BE877327A - Octahydro-pyrazolo (3,4-g) quinoleines et leur utilisation therapeutique - Google Patents

Description

   <EMI ID=1.1> 

  
thérap-utique -  ^&#65533;qulncïeïie^aé^c^^

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
d'alkyle ou d'allyle ou par alkylation réductrice avec.un aldéhyde et un hydrure métallique appropriés pour obtenir les composés de 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
hydrure métallique pour obtenir - les- composés intermédiaires de' 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
 <EMI ID=14.1>   <EMI ID=15.1> 

  
Font également partie du domaine de cette invention, les  nouveaux intermédiaires ayant les formules générales suivantes ; : 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
 <EMI ID=19.1>  <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
 <EMI ID=26.1>  <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1>   <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
sont, en équilibre dynamique. En outre, les composés de formules 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
constitue une. étape du mode opératoire de synthèse utilise pour

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
conclure à la configuration trans en se basant sur les données

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
 <EMI ID=44.1>   <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
asymétrique est . introduit en C-7. ' Cependant, on pense, à L'heure  actuelle, que la configuration du groupement en C-7 est principa-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1>  

  
 <EMI ID=60.1> 

  
&#65533;3,4-glqu&#65533;nolêine. 

  
Pour les composés indiques ci-dessus, il est entendu que 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
En outre, l'orientation des substituants n'est pas donnée , pas  plus que la configuration des hydrogènes en 4a et 8a, mais il est

  
 <EMI ID=64.1> 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
l'hydrogène 8a ; c'est-à-dire que, quand l'hydrogène Sa est alpha, le substituant en 7 est bêta et quand l'hydrogène en Sa est bêta, 

  
 <EMI ID=66.1> 

  
 <EMI ID=67.1>   <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 
 <EMI ID=70.1> 
  <EMI ID=71.1> 

  
présence d'un catalyseur acide pour former- la pyrrolidine-ënamine. 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
tel que défini précédemment et X est un atome d'halogène,, comme Cl,

  
 <EMI ID=77.1>   <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Dans le schéma de réaction précédent' on voit d'après 

  
 <EMI ID=82.1>   <EMI ID=83.1>   <EMI ID=84.1> 

  

 <EMI ID=85.1> 


  

 <EMI ID=86.1> 
 

  
 <EMI ID=87.1>  <EMI ID=88.1> 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
la réaction sur le carbone C-7: (adjacent au groupement cétonique}' <EMI ID=92.1>  <EMI ID=93.1> 

  
 <EMI ID=94.1> 

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
Les acétals des des utilisés pour produire  <EMI ID=97.1>  <EMI ID=98.1> 
 <EMI ID=99.1> 
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1>  

  
 <EMI ID=102.1>   <EMI ID=103.1> 
 <EMI ID=104.1> 
  <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
 <EMI ID=107.1> 

  
est évidemment également produit.car il constitue La moitié .de

  
 <EMI ID=108.1> 

  
 <EMI ID=109.1> 

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
transformé chimiquement en agent potentialisateur de la dopamine actif. . 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
hydroxy ainsi produit est ensuite remplacé par un groupement  "labile"/ c'est-à-dire un groupement facilement déplacé par un  réactif nucléophile, comprenant le chlore, le brame et les esters .  de type halogène , le tosylate (habituellement le p-toluëne sulfonate) , les alkylsulfonates, les benzène suif ouates, pour former un  composé de structure (XVII). Les groupements labiles Cl ou Br 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
sulfonyle correspondant. La réaction du composé (XVII) avec le 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
cyanure de sodium, le nêthanesulfinate de sodium ou d'autres sels

  
 <EMI ID=119.1> 

  
composés de formules. la, Ib, le ou- Id dans lesquelles X est SCH3..

  
 <EMI ID=120.1> 

  
également d'hydrolyser le groupement sulfonyle du noyau pyrazole, s'il existe, en donnant un - mélange tautomère XVIII (dont seulement

  
 <EMI ID=121.1> 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
Cette inventionest en outre illustrée par les exemples  <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
benzène. On chauffe le mélange réactionnel à la température de reflux sous azote pendant une heure dans un appareil équipé d'un piège à eau Dean-Stark.-.:. Puis on refroidit le mélange rëactionnel et on chasse les constituants volatils. par évaporation sous vide.

  
 <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
autre purification dans 1000 ml de dioxanne. On ajoute 64 g d'acrylamide- On chauffe ce nouveau mélange réactionnel sous  azote à la température de reflux pendant deux jours, après quoi on

  
 <EMI ID=128.1> 

  
sous vide. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate 

  
 <EMI ID=129.1> 

  
d'abord avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche la couche d'acétate d'éthyle et on chasse les constituants volatils par évaporation sous vide. On  dissout dans du chloroforme le résidu résultant, comprenant un 

  
 <EMI ID=130.1>  la réaction précédente, et on chromatographie la solution chloro-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
les fractions dont une chromatographie sur couche mince (CCM) 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
solvant par évaporation sous vide. On cristallise le résidu résul-

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
dans un mélange solvant éther-hexane. 

  

 <EMI ID=137.1> 
 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
 <EMI ID=140.1> 

  
 <EMI ID=141.1> 

  
minutes sous atmosphère d'azote, après quoi on ajoute lentement en

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1> 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
Une fois l'addition terminée, on chauffe Le mélange réactionnel. 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Puis, on refroidit le mélange rëactionnel et on détruit 1* excès 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1>  <EMI ID=155.1>   <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
 <EMI ID=159.1> 

  
décantation de 1.. éther .:, On dissout les sels résiduels dans 10 0 ml

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
l'addition terminée* on enlève le bain de refroidissement et on  agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant  1 heure un quart, après quoi on le verse dans un mélange d'acide chlorhydrique aqueux 121 et de glace . On extrait la solution acide avec de. l'éther et on rejette l'extrait éthéré. puis on alcalinise la solution acide avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et,- 

  
on extrait le mélange alcalin plusieurs fois avec un mélange sol- 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse saturée  de chlorure de sodium puis on les sèche: L'évaporation du solvant

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
étapes est de 73 % par rapport à la 4-benzoyloxycyclohexanone de ,: 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
quinoléine dans 1,5 litre de dichlorure de méthylène et on refroi- ' .  dit la. solution dans un bain de glace et d'eau. On ajoute 50. g

  
de bromure de sodium et on agite le mélange résultant à la tempe- 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
puis on le sèche. .L'évaporation du solvant fournit un résidu con- 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
dans la* réaction précédente. On dissout le résidu dans du chloro-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
de Florisil en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des

  
 <EMI ID=171.1> 

  
tions dont une CCM contre qu'elles contiennent le composé cyano

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1>  

  
 <EMI ID=176.1> 

  
azote pendant: environ^ 6 heures, puis on le filtre. On concentre le filtrat sous vide et on. chromatographie le concentré sur 300 g

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
dans la réaction précédente et on évapore les fractions réunies  à siccité sous vide. La recristallisation du résidu résultant dans

  
 <EMI ID=180.1> 

  

 <EMI ID=181.1> 


  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
réactionnel à la température de reflux sous azote pendant environ -

  
 <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
le toluène en obtenant des cristaux fondant à 162-164[deg.]C.

  

 <EMI ID=192.1> 


  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
 <EMI ID=195.1> 

  
 <EMI ID=196.1> 

  
 <EMI ID=197.1> 

  
 <EMI ID=198.1>   <EMI ID=199.1> 
 <EMI ID=200.1> 
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
à la . température de reflux sous azote pendant 18 h et demie, après quoi on le.:. filtre et on verse le filtrat sur de la glace. Puis,

  
 <EMI ID=203.1> 

  
d'ammonium 14N et on extrait la couche aqueuse alcaline résultante 

  
 <EMI ID=204.1> 

  
On réunit- les extraits organiques et.- on lave les extraits réunis  avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on 

  
les sèche'. L'ëvaporation du solvant fournit un résidu comprenant 

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  

 <EMI ID=211.1> 


  
 <EMI ID=212.1> 

  
 <EMI ID=213.1> 

  
400 ni de toluène dans un bain. de glace et d'eau. On y ajoute 

  
 <EMI ID=214.1> 

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
température de reflux pendant environ 23 heures. On Équipe le 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
SA pour enlever l'eau. Puis, on refroidit le mélange rëactionnel

  
 <EMI ID=219.1>   <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  
 <EMI ID=224.1> 

  
 <EMI ID=225.1> 

  
Bicarbonate de sodium. On extrait le mélange alcalin aqueux , .. ' 

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
 <EMI ID=228.1> 

  
 <EMI ID=229.1> 

  
 <EMI ID=230.1> 

  
 <EMI ID=231.1> 

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
 <EMI ID=235.1> 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
de sodium aqueux et on extrait le mélange alcalin plusieurs fois

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1> 

  
chlorure de sodium, puis on les sèche. 3,'évaporation du chloro-.

  
 <EMI ID=242.1> 

  
 <EMI ID=243.1> 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
 <EMI ID=245.1> 

  
 <EMI ID=246.1>   <EMI ID=247.1> 

  
chromique et on agite le mélange résultant pendant environ 22

  
 <EMI ID=248.1> 

  
filtrat sous vide. On dissout le concentré résultant dans le 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
 <EMI ID=251.1> 

  
les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent la trans-dl-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
la réaction précédente et on chasse le solvant des extraits réunis,  ce qui donne 3,48 g du composé 6-oxo comme résidu. Cn dissout le 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
d'acétal diméthylique de diméthylformamide. On chauffe le mélange 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
ambiante pendant 4 jours supplémentaires. On chasse les consti-  tuants volatils par évaporât ion sous vide et on purifie le résidu,

  
 <EMI ID=256.1> 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
composé sur Florisil en utilisant- '. du chloroforme 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
et on en évapore le solvant sous -vide. 

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1> 

  
hydratée et on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant environ'17 heures. On évapore le mélange réactionnel à  siccité sous vide. On dissout dans du chloroforme les résidus 

  
 <EMI ID=263.1> 

  
tante sur 35 g de Florisil en utilisant comme éluant du -chloroforme . contenant. -2 % de. méthanol . On réunit les fractions dont une CCM

  
 <EMI ID=264.1>   <EMI ID=265.1> 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  

 <EMI ID=268.1> 


  
 <EMI ID=269.1>  <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante

  
 <EMI ID=272.1> 

  
 <EMI ID=273.1> 

  
à 10 % d'hydroxyde de sodium pour la réaction avec tout excès  d'hydrure de lithium et d'aluminium et pour décomposer les composés 

  
 <EMI ID=274.1> 

  
mélange réactionnel ainsi traité, et on extrait le. mélange aqueux  plusieurs fois avec un . mélange solvant chloroforme-isopropanol....., : , On sépare les couchés organiques et on les réunit. On lave les  couches réunies avec une solution aqueuse saturée de chlorure de 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
 <EMI ID=280.1> 

  
 <EMI ID=281.1> 

  
270-275[deg.]C avec décomposition.? 350 mg. 

  
 <EMI ID=282.1> 

  
 <EMI ID=283.1>   <EMI ID=284.1> 

  

 <EMI ID=285.1> 


  
 <EMI ID=286.1>  propylamine et 100 ml de toluène. On . chauffe ?.e mélange à la  , température. de. reflux pendant environ 2 heures sous atmosphère 

  
 <EMI ID=287.1> 

  
le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 1C heures . supplémentaires en présence d'un tamis moléculaire pour enlever  l'eau. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le solvant  par évaporation sous vide On ajoute au résida 4 ml d'acrylate de  méthyle et 100 ml de dioxanne et on chauffe le mélange résultant 

  
 <EMI ID=288.1> 

  
 <EMI ID=289.1> 

  
évaporation sous vide.. La chromatographie d'une solution éthérée

  
du résidu résultant sur 200 g de Florisil; en utilisant de 1. éther

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1>  <EMI ID=294.1> 

  
 <EMI ID=295.1> 

  
 <EMI ID=296.1>   <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1>  <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1>  <EMI ID=304.1>  <EMI ID=305.1> 

  
 <EMI ID=306.1> 

  
 <EMI ID=307.1>  .saturée de chlorure de sodium, puis on les sèche. L'évaporation du ; 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
 <EMI ID=309.1> 

  
 <EMI ID=310.1> 

  
lition et on ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique aqueux 12N goutte 

  
 <EMI ID=311.1> 

  
 <EMI ID=312.1> 

  

 <EMI ID=313.1> 


  
 <EMI ID=314.1>  <EMI ID=315.1> 

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1>  

  
 <EMI ID=318.1> 

  
 <EMI ID=319.1> 

  
 <EMI ID=320.1> 

  
 <EMI ID=321.1> 

  
 <EMI ID=322.1> 

  
 <EMI ID=323.1> 

  
 <EMI ID=324.1> 

  
 <EMI ID=325.1>  <EMI ID=326.1> 

  
276-27S[deg.]C.

  
 <EMI ID=327.1> 

  
 <EMI ID=328.1> 

  
le mélange résultant pendant une nuit à la température 'ambiante .

  
On dilue le mélange avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux dilué et on extrait la couche alcaline résultante plusieurs fois avec 

  
 <EMI ID=329.1> 

  
 <EMI ID=330.1>  <EMI ID=331.1>  <EMI ID=332.1> 

  
résidu sur 30 g de Florisil en utilisant coince éluant du chloro- <EMI ID=333.1> 

  

 <EMI ID=334.1> 


  
On obtient une seconde fraction à partir du chroma tographe  et la RMN montre qu'il s'agit d'un mélange 2:1. de trans-dl-5-n-

  
 <EMI ID=335.1> 

  
formamide et on refroidit la solution dans un bain de glace et  d'eau. On y ajoute par portions environ. 1 g d'hydrure de sodium 
(sous forme d'une suspension à 50 %,dans l'huile minérale).- On  enlevé le bain de refroidissement et on ajoute une solution conte- 

  
 <EMI ID=336.1> 

  
quinoléine dans 10 ml de DMF, préparée précédemment. On agite le

  
 <EMI ID=337.1> 

  
 <EMI ID=338.1> 

  
plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. On sépare les extraits d'acétate d'éthyle et on les réunit. On lave les extraits réunis  avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de' 

  
 <EMI ID=339.1> 

  
 <EMI ID=340.1> 

  
préparer les chlorhydrates et les-oxalates. Initialement, les deux sels ne réussissent pas à cristalliser. On récupère alors les

  
 <EMI ID=341.1> 

  
 <EMI ID=342.1>   <EMI ID=343.1> 

  
 <EMI ID=344.1> 

  
 <EMI ID=345.1> 

  

 <EMI ID=346.1> 


  
 <EMI ID=347.1> 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
 <EMI ID=349.1> 

  
et on cristallise le résidu. résultant comprenant les dichlorhydra--  tes correspondants dans un mélange solvant acétone-mëthanol...

  

 <EMI ID=350.1> 


  
 <EMI ID=351.1> 

  
 <EMI ID=352.1> 

  
 <EMI ID=353.1> 

  
ajoute 9,6 g d'hydrure de sodium (sous forme d'une suspension à 
50 % dans 1 ' huile minérale) par portions * Après avoir ajouté toute la suspension d'hydrure de sodium, en enlève le bain, :de refroidis- .

  
 <EMI ID=354.1> 

  
sous atmosphère d'azote pendant environ 4 heures. Puis/on dilue

  
 <EMI ID=355.1> 

  
le mélange aqueux avec du chloroforma. On :réunit les extraits 

  
 <EMI ID=356.1> 

  
 <EMI ID=357.1> 

  
le chloroforme par évaporation à siccité sous vide,. ce qui laisse 

  
 <EMI ID=358.1> 

  
 <EMI ID=359.1> 

  
 <EMI ID=360.1> 

  
 <EMI ID=361.1>  

  

 <EMI ID=362.1> 


  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
 <EMI ID=365.1> 

  
 <EMI ID=366.1> 

  
 <EMI ID=367.1> 

  
 <EMI ID=368.1> 

  
 <EMI ID=369.1> 

  
métalliques présents. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois 

  
 <EMI ID=370.1> 

  
 <EMI ID=371.1> 

  
 <EMI ID=372.1> 

  
 <EMI ID=373.1> 

  
 <EMI ID=374.1> 

  
dans la réaction précédente. (La réduction par l'hydrure de lithium .:. et d'aluminium sert à enlever le groupement benzoyle en C-6 sous 

  
forme d'un alcool. benzylique, en laissant un groupement hydroxy .  libre en, cette position) . On dissout le résidu précédent, sans 

  
 <EMI ID=375.1> 

  
solution Éthérée avec du gas chlorhydrique, en formant ainsi le 

  
 <EMI ID=376.1> 

  
 <EMI ID=377.1> 

  
de 50 ml de méthanol. On refroidit cette solution dans un bain  de glace et d'eau. On. ajoute 12 g de cyanoborohydrure de sodium 

  
 <EMI ID=378.1> 

  
borohydrure, on agite le mélange réactionnel pendant -60 minutes  supplémentaires, puis on le verse sur. un mélange de glace et

  
 <EMI ID=379.1> 

  
acide avec du chloroforme et' on rejette l'extrait chloroformique. 

  
 <EMI ID=380.1> 

  
aqueux 4.%7. La 0 ne formée dans la réaction qui. est insoluble dans le  milieu alcalin, se sépare et on l'extrait plusieurs fois avec-un 

  
 <EMI ID=381.1> 

  
on -Lave les extraits réunis avec une solution auqueuse  <EMI ID=382.1> 

  
 <EMI ID=383.1> 

  
la solution dans un bain de glace et d'eau. On y ajoute une  solution de 9 g d'anhydride chromique dans 60 ml (millilitres) 

  
 <EMI ID=384.1> 

  
10 minutes. On enlève le bain de refroidissement et on agite le  mélange réactionnel pendant 60 minutes supplémentaires à la température ambiante. On décompose l'excès d'agent oxydant en ajoutait 

  
 <EMI ID=385.1> 

  
 <EMI ID=386.1> 

  
acide avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux 14N. La trans-dl-1- 

  
 <EMI ID=387.1> 

  
dans la couche alcaline, se sépare et on l'extrait plusieurs fois

  
 <EMI ID=388.1> 

  
 <EMI ID=389.1>  <EMI ID=390.1>  <EMI ID=391.1> 

  
 <EMI ID=392.1> 

  
(45 %). 

  
 <EMI ID=393.1> 

  
 <EMI ID=394.1> 

  
 <EMI ID=395.1> 

  
jusqu'à ce qu'il reste à peu près la moitié du volume initial.
(une heure, un quart) . Puis on ajoute suffisamment de benzène pour ramener Le volume au volume initial et on répète le processus 
(4 .fois). On chasse finalement tout le benzène par évaporation sous vide et on dissout le résidu résultant dans 100 mg d'acétal

  
 <EMI ID=396.1> 

  
température de reflux sous.:.azote pendant 20 heures. Puis on évaporé le mélange réactionnel sous vide, et-on chromatographie

  
 <EMI ID=397.1> 

  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1> 

  
contenant des substances similaires, comme indique car une.CCM. 

  
La troisième substance à être éluée est un solide jaune (3 grammes) .

  
 <EMI ID=400.1>  

  
 <EMI ID=401.1> 

  

 <EMI ID=402.1> 


  
On préoare une solution en dissolvant 175 mg de trans-dl-1- 

  
 <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
 <EMI ID=405.1> 

  
 <EMI ID=406.1> 
-volatils par êvaporaticn. On chromatographie une solution chloroformique du résidu sur 25 g de Florisil en utilisant du <EMI ID=407.1> 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
qu'elles contiennent une substance se déplaçant près de l'origine et différente de la substance de départ ,et on chasse le solvant 

  
 <EMI ID=409.1> 

  
 <EMI ID=410.1> 

  
sous forme de base libre, donne un ion moléculaire (M+) à 191 par spectroscopie de niasse. 

  
On dissout le résidu résultant dans de l'éthanol et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique IN. On évapore la solution  acide à siccitë. La cristallisation du résidu dans l'éthanol fournit un mélange tautomêre contenant les dichlorhydrates de. 

  
 <EMI ID=411.1> 

  

 <EMI ID=412.1> 

Exemple 5 

  
 <EMI ID=413.1> 

  
 <EMI ID=414.1> 

  
dans 1000 ml de cyclohexane 65 g de 4-benzoyloxycyclohexanone, 

  
 <EMI ID=415.1> 

  
 <EMI ID=416.1> 

  
azote en utilisant un piège à eau Dean-Stark pendant environ une demi-heure. Puis on refroidit le mélange et on chasse les solvants par évaporation sous vide. On mélange le résidu, comprenant la   <EMI ID=417.1> 

  
un jour, après quoi, on le refroidit et on chasse les constituants 

  
 <EMI ID=418.1> 

  
l'éther et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'étalé.

  
..On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle,' on le lave avec de l'eau  <EMI ID=419.1> 

  
le sèche. L'évaporation du solvant fournit un mélange de 6- 

  
 <EMI ID=420.1> 

  
 <EMI ID=421.1> 

  
dans l'huile minérale et on agite le mélange .pour former complètement le sel de sodium de la quinoléine-2-one. Puis, on ajoute 30 g

  
 <EMI ID=422.1> 

  
et on agite le mélange résultant pendant 24 heures. La températu-

  
 <EMI ID=423.1> 

  
dissement externe. Une fois la réaction terminée, on dilue le . mélange réactionnel-avec de l'eau et on extrait le mélange aqueux avec de l'acétate d'éthyle. On sépare l'extrait d'acétate d'éthyle,  on le lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure .de sodium, puis on le sèche. L'évaporation du solvant

  
 <EMI ID=424.1> 

  
correspondant.. , 

  
On dissout le dérivé N-allylique ainsi préparé dans 750 ml'.

  
 <EMI ID=425.1> 

  
 <EMI ID=426.1> 

  
, Une.:;fois l'addition. terminée on chauffe le mélange résultant à la. température de reflux sous azote pendant environ- trois heures. Puis on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et d'eau :
et on décompose l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition d'acétate d'éthyle. On ajoute de l'hydroxyde. de sodium

  
 <EMI ID=427.1> 

  
présents et on dilue avec de l'eau le mélange ainsi traité. Puis on extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec du chloroforme et

  
 <EMI ID=428.1> 

  
 <EMI ID=429.1>  

  
 <EMI ID=430.1>  précipite et on sépare l'éther par décantation. On dissout le

  
 <EMI ID=431.1> 

  
 <EMI ID=432.1> 

  
 <EMI ID=433.1> 

  
 <EMI ID=434.1> 

  
terminée, on enlève le bain de. refroidissement. On agite le  mélange rêactionnel à la température- ambiante pendant environ 

  
1 heure,, puis on le dilue avec une solution aqueuse saturée de  bicarbonate de sodium. On extrait la couche alcaline plusieurs 

  
 <EMI ID=435.1> 

  
et on lave lex extraits réunis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche. 1.'évaporation du solvant 

  
 <EMI ID=436.1> 

  
 <EMI ID=437.1> 

  
 <EMI ID=438.1> 

  
 <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
ture 'ambiante, puis on le filtre. On-. concentre le filtrat sous 

  
 <EMI ID=441.1> 

  
 <EMI ID=442.1> 

  
rêactionne 1 à la température de reflux sous atmosphère d'azote ' 

  
 <EMI ID=443.1> 

  
 <EMI ID=444.1> 

  
 <EMI ID=445.1>  . contenant des quantités croissantes (2 - 20 %) de méthanol. On  <EMI ID=446.1> 

  
 <EMI ID=447.1> 

  
 <EMI ID=448.1>  

  
 <EMI ID=449.1> 

  
 <EMI ID=450.1> 

  
d'hydrazine hydratée. On agite le mélange réactionnel à la tempé-

  
 <EMI ID=451.1> 

  
 <EMI ID=452.1> 

  
 <EMI ID=453.1> 

  
en utilisant comme éluant du chloroforme contenant des quantités

  
 <EMI ID=454.1> 

  
 <EMI ID=455.1> 

  
 <EMI ID=456.1> 

  
 <EMI ID=457.1> 

  
 <EMI ID=458.1> 

  
 <EMI ID=459.1> 

  
 <EMI ID=460.1> 

  
 <EMI ID=461.1> 

  
 <EMI ID=462.1> 

  
 <EMI ID=463.1> 

  

 <EMI ID=464.1> 


  
 <EMI ID=465.1> 

  
 <EMI ID=466.1> 

  
 <EMI ID=467.1> 

  
toire d'essai conçu pour découvrir des composés utiles pour traite:*

  
 <EMI ID=468.1> 

  
 <EMI ID=469.1>  <EMI ID=470.1>  <EMI ID=471.1> 

  
 <EMI ID=472.1> 

  
période, de latence qui varie de composé à composa on compte le  nombre de tours sur une période de 15 minutes. 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
représentatifs de formules la et Ib dans l'essai sur le comporte-

  
 <EMI ID=474.1> 

  
composés étaient dissous dans l'eau et la solution aqueuse injec-

  
 <EMI ID=475.1> 

  
 <EMI ID=476.1> 

  
 <EMI ID=477.1>   <EMI ID=478.1> 

  
 <EMI ID=479.1> 

  
de la période de latence.. 

  

 <EMI ID=480.1> 


  

 <EMI ID=481.1> 
 

  
;^;;^^[pound]^ ,-';. '"&#65533;''&#65533;;&#65533;&#65533;

  
 <EMI ID=482.1> 

  
ce de leur utilité dans le traitement -de*: conditions dans lesquelles 

  
 <EMI ID=483.1> 

  
 <EMI ID=484.1> 

  
 <EMI ID=485.1> 

  
 <EMI ID=486.1> 

  
pesant environ 200 g dans une ' pièce à air conditionné avec des  éclairages détermines (lumière de 6 heures à 20 heures), et on les  nourrit avec de la pâtée de laboratoire et de l'eau à volonté.

  
 <EMI ID=487.1> 

  
réserpine en suspension aqueuse, 18 heures avant l'administration  du composé d'essai. Le but de ':La réserpine est de maintenir uni-

  
 <EMI ID=488.1> 

  
ses sous essai dans de l'ëthanol à 10 % et on les injecte par

  
 <EMI ID=489.1> 

  
 <EMI ID=490.1> 

  
et un groupe témoins de 10 mâles intacts reçoit une quantité équi-

  
 <EMI ID=491.1> 

  
tous les rats par décapitation et on titre la teneur en prolactine  dans des parties aliquotes de 150 ul de sérum. 

  
. La- différence entre le niveau de prolactine chez les rats traités et le niveau de prolactine chez les rats témoins, divisée  par. le niveau de prolactine chez les rats témoins, donne le pourcentage d'inhibition de la sécrétion de prolactine attribuable  aux composés de formules la et Ib. Ces pourcentages d'inhibition sont donnés dans le Tableau 2 ci-après. Dans le tableau, la colon-

  
 <EMI ID=492.1> 

  
 <EMI ID=493.1> 

  
 <EMI ID=494.1>  

  

 <EMI ID=495.1> 


  

 <EMI ID=496.1> 
 

  
 <EMI ID=497.1> 

  
 <EMI ID=498.1> 

  
 <EMI ID=499.1> 

  
 <EMI ID=500.1> 

  
 <EMI ID=501.1> 

  
 <EMI ID=502.1> 

  
 <EMI ID=503.1> 

  
voie orale. Si l'on utilise l'administration par voie parentérale, 1* injection se fait, de préférence, par voie sous-cutanée en utilisant une composition pharmaceutique' appropriée, D'autres modes

  
 <EMI ID=504.1> 

  
intramusculaire ou intraveineuse, sont également efficaces. En particulier, avec l'administration intraveineuse ou intramusculai- -  re, on utilise un sel pharmaceutiquement acceptable et soluble

  
dans l'eau. Pour l'administration par voie orale, on peut également mélanger le composé, soit sous forme de la base libre, soit sous forme d'un sel, avec. des excipients pharmaceutiques classiques

  
 <EMI ID=505.1> 

  
ou en faire des comprimés. -La dose par voie orale est d' environ 0,01 à 10 mg/kg de poids corporel et la dose par voie parentérale 

  
 <EMI ID=506.1> 

  
 <EMI ID=507.1> 

  
 <EMI ID=508.1> 

  
 <EMI ID=509.1>  

  
 <EMI ID=510.1> 
 <EMI ID=511.1> 
 dans lesquelles.: 

  
 <EMI ID=512.1> 

  
 <EMI ID=513.1> 

  
 <EMI ID=514.1> 

  
 <EMI ID=515.1> 

Claims (1)

1. 2. Tautomère selon la revendication 1, où R est H.. <EMI ID=516.1>

   <EMI ID=517.1>

   7. A titre de nouveaux intermédiaires. les composés de formules générales

   <EMI ID=518.1>

   dans lesquelles.:

   <EMI ID=519.1>

   <EMI ID=520.1>

   ne puisse pas alors être un atome d'hydrogène ; et

   . leurs sels. <EMI ID=521.1>

   <EMI ID=522.1>

   <EMI ID=523.1>

   <EMI ID=524.1>

   dans Laquelle :

   <EMI ID=525.1>

   <EMI ID=526.1> <EMI ID=527.1>

   <EMI ID=528.1>

   phényle (le groupement phényle étant éventuellement substitué) ; avec l'hydrazine hydratée :

   <EMI ID=529.1>

   <EMI ID=530.1>

   <EMI ID=531.1>

   <EMI ID=532.1>

   un aldéhyde approprié et un hydrure métallique, pour obtenir les

   <EMI ID=533.1>

   <EMI ID=534.1>

   <EMI ID=535.1>

   <EMI ID=536.1>

   <EMI ID=537.1>

   <EMI ID=538.1>

   <EMI ID=539.1>

   <EMI ID=540.1> <EMI ID=541.1>

   formules la et Ib où R est CH-CH par: hydratation pour obtenir les

   <EMI ID=542.1>

   <EMI ID=543.1>

   <EMI ID=544.1>

   <EMI ID=545.1>

   <EMI ID=546.1>

   <EMI ID=547.1>

   <EMI ID=548.1>

   <EMI ID=549.1>

   <EMI ID=550.1>

   <EMI ID=551.1>

   <EMI ID=552.1>

   15. Composé intermédiaire de formule:,

   <EMI ID=553.1>

   <EMI ID=554.1>

   <EMI ID=555.1>

   <EMI ID=556.1>

   <EMI ID=557.1>

   <EMI ID=558.1>

   de ses équivalents chimiques évidents.

   17. Composition pharmaceutique qui comprend un support et, .

   <EMI ID=559.1>

   <EMI ID=560.1>

   <EMI ID=561.1>

   conque des revendications 1 à 6, pour inhiber la sécrétion de

   prolactine chez un mammifère.

   <EMI ID=562.1> <EMI ID=563.1>

   <EMI ID=564.1>

   chez un mammifère.

   20. Composé de formule selon la revendication 1, essentiellement tel que décrit ci-avant avec référence à l'un quelconque : des exemples.

   21. Procédé selon la revendication 12, essentiellement tel que décrit ci-avant avec référence à l'un quelconque des exemples.

   22. Composition pharmaceutique selon la revendication 17, essentiellement telle que décrite ci-avant.

   <EMI ID=565.1>

   lement telle que décrite ci-avant.

   24. Intermédiaire de formule le et Id selon la revendication

   <EMI ID=566.1>

   <EMI ID=567.1>

   <EMI ID=568.1>

   essentiellement tel que décrit ci-avant.'

   <EMI ID=569.1>

   <EMI ID=570.1>

   27. Intermédiaire de formule XIV, selon la revendication

   <EMI ID=571.1>

   <EMI ID=572.1>

   <EMI ID=573.1>

   ORIGINAL en QUARANTE-CINQ Par procuration de la. Société dite :

   <EMI ID=574.1>

   <EMI ID=575.1>

   C/0 M. Frank Seifert

   <EMI ID=576.1>

   SCHOTEN 2120 BELGIQUE.