matière. do départ pr cxsmpl0 CONNIO suit Dans 180 on? do dio:mm'1 ot 180 car do pyridine, on dissout 36,2 g <10 .7cz,..hfco:û' ..W %'.:W o..
6J.lop!'6gm:.ilc on 1'fro1d1t à 0 et, tout e: a1:i S-;'..it et en w:.t.ti: Fr ; '4,suU à la sl90 on ajouta g01.\tt à goutta, <.:.1.1 2 à 3 hCH.1:c't'iD, 60 om" d 'f..1llhydrid'J t:t'1ï'luo:vôlc6tïiqu.:J" d;tlu' avec 60 0;113 do 41.4'.tili's On continue à agites? le :nJ1Bl1g rëaotioanol pondant 10 à 12 hcmrCtf3 à -15-250 puie aoncünt:r\'1 soua vide. on reprend dans l téth3? le rûoldu P;;'W;:t"(.W1VlÜ1t cristallin c'b lave l'extrait thr .ttn ttprD l'autre avec de l'eau glao6e avec do . w4.ro chlo1"hyétr"iI.1U0' ê6a1normal refroidi à la glaoo, à nouveau avec do l'eau glaoéo, avec une solution à 2,5% do bicarbonate do Dod1wn f.roid1e à la glaça *b 1'1nalmct1t <:.noora une fols à l'eau glacçlo.
L'outrait éthéré purifié eut ish,, puis coiinc-4itr6e on ajoutant du méthanol au résidu; le 17a,2l-b1o-(tr1fluor- eato.)..3, ,,yOWn.côoallopmtarr; oa c<5paro à l'état criatallin.
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Exemple
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Dans 300 ci*,13 de e.!neh,o 4:?t,.c;, ou, t1ifJ=JOut 16,0 g do OZ'O!:l0 et introduit cutto solution, Ci 1:.131t?ut; ii la
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température ambiante, dans une solution de 50,0 g de 17- ri'' U03:fracéto,sty-21s..i,..40=,'..;, ,''-'r.G'e',3''t'Ou! ? G';r ':.'."-c--a:s"5. et de 40 g d'acide 3Oüâ'oLtLo.,u dans 500 om de d1thylfor-mam1de. Lorsque tout le brome à réagi, on ajoute goutte à goutte à la température ambiante, en 2 à 4 heures. da nouveau .6,G g <3 brome diluas avec 300 cm3 de ::ca y3.<. formamide. on ajoute ensuite 15 em d'eau t laissa le mélange réactionnel repose? 24 heures à la t"lapé"atu::10 ambiante.
En ajoutant encore de ltcau, on précipite le 1.L?'"Sl,jC.i'oNy'.Ystw7 Vh3 i.Wâ ""'' 9 3'' a .'L.S' lrfjta.y- r,t.'t,;,i.9."erd.iK3a..,.C,l.a . on espars le produit rdactloniasl peu cD3os?agô3 le lave l'eau et 10 sèche.
On chauffe pesant plusieurs heures 65 ,,8 g !3e 17a...l:y(,h'o:; -21-acéto::y 11 qt""LS.Y.. a'4o' "yir'ï r.;y;l,',".'=[,lb'.: E '(.'. pegîiau-3 avù 1000 Qm' do 2p41'6-t:irt'HH;hylVY>iô:t:M..: On C0t.1u.mt::'0 eusuito 10 m61ang0 lé{;1(}'G:tom:Ql doub TiGe et extrait le rejlëu à l*aeétate el thy10.
On lava l*o?Lt3?aît obtenu s.u KOftïii (1.lo4(j6..ù d'éthylo a.'. ;i :à.Câ dû '1 i"':J'.-;> ,.h'I""-'"-".":-"':"'1,r.., .!1'71p puis '"7.''' uns solution d.1.u,:'1 60 bicarbonate de Hv(!.:.\,'¯.i, ,j';,r:0X- la solution sous vida- Ci? o - ..1 l'avoir J:;;r,)Ch00 c-t ajoute un JUelal1g;e Ct tCt:l:";l" et (t icjIC0110 au L'èa;ldu5 lo A"3 ' V{a.-hyC¯j?::2- 21."'¯iiï GC: Flw,..;pLV v:.iJ-3l6i....t',r'fW'i.:;:'.i::.;vàèJ c,,;i:::tûlli;jvà5 il fond à 22-250 j A - S40 1[:UL, { C 14800..
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La SUSS'uS.5YCG dv C2pu Uu3.'.3.SS-? CÎ-C 5;-i pûV.t
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être obtenue par exemple cornue suit:
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Dans 250 cm de py,.d3.rii on dissout 4os4 ; cl 17hycr ocy 2w:cttoay..39 ,,, 2ptr3,cto:-a.oa=g r^rs ot tout en agitant, ajouta goutte à goutte, à 0 , 45 g dtan- hydride trifluoracétiquo dilués avec 45 em3 t!0 d1oxarm. on agite encore le mélange réactionnel pendent 10 à 12 heures à 15-25 .
Ap:r'i:î3 concentration soua vide, on dissout le résidu dans de 3.tLh:r et lave la solution l'un &\1J:t't,t l'autrs avoo <3<& l'eau glacée, avec de l'acide chloyhydriQuo ddoinornal refroidi à la gluoo, avec uno solution à bzz de bicarbonate de soti1üm refroidie à la glaoo et à nouveau avec 6e l'eau glacée, puis la sèche, la conconteo et ajoute du m6th3nol au éB1duJ la 17a"tr1tluoraoétoy-21- acc'co.y-.,, ., 20.t.ta-.a3acpyg'r'an cr1ütal11sú if fond il 179-182 .
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Exemple 3
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Dans 500 cra 3 de d3.m6thycrar.d,, on dissout 65,2 g de IIp, 17a,21.tr3.-(trlfluoaccicy ,O.d.cdto- alloprdgnano et 40 g cmc3.dc p-toluèttûâulfcalquô, Tout en agitant;, on ajoute goutta à goutte, à la t;,li1pIatul anbisnits, en 4 à 5 heures, une solution do 32eo cm.' de brome dans 1000 om de r3.rai;hyJ.'orm..r.d;. EntJu1 t on p<5 o1pito du mélange 1aot1om1ol, un ajoutant peu ta pou da l'eau, le llf3, 17a,21-tris-trifluoraodtoxy.y20d'to-
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Sj4-3ibroiao allopstégnana. On essore la produit, lo la-/ à l--eau glacée et le sèche sous vidé..
Dans iCOO cm? ûs oollîâine> on dissout 8lP0 do 11(3, 3.7#p21-.ts'i8-(t2'ifluoaeeto)<-3j.20<.Gicsto-2.,4- diDi/çcno-alloprégna, puis chauffe pesant mis â devis;: houles. kpvtz rsfpoiâ5.sGSjî02it;, on ajoute 20 e3 dlU Qhauff0 plue leurs hsui'ss au fcaia-îr.aï'ie bouillait ot évapospo sous triée. Cn ostrait lo v&sXûïi à l*étaier eë 3Lav3 1-ait ét'lior-é ai-iio de 1 acide eh2.orhyë?:o dilue ot avec uno go*
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3.utlc:i dlltio fis bicarbonate G3 soâîusu Ca d'.-apos'c la &o-* lution Othêrs-j après Xtfois ",4n'h<", <3t eristsCillise' 1s 5?és5.âu es 1r.. BthSHol t\- 1 ],t, '...1.0 17e;2--idxy-320-'dl- cot;o--yr-.-5ì-a:5ioiio qua lon obiïâerifc ainsi fond à 233-3413 0 1".,;- ±,= 1" '? n.- 44 :J,L" --'''' ?-53.00.
La substance dô départ pont 610 priSpaféô pas* OK3ple' ccïiïrns SUlt: ' 36:- (>4 "' ï 1 Po i7c,2l-tî?3iîyâ3?o7ï-3,20*HSloé1w allopygaK en solution dans 250 en? de 6i%dtbylani2.ie on ajoute goutta à goutts, à 0 > eu asil-ant, en 2 heures 60 ti f aîîh5rcls iclo tPifluorsisëtiqus <3il3 a'ec 60 car 3 do 6io::anne. On continue d2.iep pendant 10 12 heures à 15-25 et ôQnceafci ensfi'j'.3' sous vide.
On opra le renidu 6aïi?3 de l tek!1C':'l'" ftt la\1'e l'entrait 0th? 1 Ut;1 aproa l'Ru'cre avec dé ifeau glacée, avec do l'acide ehloyhyGa?iqu'3 dccinorsial et at-ee tMi$ solution à 2,5 de bicarbonate de
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sodium. Après l'avoir purifiée, puis séchée, on évapore la solution éthérée et reprend le résidu dans le .méthanol;
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la 119, 17a,21-tr1B-(trlfluoaotoxy)-3,20-d1cétoq3110- prégnane cristallise on fines aiguilles.
Exemple
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Dans 1500 om3 de chlorure do in6thylèno, on dissout 59,8 g de Ilpp 17a,bls -(tìlfluoraûéfco5-22. 3céto;'îy-5i.20' dlc#'to-allopï?égnan et 30 g diacide bromhydrique èt, tout en agitant, ajoute en 5 à 6 heures, à la température am- vbiante, 33 g de brome en solution dans 1000 cm3 de chlorure de méthylène. On lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium refroidies à la glace,
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et avec do l'eau glacéo, Apres l'avoir séchéo, on *on- centre sous vide la solution dans le chlorure de niétliyl%enc; le 11PP 17a-bis"(trifluoractoxy-21-aoétoxy'.3t20-'dicëto- 2,4-dibromos11opr6gnane cristallin.
Dans 1000 ODI3 do pyridines on dissout 75,6 g de 11P# 17a-bis-.(trifluoracétos:y)*21-ûoétoy-3,20-diôéto- 2,4-dibromoalloprègiano, ajoute 10 om3 d'eau, puis laisse reposer 24 heures à la température ambiants. On précipite la produit réactionnel avec de l'eau, le reprend dans l'éther et lave la solution éthérée avec de l'acide chlor- hydrique dilué refroidi à la glace. On sécha la solution
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éfchétfée puis éva-pox-2 I*ëthë3 s il cristallisa le xl:Yr*.=o:w 3.3-'f'? uoraotoKy- r .ac3to:y.-3 201,ap- :.:.û c;.¯o ailopirégaane fondant à 175-182 .
Xa substance do d0p&s?t ôl-dsssus pi-ufc ttvo préparé par exemple oosme rulti Dans 2tu cm 5 <3a xahG9 : et SOO car bzz N'-,T:;x on dissout 4-0,6 g do 3.3.P< lTa-iyroxy-21- actoy3j,80-dictc-allo??ëgnana ote -bout on agitant oon- '4: ;¯:jz â? ; ajouta goutte à goutta, à 0 'î-5 g <3s±îihî?tlx'i<?.a '' ,'','.tiQs.3v'Î3 Lt en solution C&iw 45 oki ëo py2?i 3inè.
Ap-t-',o avoir continué d'asiter à 10-25 pesant 15 hc'u...-.j, on ç301tf.'kâa''.-. le mdieng'j i".iS(G"-:3Ytt: w'OL"-.f3 vie--3 est x-opycnd le résidu dans Co . t :'2' et do l'eau L'tt3Lr.'.:' On la-ec 1" extrait dthéî?<3 l'un ap.: .iat;:o avec ë6 l'acide chlor. hydrique Ct3'w'$tw''ii refroidi à la glaoo et avec: L?s:,''"1 ,F.sO lu-bion à S, 5% 6o bicarbonate fis iüi.'.1:^' puis suerez la solution et la COi.GL"va 1 partir du concentrât,, il criîîtalliiia, après addition 13 Eidthanql, ^.'3'':p ï;'a .:::: Gprcs Catr. ''G 03'1 150 cm C'-.: s:G=1. 3.4(7? zes ?' ß.-bis-ûxif'Luox=acri:cy.21.-a.etoy..30.dictoallo. prJ.3uanj .
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Exemple
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ai141? .r Dan 100 KIsl 6 ûhloyofciîa, (.jpt C*aliool), c'a .Llr "otit S 3 û-j ; : ''.ôG .t?03';-,'. sr^::;fK-t l. . L..' :¯: ta'-.13.-
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;.'\. -"'- "--'1"7 'r""l'i""""""'"A''''-'''''.J<t.''' îïjouu-s ...., '\-"'''r1' ..,'t (-rn1,1....r.. 1.4'7!-.t...: 't"k ""''''1''0;':1'01'
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de chloroforme saturée diacide bromhydriquo et ajoute en- u3..' goutte à goutte, en agitent* en 15 minute, uno Bo- lution de 5j,62 g de brome dans 200 cm 3 de chloroforme. Au bout d'une heure, on dilué la solution tJa.y.9.7.V.j,lKw2dL.Li.Lw,r avec de l?éther> lave à Iteau, sèche et évapore le solvant sous vies à 40 .
Dans 500 ém3 d'ac6bono, on dissout lo 17a-trî- .L ir :.a'G-'' G: tV 17 . wP ,J "y t.6 L lé.'(t ""' 3.3 y w id " ' tJ wp . i.,: . ,'Va S'Wcu f w,3 , ; V É,:,;.,,' d"t,. dS. ^" wk'd-f. d:..'.3d amorphe quo Itoti obtient oox.j ri!s5'.î] f, ajcuto ; o,ua'2 de 40 g <3'iodu?o do soiu fait bouillis* 15 heures à reflux et évapore ensuite Eor.3 i?is5au 0." dis- sout le rôoidu éssû im Elc;s3 e'34t'.'rrd'?aat:' cb es chloroforme (3il)* On lave la solution ë'dthcr cet de corofoMsc aso une solution ds thiosulfato <2o sodium et à à sôûhû i..:4r , 1'apoc. On dissout clans 300 oir,3 g.t " é.3.'.k"i¯w le .T. 3g, "'.p.."" .f.,dW'rr.,r"ta(3'i.ld.'ny.",v l.i.5.i.'v'.S..t..'.8. qui se Lif'6J,.v.('.'Gi'... à chaud #at fait bouillir âevas. hôurse à reflux après aoir ajouté 50 da poudre de sine.
On sépare ensuite le sine par 09.'oragt,, lave à edt-h,--uoi. 4.:'é, évapore sous vide la c.^ aC3 lotion Aprce avolu, ajoute do l*aol 3e chlore hydrique dilués on dissout -le résidu d-sna un !B61anse d'éth'3 et 6@ chlorofoyse (3:1). On lava à l'eau la lutlon dréthsr et do :aI.CJ 43''.i13 la sèches et . g'i,37tJ1C E;iauitô, ##sa viie de 1'astylstion on laisse 1s résidu oristallin reposer 15 heures dans 20 om3 de pyi<3ine et 40 er-3 ;.'aar7ic acétique.
Après avoir- ajouté de l*ôau,
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on évapora la solution sous vide, reprend le résidu dans
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2n clause d'éther et de chlorofolme (31l), lave la 8o- lution dans Itéther et le chloroforma avec de ltaoldu chlor. hydrique dilué et à l'eau, la sèche ot l'ÓvapO3. ai re. cristallise le résidu dans un Mélange dtaaútozl) et d'6the1" on obtient ainsi le 21-acétate de cortisone pure fondant à 236..242 et qui, d'après ute ûhyoaatogyaphiû sr papier, s'avère unitaire.
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On peut obtenir la substance do 6dpss?t utilisé 01-aennut par exemple cessas suit A 5-g de 17G'"hyëroxy-2l-aG<Jto3:y-.3,llao-t.sêto-' 1l11op.sgnene7 on ajouta 50 en? de ûlo$atm&, 4 ee3 a 9anhydrido trifluoracdtîque et 2 car do PY1'1d1fi , la Gt1r3pn:J1on pas* sant en solution par agitation au cours <3G 10 fâinutoo en- viron. On laisse la Solution reposer pesant une heuro et l'évaporé alora sous vide à 70 On reprend le résidu dans l'étyer, lava rapidement avec de l'acide chlorhydrique dilud refroidi à la glace, -et à l'eau glacée, sèche et
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concontroi il cristallise le 17a-trifluoracdtoxY-21- actoxy-"l1,20-tr1oéto-alloprégnané qui,
apra reerîotal- lisation dans des mélangés dt4cétone et dgéther làopropv11quo fond à 179-182 .
Exemple
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Dans 300 cm 3 de dim6thyltowamid-e on d1300ut '
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irit.rc3u5.t 1 tout dans u3 50eO z o 17ci. o.ll.cpyC. d-40 d?seid0 p-tol":'3ulfc.:i 50û as5 da dimIiyli'oaïiîfeu loou tout; 2j fci'c. -j r. ï-c ci '..oui- houvcu goutte gouH. lo v..,;.::;,::;:/j H..f/il1W' 't"';..'i;;",:o;'''.' (-'" 't. "''''::'\":t''''t':<''r':'1 zijt:. 0 "'1'''\ te:'.; c&toi c;:- >00 errr" \A'.¯-#;l. 1.... W a J' 1010......
U,.. '",,-,:.1 16 ..? '\00,' V çll,ol'....", ?F.ci.9lt2 17G..h?6yo:31..?.Cto3-" ';,o...."t':....'W'\J...':oo-v-'e.1,<-j..., ..,-........::;>.t>.J...,1"""..,l. ....., ¯tes .........I....., "",.....fA .< f>;.J ,...................Ist
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On chauffe pédant ':"\1,."".1j'::;'1'''':' hou-âa 65* µ g c 2,H-âibî? ao-.ûllopiaîasiie a'te 1000 do 8,J}f6.titoJ bsl- pymn On cosieoïitïû ensuite aous viéo le :.iulg3 â?4>aôtloîa- îiol ôfc .3::
--ait le 3?&ife l.ùtato 6 *3t5îylo- C lavé 1-ai obtenu I*ac4tafco d.ilo cfôc ds l acia0 ohlohydriQue dilué et e un solution t1ilttéc ao bi carbonate cl sodium, l<3poye sous v1do après l'avoir Bêché et ajoute un lase a'éthos? et #aoâtoao- au r6sidu il cflatalllôû le A1*17a*hydi?oxy-Sl-aoétoxy-3,20-<îlô<3to- oa-fluoro-llp-hyuroxy-pgadine fonesnt à 237 ' \ l las*. 240 mit, . 14800.
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D'une manière analogue, on obtient, en partant
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de 17a-tl"ifluoroaoétoxy-21-acétoxy-3,20...diaéto-9a-chloro- .lp-hydroxy"alloprëgnane, par bromuratîon# hydrolyse du reste trifluoracétylîque en position 17 et scission d 9aéid IJromhydrique le A l 1 4 -17a-hydroxy-21-acétoxy-3i20dloéto- 9achloro-llf3...hydroxy -prégnad1èna .
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On peut obtenir les substances de départ indiquas
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el-dessua par exemple corme suit! Dans 250 oma do pyridinee on dissout 4os4 g do 17ct...hydroxy...21..aoétoxY.3,20...dlcéto-9a.tluoro... ou .,.9a....ohlo1()...
J.l!3-hydl"oxy-alloprioSgnane et, tout en agitant.. ajouta goutte l goutte, à 0 , 45 g deanhydrîde trifluoracétique dilues ±.v#îô Jî-5 cm de dioxanne. On ôontinuô d'agiter Io mélange p<5aetionn'el pendant 10 à 12 heures à 15-25 . Après con. t:(:i'ltl"at1on subséquente sous vide, on diosout le résidu do 11th&r et le lave l'un après l'autre avec d 3. Niau glaé1 aveo de 1 taCide chlorhydrique d6cinol'1i1al l'tÚ..'o1d1 à la glacoo avdo une solution à 2,5% de bicarbonate ele) aod1urn refroidie à la glace et à nouveau à Itcau glôêo, ltU:..&! sèch\!), concentré et ajoute du méthanol au resïdu; i:. cristallise la 17a;-trltluoracétoxY-21-ncÓto1rn 20 f.t fco-9a-f luoro-llp-hydroxy-alloprégnane .