BE549904A - - Google Patents
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Description
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La présente invention a pour objet un procédé d'obten- tion du 1-déhydrocortisol (prednisolone) de formule VIII. belge
Dans sa demande de brevet/Il' 430.722 du 14 avril 1956, la Société demanderesse a décrit un procédé d'obtention de la 2,4-dibromo 17[alpha]-hydroxy 21-acôtoxy pregnane 3,11,20-trione et la transformation de ce composé en #1-déhydrocortisone ou predni- sone.
Ce procédé consiste en une bromuration au sein du dioxane de la 4-bromo 17-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,20-trione qui conduit au dérivé dibromé cherché dont la double débromhydra-
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tation Il. rIes méthodes connues,par exemple. suivant HOLYSZ, fournit a i - \31Y rocortJ.sone.
EMI2.2
Il a été trouvé maintenant qu'on peut parvenir au
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A -déhydrocortisol, VIII, en faisant réagir le brome au sein du dioxane sur la 11 :' , 17 -:',-dihydroxy 21-acétoxy pregnane 3,,.0-dione, V, dont la préparation fait également l'objet de la présente invention. On obtient ainsi la ,4.-dibrozzo 11 -,17'..- dihydroxy .;.1-acétoxy presnane 3,<-0-dione, VI, dont la double dé- bromhydratation conduit au.fl-déh,Tdrocortisol cherché sous la
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forme de son 1-acétate.que l'on peut ensuite saponifier. Le procédé selon l'invention utilise comme produit de
EMI2.5
départ la 17'-hydroxy 21¯acétoxy pregnane 3,11,20-trione, I,
EMI2.6
composa intermédiaire de la synthèse de la cortisone selon
EMI2.7
GWLLG111ttJ14 (J..t1111.Ghem.Soc., l'?5', 74, 4. ) .
On fait subir à ce
EMI2.8
composé les transformations figurant sur le schéma annexé à la présente description.
EMI2.9
En faisant agir un Eraiid excès (environ 5 molécules)
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de chlorhydrate de semicarbazide au sein de l'acide acétique en présence de phosphate disodique et sans dépasser 50 , on transforme le composé I en sa 3,20-disemicarbazone, II. On ré-
EMI2.11
duit cette disemicarbazonej avec élimination simultanée de l'a- cétyle en 21, à l'aide d'un hydrure mixte, tel que le borohydru- re de sodium, potasc' .ni ou lithium, en j,;0-dis eni carbaz one de 11 J3 ,17 G, 1-trir.ydro;.y pre/nane 3,20-diouej III, que l'on réa- cétyle en 1 avec obtention de la 3,20-disemicarbazone de 1123, 17v-dinydroxy 21- acétoxy pregnane 3,0-dione, IV. L'hydrolyse par l'acétone chlorhydrique de ce produit fournit la llf!5,17.''- dihydroxy 1-acétoxy pregnane 3,-0-dione, V.
Par dibromuration au sein du dioxane du composé V, on obtient la k:,4-dibromo 11 J3, 17a -dihydroxy 1-acr:-c-y pnea;nrne 3,.U-dione, VI, que l'on dé- hror;}-lyo.rate par les méthodes connues. La chromatographie du. produit débromhydrate fournit l'acétate de à 1-déhydrocortisol,-vii, 'iu'on peut saponifier en A -déhydrocortisol. Les exemples sui-
<Desc/Clms Page number 3>
vants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déter- minés sur bloc de naquenne.
Exemple 1 : Préparation de la 3,20-disemicarbazone 17[alpha]-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,20- trione, II.
Dans un ballon à trois tubulures muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un barbotage d'azote, on introduit 325 cm3 d'acide acétique à 1 % d'eau, 50g de 17[alpha]-hydroxy 21-acétoxy pro- gnane 3,11,20-trione, I, et 60g de chlorhydrate de semicarbazide.
On chauffe à 35 puis ajoute rapidement 120g de phosphate diso- dique sec. Tout en -continuant l'agitation, on chauffe pendant six heures à 45 . On verse ensuite dans l'eau glacée et neutra- lise en refroidissant, par agitation avec 500 cm3 environ d'am- moniaque à 2 Bé jusqu'à ce que le pH soit de 8. On abandonne la disemicarbazone II brute pendant trente minutes environ, es- sore et lave à l'eau. Après séchage, on obtient environ 60g soit un rendement de 100 % en disemicarbazone brute pouvant être utilisée directement pour la réduction. Le produit retient en- viron 10,; d'eau, [[alpha]]D20 = + 45 à +50 (c= 1 %, diméthylforma-. mide à 10 % d'eau).
Pour la purification,on lave le produit à chaud à l'éther isopropylique, refroidit, essore et sèche, lave ensuite à froid d'abord à l'acétone (5 volumes) puis à l'éther isopro- pylique, sèche, dissout dans 3,5 volumes de méthanol, passe noir et ajoute 20 volumes d'acétone. Après avoir glacé, on @@re le produit et sèche après lavage au méthanol et à l'acé- @ composé II pur est ainsi obtenu avec un rendement fenferme 4 % d'eau. [ ]D20= + 55 (c= 1 @, diméthyl- ' , d'eau).
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Il est hygroscopique.
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Dosage d'azote : G;5H)o06i6 = 518>6 Calculé : N% 16,25
EMI4.2
Trouvé : li , 3 Ce composé est nouveau.
Exemple 2 : Préparation de la 3,20-disemicarbazone de
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11 fi , 17 Ci, 21-trihydroxy pregnane 3.20** ; dione. VIII. -
On introduit, sous agitation et courant d'azote,50g de diseuicarbazone brute II dans 500 cm3 de tétrahydrofuran. D'autre
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part, on ajoute o,3 em5 de lessive de potasse à 72g pour 100 cm3 à 500 cm3 d'eau en refroidissant à + 5v et sous courant d'azote, on introduit dans cette solution 15g de borohydrure de potassium et verse l'ensemble dans la solution du composé II d ans le tétra- hydrofuran également refroidie à + 5 et tout en maintenant l'a- gitation. La température monte spontanément vers 12 . On chauffe à 40-45 pendant cinq heures et refroidit en dessous de 10 et neutralise par addition lente d'acide acétique à 50 %.
On distil- le le tétrahydrofuran sous vide, dilue par 10 volumes d'eau et de glace et essore le composé III brut qui a précipité. Après séchage, on obtient 36g (calculé en produit sec), soit un ren-
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dement de c.7 5J de composé III qui peut être acétylé directement.
Le produit renferme 4,45 i- d'eau. 0= + 50 à 60 (c = 1%, diméthylformamide à 10% d'eau).
Pour le purifier, on recristallise dans environ 6 vo- lumes d'alcool absolu et glace. Après essorage, lavage et sécha- ge,'on obtient le composé III pur avec un rendement de 30 'il.
EMI4.6
Le produit est hygroscopique et renferme g 5... d'eau. .',JDU- + 65 (c - 1;, dimétYyl.forrnamide à 10/j d'eau). Dosage d'azote : G;3H,3g05N6 = lrlts,5$ Calculé : N% 17,55 rrouvé : 17,4
<Desc/Clms Page number 5>
Ce compose est nouveau.
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i±ct3t.:ple '} Préparation de la 3.0-dise.fiicarbazone de 11 /i, 17, :,-dihydroxy 21-acétoxy pregnane ),;;;O-c1ione, IV.- On dissout, à 40 , sous agitation, 20g de composé III brut obtenu selon l'exemple 2, dans 40 cm3 de pyridine, puis on ajoute 20 cm3 d'anhydride acétique et maintient à 40 pendant une heure. On verse dans 600 cm3 de mélange eau-glace et aban- donne deux heures au repos. On essore et lave le produit IV à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis sèche à l'é- tuve.
On obtient 17,5g de composé IV (calculé en produit sec), soit un rendement de 34%. Le produit brut peut être utilisé tel quel pour le stade suivant. Il renferme 3,4 % d'eau.
EMI5.2
[' -. 0 = + 50 à 62 (c = 1;., diméthylformamide à 10;; d'eau).'
Pour le purifier pour l'analyse, on le dissout dans 5 volumes d'alcool absolu, filtre puis précipite par addition de 20 volumes d'acétone. Après essorage et séchage, on obtient
EMI5.3
le composé IV pur renfermant 4,3 s/¯> d'eau. L('JO = + 77 (c=- 1%, diméthylformamide à 10 % d'eau). Le produit esthy- groscopique.
EMI5.4
Dosage d.'azote : C 25 Il 40 0 il 6 = 520,62 Calculé : @% 16,15 Trouvé : 15,9
Ce composé est nouveau.
EMI5.5
Exemple 4 : Préparation de la 11 17 ''; .-dihydroxy 21- acétoxy pre;nane 3,U-di.one, V.- On 1!1é:1úrl[c, GOUG agitation mécanique lU; de composé IV brut, obtenu selon l'exemple 3, avec 100 cm3 d'acétone à 50 l" d'oau et 6 cm3 d'acide chlorllydriquo concentre et continue l'a- ;7.t:%.i:l.otl îjous courant d'azote pendant une heure en maintenant la t.::':;m.rat.l1'rs '';lItre 30 et )5 . J\.près les 10 prcmit-res minutes, re / lo :#'orJ1Üt eu di:';[iOU1 7ilZ.;yr(,C Ll.l.(:E:. Au bout d'une heure, la
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solution est glacée à -10 puis essorée. On lave deux fois à l'acétone à 50 % puis à l'eau jusqu'à neutralité.
Après sécha- ge, on obtient 3,25g, soit un rendement de 40%, de produit V, F. = 199 et 218 , [[alpha]]D20= + 86 + 2 (c= 1%, acétone) que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Après purification par recristallisation dans l'iso- propanol, on obtient le composé V pur présentant les constantes de la littérature. F= 199 puis 218 , 2[[alpha]]D20= + 85 + 1,5 (c= 1%, acétone).
Exemple 5 : Préparation de la 2,4-dibromo 11 @, 17 '- dihydroxy 21-acétoxy prégnane 3,20-dione, VI.-
3g de produit V obtenu selon l'exemple 4 sont dissous dans 45cm3 de dioxane'. On fait barboter un léger courant d'azo- te et ajoute, sous agitation, 0,2 cm3 d'une solution d'acide brom- hydrique anhydre(à 0,956 mol. d'acide bromhydrique par litre), puis, à 20 environ, on introduit en quelques minutes 35,5 cm3 d'une solution acétique de. brome à 7,7g %. Un verse dans un mélange d'eau et de glace renfermant 2,4g d'acétate de sodium cristallisé. On essore et lave le produit sur filtre à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient exemptes de bromure, puis sèche sous vide.
On obtient 1,1g de composé VI brut (soit un rendement de 98,5%). Le produit titre 27% de brome (théorie et renferme 1,5 % d'eau. On le purifie par empâtage dans l'acide acétique d'abord à 50 % et ensuite dans l'acide acéti- que pur, on le dissout ensuite dans 10 volumes d'acétone,filtre et ajoute 10 volumes d'eau. Le composé VI cristallise en pail- lettes. On essore, lave à l'eau et sèche. Le rendement de la purification est de 20 %. F.(déc.) 195-200 , [ ]D20=0 ¯2 (c = 0,5 @, acétone).
Analyse: C23H32O6Br2 = 564,33 Calculé : CI) 4@,9 H@ 5,7 Br% 28,3 Trouvé : 48,7 6,0 28,3
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EMI7.1
D'après les Mesures faites par ;.ü)C:CtY'UrR. )1'11C3 infra- rouge, le composé VI est un C1 r.l.V' ., p . ß-ci:L.3rU.:C:. Ce produit est nouveau.
@
EMI7.2
',.iC le u : l'r,}pë."!2-'ut:Lol.L9G la 11 y , 17'¯.-cï:ikltcl'ro.y XI- Li c.sto::y -1-\:1.,4 -TJrG,";llü.ditnc j0-ciioim,V:l.T (acétate de A -déhydrocortisol , acétate de
EMI7.3
prcdnisolone).
) , or: de composé VI, obtenu selon l'exemple 5, sont traites selon la méthode de Iii7YW (J.:lln.klei,l.ue., E-5J, 75, -t-t-3) par l,5; de chlorure de lithium en solution dans Octu3 de GiLutalj'lari:lâüllC.f.-'o on porte pendant environ cinq minutes à l'ubul- lition, refroidit rapidement et verse dans l'acide acétique di- lué. On essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche sous vide à la température ordinaire. Le rendement est de l'ordre'de
EMI7.4
7 Jd Par chromato;raphi8, on isole l'acétate 21 de -déhydro- cortisul identioue au composé décrit dans la littérature. Par saponification, il fournit la prednisolone ou .1-dahycirocortisol.
Claims (1)
- RESUME La présente invention a pour objet un procédé d'obten- EMI7.5 tion de l'acétate de 1-dcklyârocorti,soL, remarquable notaf-thient par les caractéristiques suivantes, prises en considération sé- paré. Lent ou ensemble : EMI7.6 a) On accède a. l'acétate del--cltlrdrocarti:rol (il /3, 7¯'r- =-aikly- rr'o::;.' : 1-r.tCtUly . 1 ,/J... , . 'j> ,0-dioao) par dibromuration au .; .in ou riior.an de la 11, 17 (t -dil1ydrm.y 1-acétoxy prena- nfe ,0 dione, suivie d'une double débroLihydratation de la *:,4- c;ÍtJr'G,,;v 11 1;, 17"' -hihytroxy 1-acétoxy rr8;;naüc ,0-dione y-yr 7 :r l,(;tÎ:OÓ,3 connue:¯;, la 11.'", z <# -dihydroxy 1-acétoxy prü',;,:..(18 ,0-uionu de fl<'Vlr1:;étant obtenue :'-11' transformation de la 17 ' # -hydroxy <:7-:;.c':toyy vre';r1an( ,7.7 ,..u--i,ri.onc: en sa <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 3, :%-cizse:..:icar bri.fono, réduction an 11 par un hydrure mixte avec élimination simultanée du groupe aC0Gylc en 'k.1, réacctylation en il de la ,...0-c;i:e':ricarbazone de la 11.3, 17- '-,1-trihydroxy pregnane 3,-0-dione et hydrolyse par l'acétone chlorhydrique de la diseiaicarbazone de la 11., 17--'- -hydroxy cl-aecao:y pregnane ,0-dione. b) On procède selon a) en préparant la ,0-diseuicarbazone de 17 '''--hydroxy 21-acétoxy pregnane > ,11,0- trione par action d'un rand excès de chlorhydrate de semicarbaziûe en présence de phosphate disodique à une température inférieure à :50 et en opé- EMI8.2 rant en a cide acétique. c) On procède selon a)en réduisant la disemicarbazone obtenue selon b) par le borohydrure de sodium, de potassium ou de lithium EMI8.3 ou par l'hydrure d'aluminium-lithiuM. d) On procède selon a), b) et c) et acétyle en <-1 la diserai- carbazone de la 11 f'J , 17 :1" 21-trihydroxy presnane 3,0-done EMI8.4 obtenue selon c) par l'anhydride acétique en présence de pyri- EMI8.5 ài:e . e) Cn procède selon a), b) 'jt c) tyd:O'j58 ?a. 3, X'-é:3et*'>¯ car0zcne de la 11 "3 17<-'--dihydrox3'' 21- acétoxy pr8nnne 3,<iO- EMI8.6 dione préparée selon d) par l'acétone chlorhydrique à une tem- EMI8.7 pérature ne dépassant pas '+ 0 . f) On procède selon a ) à e) et effectue la dibromuration de la II 3 , 17 ,:1, -dihydroxy 1- acétoxy pregnane 3,t1--ciorre au s¯ein du dioxane par une solution acétique de broue en présence d'a- cide bro::r'.,-vriquc.) On procède selon a) à ï ) et débronhydrate la /-,/(#- dibromo Il '3 , 17 '.-dihydroxy.1-acétoy pl'el'l1tne ,¯0-uione selon los Méthodes connues et purifie l'acétate de ''-clrvl;cixocmti ?l par c},roI"atocr'.1l'lde ou recristalli;rtian.D'autre part, l'invention a pour objet, à tÍt1'8 de produits industriels nouveamt : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 1) La 3,20-disemicarbazone de la 17<X-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,ll,20-trione. EMI9.22) La 3,20-disemicarbazone de la 11 /3 , 17 et, 21-trihydroxy pregnane 3,20-dione. EMI9.33) La 3,20-disemicarbazone de la 11 j3, 17 .:1. -dihydroxy 21- EMI9.4 acétoxy pregnane 3,20-dione. EMI9.54) La 2,4-dibromo 11 l , l' ;/, -dihydroxy 21-acétoxy pregnane 3 , .0-d ione .
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