BE548873A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concerne un nouveau procède 
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 . pour la préparation d'2IDino-isoxazolidones. Ces composes se 
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 distinguent par leur activité antibiotique prononcée. 
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  Selon le nouv.u procède de l'invention, un dérivé d'un a--2.mino--hydro.; --cide de la. formule générale 
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 dns laquelle R représente un atoa; d'hydrogèno, un rdicil :Zccy Ic: ou un grcupemcrt phényle G -<,=ntu#i lém ent mono s uD ,3t itu-é, R représenta un atoine d'hydrogène ou un groupe aralcoyie eventucllcincnt monosuï)st itU8, r:.t r r'.présente un ridical facilement elimi'- - n;c:.1:Jl:: ])8.r hydrog8nolYi3C:, 

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 est estérifié avec un acide, l'ester ebtenu est hydrogénolysé et l'acide hydroxamique formé est traité au moyen d'agents basiques. 



   Les composés de départ de la formule générale I peuvent être obtenus par traitement d'un acide de la formule générale 
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   dans laquelle R1 et X ont la même signification que ci-dessus,   avec de l'hydroxylamine ou un. éther aralocylique éventuellement monosubstitué, de cette dernière, en présence d'un agent séparateur d'eau, en particulier de N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide, et dans un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne. Des produits de départ particulièrement avantageux sont ceux de la. formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R un groupe benzyle et X un groupe carbobenzyloxy ou   carballyloxy.   



   Dans le premier échelon de la réaction, le composé de départ I est estérifié au groupement hydroxyle. Comme agent d'estérification on utilise de préférence l'halogénure d'un acide sulfonique aromatique, par exemple le chlorure p-toluènesulfonique ou méthylsulfonique. D'autres agents d' estérification appropriés sent les acides halogénohydriques, tels que   l'acide   chlorhydrique ou bromhydrique, ou l'acide trifluoracétique. Sauf dans les cas où un acide halogénohydrique est utilisé, l'estérification a lieu avantageusement en présence d'une base tertiaire, telle que la pyridine, la 

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 triéthylamine ou la N-éthyl-morpholine. L'opération peut se faire dans un solvant, par exemple dans du chloroforme ou du benzène; on peut également n'utiliser que la base tertiaire comme solvant. 



   Les esters obtenus dans le premier échelon de la réaction sont fissurés réductivement. Ceci peut être obtenu par exemple au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, avantageusement en présence d'un catalyseur énergique, par   @   exemple un métal précieux, tel que le palladium,   le.platine,   etc. Un autre mode opératoire approprié d'hydrogénolyse consiste   à   utiliser des alcalis dans de l'ammoniac liquide; par exemple, l'ester obtenu est dissous dans de l'ammoniac liquide et du sodium métallique est introduit dans la solution jusqu'à coloration bleuc constante. Par cette   hydrogénolyse,   les esters obtenus dans le premier échelon de la réaction sont transformés en les acides Ó-amino-hydroxymaiques libres. 



   Ces derniers sont traités, dans le dernier échelon de réaction, avec des agents basiques. Comme tels, on utilise avantageusement des   alcoolates   alcalins, par exemple le méthlate et l'éthylate de sodium, le méthylate et l'éthylate de potassium, des agents alcalins inorganiques, par exemple les hydroxydes ou les carbonates alcalins, des bases organiques, par exemple la pipéridine cu la pyridine, ou des résines échangeuses d'ions basiques. En traitant avec les agents basiques, on obtient, par cyclisation, les dérivés d'aminoisoxazlidone correspondants. L'opération s'effectue avanta-   geusement   en solution alcoolique ou basique.

   Il n'est pas nécessaire d'isoler les acides   hydrox;miques.   On peut, par 

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 exemple, laisser l'ammoniac contenu dans   la   solution d'acide hydroxamique   obtenue lors   de   l'hydrogénolyse   au moyen d' alcalis, s'évaporer et ajouter ensuite de l'eau, l'hydroxyde alcalin se formant ainsi provoquant la. cyclisation en les aminoisoxazolidones   correspondante.   



   On peut également réunir les deux derniers échelons de la synthèse en un seul, en effectuant   l'hydrogénolyse   en   présence   d'agents basiques. Ainsi, on obtient des composes d'aminoisoxazolidone directement en partant des esters   obtenue   lors de l'estérification des composés de départ   I.   Un tel mode opératoire de la synthèse consiste par exemple à dissoudre dans de l'alcool les esters obtenus par estérification avec un acide inorganique et 1. hydrogéner jusqu'à   saturation   com- 
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 plète en présence d'un alcool,ta alc:.lin et d'un c2..t,,-lJTseur de métal précieux. Une fois l'hydrogénation terminée, on élimine par filtration le catalyseur et le sel alcalin de l'acide 
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 utilisé pour llestérific.tticn.

   Du filtrat, on sépare l'aminoisoxazolidone puer au D.loy.::.n d'un échcvngeur d'ions par adsorption et élution consécutive. 



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 Les aminois,ox2zolidcnes obtenus sont des composés blancs, cristallisés, qui se dissolvent facilement dane de 1 eau et pratiquement pas dans les   solvants     organiques.   ils se distinguent par leur activité antibiotique prononcée, en parti culier contre les pneumocoques et les bacilles de la tuberculose. 



   Lorsqu'on utilise ccmme substance de départ un dérive 
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 d'a-,amino-p-hydroxy-acide de 1- formule I, dans laquelle R 1 représente de l'hydrogène, on obtient le q.-a.mino-3-i.soxs.zoliicney 

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 qui est un antibiotique très actif, connu sous le nom de   "cyclosérine".   Les composés obtenus suivant le procédé de 1 invention peuvent âtre utilisés comme médicaments. 



   Exemple 1 
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 41 g d'acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- propionique et 21 g de benzyloxyamine sont dissous dans 300 cc. de tétrahydrofuranne. En refroidissant avec do la glace et en remuant, on introduit goutte à goutte, dans l'espace de 10-15 
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 minutes, une solution de 36 g de N,N1-dicyclohexyl-carbodiimjde dans 50 cc, de tétrahydrofuranne. On remue pendant encore 3 heures sans refroidissement, on élimine la N,N'-dicyclohoxylurée par succion et l'on élimine le solvant par évaporation dans le vide. Le produit de réaction se présente sous la forme 
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 d'un résidu cristallisé. Apres rccristallis.tion dans du méthanol, le benzylato do l'acide DL-1-carbobcnzyloxyamino 2-hydroxy-propionhydroxamique fond à 107-1090C. 



  A 63 g d'acide DZ-Z-cxbolaenzyloxyamino-2-hydroxy-   propionhydroxamique   en solution dans 300 cc. de pyridine, on 
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 ajoute, par portions et en r-fr:)idiss-int avec de l'eau glacée, 36 g de chlorure d'acide p-toluncsulfonique. On laisse au repos jusqu'au l'endemsi on verse lc tout dans 3 litres d' acide sulfurique 3-N et l'cn extrait avec du chlorure de méthylène. 



   La solution de chlorure de méthylène est lavée plusieurs fois avec de l'acide sulfurique dilué et une solution de bicarbonate de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium et concentrée dans le vide. L'huile résiduelle est dissoute   à   

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 chaud dans 120 cc. d'éthanol absolu et la solution est additionnée d'éther de pétrole   jusqu'.   légère turbidité, après auoi le benzylate do l'acide   DL-l-carbobenzyloxyamino-2-p-     tosyloxy-propionhydroxamique   sc sépare par cristallisation. 



  Ce dernier fond à 103-106 c après recristallisation dans de l'éthanol et de l'éther de pétrole. 



   5 g du produit ainsi obtenu sont mis en suspension dans 300 cc.   d'éthanol   et hydrogénés, en présence de palladium métallique. Une fois que 2 moles d'hydrogène cnt été absorbées,   1''hydrogénation   ralentit très sensiblement. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre dans le   vide ^.   un petit volume et l'on ajoute une solution de 0,9 g de   méthylate   de sodium dans 20 cc. d'éthanol.

   Du p-toluènesulfonate de sodium se sépare   immédiatement.   On chauffe pendant 5-10 minutes au bain de vapeur, on filtre avec succion,, on concentre le filtrat dans le vide et l'on dissout le résidu dans de   1:.au.   Lors de la filtration à travers une colonne échangeuse d'ions   (Amberlite   IRC-120),   l'aminoisoxazolidone   est   adsorbé   cette dernière, de laquelle on peut   l'éluer   ensuite au moyen d'une solution   ammoniacale     0,2-N.   On concentre la solution, on porte son pH à 5-6 au moyen d'acide acétique dilué, puis on précipita au moyen   d'isoprop.nol.   Le 4-amino-3-isoxazolidoe ainsi obtenu. à l'état pur fond à   130-1350C   (décomposition). 



   Exemple 2 
5 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxamino- 2-p-tosyloxy-propionhydroxmaique obtenus suivant l'exemple 1, et 0,9 g de méthylate de sodium sont mis en solution dans 300 cc.   d'éthanol.   On hydrogène en présence de noir de palladium 

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 on élimine le catalyseur et le p-toluènesulfonate de sodium' par filtration, puis on concentre le filtrat dans le vide. On dissout dans de l'eau, puis on isole le 4-amino-3-isoxazloidone   comme   décrit à l'exemple 1, au moyen   d'Amberlite     IRC-120.   



   Exemple 3 
5 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzylexyamino-
2-ptosyloxy-propionydroxyamique obtenus suivant   l'exemple   1, sont mis en solution dans 300 cc. d'mmoniac liquide. On introduit dans cette solution, en remuant, de petits morceaux de sodium jusqu'à coloration bleue constante. On   laisse   1   ammoniac     s'évaporer,   on dissout le résidu dans de l'eau, on élimine les impuretés huileuses en secouant avec de l'éther, puis on isole le 4-amino-3-isoxazlidonc obtenu en procédant suivant 1'exemple 1. 



    Exemple   
100 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxy-d amino-2-p-tosyloxy-propionhydroxmqiue obtenus suivant 1 exemple 1, sont mis en suspension dans un mélange de 2000 ce. d'alcool et 40 cc. d'acide bromhydrique à 48% et hydrogéné en présence de 3 g de ncir   de   palladium. Une fois l'hydrogénation terminée, on sépara le catslysour par filtration et concentre dans le vide à   1400   cc On introduit dans 'LA solution   obtenue   un fort courant d'ammoniac séché, pendant environ 20 minutes   à   20 c et 5 mintuse à   30-350C.   Il se forme   passagèrement   un précipité blanc, épais, qui se dissout par la suite.

   La solution ainsi obtenue est   concentrée   env. 900-1000 cc. dans le vide à une température du bain de   30-350C,   puis diluée avec 

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 5000 cc. d'eau distillée. Le 4-amino-3-isoxazolidone est   adscrbé à   une colonne échangeuse de cations (Amberlite IRC- 120). On élue ensuite avec une solution ammoniacale 0,2-N, on concentre l'éluat dans le vide   à   un petit volume, on fixe le pH à 5-6 au moyen d'acide acétique dilué, puis on précipite 
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 le 4-amino-J-isoxe.zolidcne au moyen d'alcool.

   Point de fusion 130-135 c
Exemple 5 
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 46,1 g d'acide DL-l-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy- butyrique (obtenu par   carbobenzyloxylation   de   l'acide     1-amino-   2-hydroxy-butyrique [thréonine] dans une solution alcaline de      soude; le composé se présente sous la forme d'une huile jaune- clair, visqueuse, ne cristallisant pas) et 22,4 g de benzyl- 
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 oxyamine sont mis en solution dns 150 cc. de tétrahydrofuranne. 



  On ajoute goutte % goutt0 cetts solution, en remuant et en refroidissant à   la   glace,   37,7   g de   N,N'-dicyclohexyl-carbo-   diimide en solution dans peu de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on continue de remuer pendant 2-3 heures 
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 la température ambiante, on élimine la ,N'-dicyclohexyl- urée par succion, puis on concentre le filtrat dans le vide à siccité. L'huile résiduelle est dissoute dans 200-300 ce. d'éther et refroidie dans de l'eau glacée. Le benzylate de 1 
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 acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-butyrhydroxarnique commence bientôt à se séparer sous forme d'une masse gélatineuse. On laisse reposer jusqu'au lendemain dans la glacière en filtre par succion et l'on purifie par recristallisation dans 250 cc. de toluène.

   Point de fusion 92-95 c     
66 g de benzylate ainsi obtenu sont mis en solution 

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 dans 250 cc. de   pyridine   absolue. On élimine ensuite par filtration la partie non-dissoute, puis on ajoute 14 cc. de 
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 chlorure d'acide methylsulfonique, par portions et en r;frai- dissant à   la glace.   On laisse au repos jusqu'au lendemain dans la glacière; on verse alors le tout dans 2 litres d'une solution aqueuse glaciale d'acide sulfurique et l'on secoue avec 1500 cc. de chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène est lavée avec de l'acide sulfurique 3-N, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de   l'eau,,   séchée sur du sulfate de sodium et concentrée à env: 400 cc. 



  On refroidit avec de la glace, après quoi une première frac- 
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 tion de benzylate de l'acide DL-l-carbobcnzyloxyamino-2-mésyloxy-butyrhydrox2iquG peut être séparée par filtrage avec succion. Une autre fraction, du point de fusion 115-116 c peut   également   être extraite des   eaux-mères.   
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  39 g de benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxyamino- 2-mésyloxy-butyrhydrx.mique ainsi obtenu sont mis cn suspenscn dans un mélange de 2200 cc. d'alcool et 16 cc. d'acide bromhydrique à   48%,   et hydrogénés en présence de 2 g de noir do   palladium.   Une fois   l'hydrogénation   terminée, on élimine le catalyseur par filtration; le filtrat est ensuite traité de la 
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 manibre décrite à l'exemple 4. Le 5-méthyl-4-amino-3-isoxazo- lidone ainsi obtenu ne possède aucun point de fusion précis et se décompose   cntr   160 et 170 C.

Claims (1)

1. Revendications 1. Procédé pour la préparation de composés d'amino- isoxazolidone, caractérisé par le fait qu'un dérivé d'un EMI10.1 a-amino-3-hydroxy-Weiwe de la formule générale EMI10.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un groupement phényle éventuellement monosubstitué, R représente un atone d'hydrogène ou un groupement aralcoyle éventuellement monosubstitué, et X représente un radical facilement éliminable par hydrogénolyse, est estérifié avec un acide, que l'ester obtenu est hydrogéno- lysé et que l'acide hydroxamique formé est traité au moyen d' agents basiques.

   2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que X représente un radical carbobenzyloxy.

   3. Procédé suivant la revendication 1 et 2, caractrse par le fait que R1 représonte un atome d'hydrogène.

   4. Procédé suivant la.revendication 1 et 2, caracté- risé par le fait que R1 représente un groupe méthyle..

   5. Procédé suivant les revendications 1 à 4, carac- térisé par le fait que R représente un groupe benzyle.

   6. Procédé suivant les revendications 1 à 5, carac- térisé par le fait que l'estérification se fait au moyen d'un acide sulfonique aromatique ou aliphatique. <Desc/Clms Page number 11>

   7. Procédé suivant les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l' hydrogénolyse se fait au moyen d' EMI11.1 hydrogène activé catalytiquement.

   8. Procédé suivant les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'hydrogénolyse se fait au moyen d' alcalis dans de l'ammoniac liquide.

   9. Procédé suivant les revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on utilise un alcoolate alcalin comme agent basique.

   10. Procédé suivant les revendications 1 à 5, carac térisé par le fait que l'on utilise un agent alcalin inorganique comme agent basique.

   11. Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on utilise de l'ammoniac gazeux comme agent basique.

   12. Procédé suivant les revendications 1 à 11, carac térisé par le fait quc l'ester obtenu est hydrogénolysé en présence d'un agent basique.

   13. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé EMI11.2 par le fait que le benzylate de l'acide DL-1-carbobenzyloxyamino-2-hydroxy-propionhydroxamique est estérifié -ivec de 1' acide p-toluènesulfonique, que le benzylate de l'acide DL-1carbobenzyloxya,ino-2-p-tosyloxy-propionhydroxamiquo formé est hydrogéné citalytiqueciont en présence de palladium métallique, et que le produit de l'hydrogénation est traité avec de l'ammoniac gazeux <Desc/Clms Page number 12> 14. Les composés d'aminoisoxazolidone obtenus suivant le procédé des revendications 1 à 13.

   15. Les composés d'aminoisoxazolidone de la formule générale EMI12.1 dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle ou un groupe phényle éventuellement monosubstitué.