BE548945A - - Google Patents
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Description
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EMI1.1
Dans son brevet âeJ.4e Is1 547.015, dépose le 14 avril 1556, la Société demander-isse a décrit la préparation de la 2, . l-tr ibomo 170(-hydroxy pr :ûnane , la. , 0-trione de formule V, pouvant exister sous deux formes stére.-i;oares qui dépendent de la position, qu'occupe dans l'espace le brome en 2 et qui se différencient nttG1Jlent par lu)" pouvoir rotatoire.
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EMI2.1
La préparation de l'une d'elles, la 2Ó 4, l-tri- bromo 17d -hydroxy pregnane 3,11,20-trione (VÓ) qui est lévo- gyre, avait été décrite dans le demande de brevet mentionné plus haut au départ de la 4 ss,21-dibromo 17 Ó-hydroxy pregnane
3,11,20-trione, I, par bromuration au sein du dioxane.
La présente invention a pour objet l'obtention de ce même isomère lévogyre, V Ó, au départ de la 17Ó -hydroxy pregna- ne 3,11,20-trione, II, ou de son dérivé 4ss monobromé, III, en passant, selon le schéma annexé, par la 2 Ó ,4ss -dibromo 17Ó - hydroxy pregnane 3, 11, 20-trione, IV, inconnue jusqu'ici, qu'il suffit de bromer en 21 pour obtenir l'isomère vÓ lévogyre cher- ché.
Le composé IV est préparé selon le procédé de la présente invention par dibromuration en 2,4- de la 17 ci -hydroxy pregnane
3, 11, 20-trione, II, au sein du dioxane ou par monobromuration au sein du même solvant de la 4ss-hromo 17Ó-hydroxy pregnane 3,11,20-trione, III, que l'on obtient facilement.selon le pro- cédé décrit dans le brevet français 1 085 842,du 20 mai 1953 de la société demanderesse par monobromuration du composé II par le N-bromosuccinimide en présence d'un alcool oxydable et d'une faible quantité d' eau.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter. On peut notamment faire varier les températu- res, les méthodes de purification et le solvant à l'aide duquel on fixe le dernier brome en 21, sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention. De même, au lieu de préparer III à partir de II, on peut également oxyder avec bromuration simultanée la
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EMI3.1
) J,17 ; -dih.ydroxy pregnane 11,20-diode selon le procédé du bre- vet mentionne plus haut.
Les points de fusion sont des points de fusion instan- tanée déterminés sur bloc de Maquenne.
EMI3.2
FluPS.â' 1. : Prépara Lion de;! la¯¯K¯.l. '3-,flibl:9JillLl1.5 '.-:hY.qr: JS:"p}:eJ.Llt" 1 ne 3,11,20-tri.one IVjLà-JEâ.i-1-i.eJLa 17--'-hvdroxy pre-¯ i,nane ).11,20-trione,II.- On dissout 10 ; de 17."1-hydroxy pregnane 3,11,20-tric'- ne, II, dans 150 cm3 de dioxane, refroidit de façon à se trouve- dessous de +10 et introduit 0,5 cm3 d'une solution acétique d'acte .bromhydrique renfermant 38,8 g d'acide bromhydrique anhydre pour 100 cm3 de solution.
On ajoute à lors, lentement et en refroidissant de façon à maintenir la température, une solution acétique de brome et d'acétate de sodium constituée p - acide acétique 57,3 cm3 - broc!'3 10,6 g
EMI3.3
-acêta.e de sodjum anhydre 5,2 g de façon à éviter, ...,rant la il.:!! de la réaction, tout excès de broTI" .
EMI3.4
. La bromuration zerrfii.née, on ajoute 1 g7de sodium et verse dans un litre d'eau et de glace. On essore et lave à l'eau jusqu'à neutral- té (et disparition du bromure des eaux de lavage).
On obtient,, après
EMI3.5
séchage sous vide à la t*,ip(5rature ordinaire, 11.,6 g de produit brut titrant 311% de brome ( titre théorique : 31,7) faiblement dextrogyre que l'on purifie d'abord par deux recristallir:iclus en acide acéti- que dilué à 50% environ qui fournissent un produisde pouvoir rota- toire spécifique [Ó]20= -30 (c = 1%; acétone), puis on dissout dans 26 volumes de benzène anhydre en tiédissant légèrement, ajoute un volume égal de cyclohexane et laisse cristalliser. Après essorage et séchage sous vide à la température ordinaire, on obtient le pro- duit pur pour analyse, F.(déc.)=2100 environ, [Ó]20= -30 ¯ 2 (c = 1%, acétone).
EMI3.6
Analyse : C21H2S0L.Br2 = 50l.,2't Calculé : C% 50,01 H% 5,59 Br% 31,69 Trouvé : 50,2 5,7 31,6
EMI3.7
CF3 <1<,,<1,,ii est nOllV(1:111.
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EMI4.1
Exemple 2 : Préparation de la ,1,. -dibromo 17 '-hydrocy pregna- ne 3 ,11,0-trione . TV à partir de la LI- l3-bromo 17 ';: - hydroxy pregnane,,il3n-trione,III.-
On mélange 2,47 g de composé III, obtenu selon le procédé général décrit dans le brevet français n 1 0,85 842 au 20 mai 1953, et identique au produit décrit par GALLAGHER (J. Am.
Chem.Soc. 1952, 74, 483), à 30 cm3 de dioxane et introduit 0,1 cm3 d'une solution acétique d'acide bromhydrique identique à celle de l'exemple 1 et brome par addition d'une solution consti- tuée par ; - acide acétique 5,$ cm3 - brome 1,06 g - acétate de sodium anhydre 0,48 g en opérant comme dans les exemples précédents. Après précipitation dans l'eau, lavage et séchage, on obtient 2,7 g de produit brut légèrement dextrogyre. On purifie comme dans l'exemple 1 et ob- tient finalement la 2 '3 -dibromo 17Ó-hydroxy pregnane 3,11,20-trione identique à celle de l'exemple 1. F(déc.)=210
EMI4.2
environ, 7 = -300 :!: 2 <c w 1%, acétone).
Exemple 3 : Préparation de la 2 .4' .21-tribromo 1 ôl-h dro regnane 3.11.20-trione Và partir de la 2. 3-dibr m pregnane 11 20-trione IV.- 3 -dibromo 17c-hYdroxy pregnane 3,11. 0 triane IV.-
On dissout 2 g de composé IV obtenu selon l'exemple 1 ou 2 (il suffit de prendre le produit recristallisé une seule
EMI4.3
fois montrant un±éjr20 - -25- + 2) dans 40 cm3 de chloroforme,
D introduit.0,2 cm3 d'une solution chloroformique d'acide bromhy- drique anhydre (à 10% d'acide bromhydrique) et ajoute, petit à petit, 0,66 g de brome dissous dans 3,4 cm3 de chloroforme anhy- dre.
La bromuration terminée, on ajoute 10 g d'eau et 10 g de glace et 2 cm3 d'une solution de bisulfite de sodium à 36 Bé. On décante rapidement la solution chloroformique que l'on lave par
EMI4.4
50 cm3 d'eau renfermant 51 cm3 de bisulfite de sodium, puis on lave à l'eau jusqu'à disparaton des bromures. On sèche la solu- tion chloroformique sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide.
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EMI5.1
Lo J"3s:i.du est dissous dans 15 cm3 d'acide acétique pur.
Il cristallin aussitôt. On essore et empâte à plusieurs reprises dans 5 cm3 d'acide acétique pur, en essorant à chaque fois, on lave ensuite à @eua jusqu'à neutralité et sèche sous vide. On obtient finalement 0,6 8 de composé V cherché, identique à tout point de vue au produit décrit dans l'exemple 2 de la deman-
EMI5.2
ci0 de brevet 1;.,JL;zc .fi? 547015 mentionnée au début de ce texte.
F déc..) = 230-.232 L#JW "" -4 + 2.
D
EMI5.3
R Ji: S. U IV1 ,E
L'invention a pour objet, d'une part, un procédé de préparation do dérivés bromés de la série du pregnane remarqua- @@@ notamment par les caractéristiques suivantes)considérées sépa- rément ou en combinaison.
EMI5.4
a) On prépare la 2 d ,ly /1...dibromo 17 c -hydroxy pregna- i 311)20=trione par dibrowuration, au sein du dioxane, de la 17 hydroxy pregnane 3110-trione ou par monobromuration, au sein du mÉue sol vant- de la 4 -bromo 1711-hydroxy pregnane 3,11,20-trio- ne, purifie le composé dibromé par cristallisations fractionnées et. brome en xil! pour obtenir la -3 ,2i-tribromo 17" -hydroxy 9re6nle ?'1 3fl-tr¯one.
b) On procède selon a) en effectuant les bromuraions en 2 et 4 au sein du dioxane par apport d'une solution acétique de brome en présence d'acide bromhydrique et d'acétate de sodium. c ) On procède selon a) et effectue la bromuration en @ au sein du chloroforme par apport d'une solution chloroformi- que debrome en présence d'acide bromhydrique.
D'a@tre part;, elle a pour objet à titre de produit industriel
EMI5.5
nouveau la 3 4 = - dibromo 17 :1 -hydroxy pregnane 3,11,20-trio- ru:)) 1 .7 '*3 of- (c - 1%; acétone).
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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