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La présente invention concerne un procédé de préparation de 1- R-2-amino-indols dans lesquels R représente le reste organique d'un alcool, et notamment un procédé de préparation des sels desdits indols. Le noyau benzénique de ces composés du groupe de'lindol peut porter encore d'autres substituants, en premier lieu en position 5, des groupes hydroxy ou aminogè- nes libres ou substitués, des atomes d''halogène ou des restes alcoyliques.
Le présent procédé consiste à faire réagir des cyanures de benzy- le présentant en position ortho un groupe aminogène libre, sur des esters réactifs d'alcools, notamment d'alcools aliphatiques Des esters réactifs de tels alcools sont leurs esters avec des acides forts tels que lesbydra- cides halogénés, ou avec un acide sulfonique organique tel que l'acide benzè- ne- ou . l'acide p-toluène-sulfonique. La réaction peut être exécutée en présence ou en l'absence de solvants ; se déroule la plupart du temps déjà à froid et presque quantitativement.
Les indols obtenus conformément au présent procédé sont nouveaux.
On les obtient sous la forme de leurs sels et, notamment, à l'état très pur, ce qui constitue d'autant plus un avantage que les bases libres sont très instables et ne peuvent être manipulées que difficilement. Par contre, on peut recristalliser les sels que l'on peut conserver indéfiniment.
Ces nouveaux composés du groupe de l'indol sont des produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits industriels.
Le déroulement du procédé de la présente invention dans le sens indiqué est extrêmement surprenant, car l'état de la technique laissait sup- poser que, lors du traitement d'un cyanure de benzyle comportant un grou- pe aminogène libre, par un ester réactif d'un alcool, il se produirait simple- ment une substitution au groupe aminogène libre. On ne pouvait pas s'atten- dre à ce que le noyau indolique soit formé par cyclisation, puisqu'il est connu que le cyanure d'o-amino-benzyle n'est transposé en 2-amino-indol non substitué en position 1 que par ébullition avec un alcali (R.Pschorr et G. Hoppe Ber. der dtsch. chem. Ges. 43, 2543 (1910).
Les cyanures d'o-amino-benzyleindiqués comme substances de départ sont connus ou peuvent être facilement préparés par réduction à partir des o-nitro-composés correspondants.
A partir des sels obtenus conformément au présent procédé, les 1-R-2-amino-indols peuvent, par réaction sur des alcalis, être obtenus sous la forme de leurs bases libres qui s'avèrent extrêmement sensibles vis-à-- vis des agents d'oxydation. A partir dés bases libres, on peut, par réac- tion sur des acides, obtenir les sels d'addition.
La présente invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1 Dans 2 cm3 d'alcool, on dissout 1,5 g de cyanure d'o-aminobenzyle et ajoute à la solution 2 cm d'iodure de méthyle. Au bout de 2 à 3 jours on essore l'iodhydrate du 1-méthyl-2-amino-indol qui a cristallisé et le lave avec peu d'alcool. Le rendement est de 95% de la théorie. Ce composé se décompose au-dessus de 260 .
La base libre distille sous un vide poussé, à une température de 100-110 et sous une pression de 0,05 mm de mercure et,dans un petit tube scellé sous vide, elle fond à 57 .
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Exemple 2 Dans 3 cm3 d'alcool, on dissout 1 g de cyanure d'o-aminobenzyle.
A la solution chaude, on ajoute 2 cm de chlorure de benzyle. Au bout de 3 jours, on débarrasse le mélange réactionnel, sous vide, de l'alcool en excès et du chlorure de benzyle et l'on recristallise le résidu à plusieurs repri- ses au moyen d'alcool et d'éther. Le chlorhydrate de 1-benzyl-2-aminoindol que l'on obtient ainsi se décompose au-dessus de 260 . Le rendement est de 67% de la théorie.
3 Exemple 3 Dans 6 cm d'alcool, on dissout 3 g de cyanure d'.o-aminobenzyle et ajoute 3 cm3 de bromocétate d'éthyle. Au bout de 4 jours, on sépare par filtration le bromhydrate cristallisé du 1-carbéthoxyméthyl-2-amino-indol.
-Le Rendement est de 83% de la théorie. Cecomposé se décompose au-dessus de 2600.
Exemple 4
On recouvre 10 g de cyanure d'o-aminobenzyle avec 20 cm3 d'iodure d' éthyle. Au bout de 20 jours, on essore l'iodhydrate de 1-éthyle-2-amino- indol qui a cristallisé en prismes compacts, et le lave avec peu d'alcool.
Le rendement est de 87% de la théorie. Ce composé se décompose au-dessusde 260 .
Exemple 5,
Dans 2 cm3 d'alcool, on dissout 1 g de cyanure de 2-amino-5-mé- thoxy-benzyle et ajoute à la solution 2 cm d'iodure de méthyle. Au bout de 2 jours, on élimine sous vide l'alcool et l'iodure de méthyle en excès et recristallise dans l'alcool l'iodhydrate de 1-méthyl-2-amino-5-méthoxy- indol obtenu. Le rendement est de 77% de la théorie. Ce composé se décompose au-dessus de 260 .
Le cyanure de 2-amino-5-méthoxy-benzyle utilisé comme substance de départ peut être obtenu en réduisant le nitro-composé correspondant à l'aide de nickel et l'hydrogène, dans de l'acétate d'éthyle. Ce composé fond à 88 .
Exemple 6.
Dans 2 cm3 d'alcool absolu, on dissout 400 mg de 2-amino-5-benzyloxy-acétonitrile puis ajoute 2 cm d'iodure de méthyle. On laisse le mélan- ge reposer dans l'obscurité pendant 2 jours à la température ambiante, puis sépare par filtration le produit cristallin formé. On évapore la lessive- mère sous vide jusqu'à dessication et recristallise le résidu dans de l'eau.
On recristallise en commun les deux fractions cristallines et obtient ainsi, avec un rendement de 77% de la théorie, des aiguilles incolores, L'iodhydra- te du 1-méthyl-2-amino-5-benzyloxy-indol ainsi obtenu fond au-dessus de 200 en charbonnant peu à peu. Par agitation avec du chlorure d'argent en solution aqueuse, on obtient le chlorhydrate correspondant qui est d'une solubilité notablement plus aisée dans l'eau et qui fond à 235 en se dé- composant. Par une scission hydrogénante, on obtient le produit correspondant comportant un hydroxyle libre en position 5. Le 5-benzyloxy-2-amino-acétoni- trile utilisé comme substance de départ est obtenu, d'une manière analogue au cyanure de 2-amino-5-méthoxy-benzyle, par réduction catalytique du ni- tro-composé correspondant.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of 1-R-2-amino-indols in which R represents the organic residue of an alcohol, and in particular to a process for the preparation of the salts of said indols. The benzene ring of these compounds of the indol group may bear still further substituents, primarily at the 5-position, free or substituted hydroxy or aminogenic groups, halogen atoms or alkyl radicals.
The present process consists in reacting benzyl cyanides having in the ortho position a free aminogenic group, with reactive esters of alcohols, in particular aliphatic alcohols. Reactive esters of such alcohols are their esters with strong acids such as halogenated hydra- cides, or with an organic sulfonic acid such as benzen- or acid. p-toluenesulfonic acid. The reaction can be carried out in the presence or absence of solvents; mostly takes place cold and almost quantitatively.
The indols obtained according to the present process are new.
They are obtained in the form of their salts and, in particular, in the very pure state, which is all the more an advantage since the free bases are very unstable and can only be handled with difficulty. On the other hand, the salts which can be kept indefinitely can be recrystallized.
These new compounds from the indol group are intermediate products for the preparation of other industrial products.
The course of the process of the present invention in the direction indicated is extremely surprising, since the state of the art suggested that, during the treatment of a benzyl cyanide comprising a free aminogen group, with a reactive ester. of an alcohol, there would simply be a substitution at the free amino group. The indole ring could not be expected to be formed by cyclization, since it is known that o-amino-benzyl cyanide is not transposed to unsubstituted 2-amino-indol at position 1. only by boiling with an alkali (R.Pschorr and G. Hoppe Ber. der dtsch. chem. Ges. 43, 2543 (1910).
The o-amino-benzyl cyanides indicated as starting materials are known or can be easily prepared by reduction from the corresponding o-nitro-compounds.
From the salts obtained in accordance with the present process, the 1-R-2-amino-indols can, by reaction with alkalis, be obtained in the form of their free bases which are found to be extremely sensitive to acids. oxidizing agents. From the free bases, the addition salts can be obtained by reaction with acids.
The present invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1 In 2 cm3 of alcohol, 1.5 g of o-aminobenzyl cyanide are dissolved and 2 cm of methyl iodide are added to the solution. After 2 to 3 days, the hydrochloride of 1-methyl-2-amino-indol which has crystallized is filtered off and washed with little alcohol. The yield is 95% of theory. This compound decomposes above 260.
The free base distils under a high vacuum, at a temperature of 100-110 and under a pressure of 0.05 mm Hg, and in a small tube sealed under vacuum it melts at 57.
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Example 2 In 3 cm3 of alcohol, 1 g of o-aminobenzyl cyanide is dissolved.
To the hot solution, 2 cm of benzyl chloride is added. After 3 days, the reaction mixture is freed of excess alcohol and benzyl chloride in vacuo, and the residue is recrystallized several times with alcohol and ether. The resulting 1-benzyl-2-aminoindol hydrochloride decomposes above 260. The yield is 67% of theory.
3 Example 3 3 g of o-aminobenzyl cyanide are dissolved in 6 cm3 of alcohol and 3 cm3 of ethyl bromoketate are added. After 4 days, the crystallized hydrobromide is filtered off from 1-carbethoxymethyl-2-amino-indol.
-The Yield is 83% of theory. This compound decomposes above 2600.
Example 4
10 g of o-aminobenzyl cyanide are covered with 20 cm3 of ethyl iodide. After 20 days, the 1-ethyl-2-amino-indol dihydrate which has crystallized into compact prisms is filtered off with suction and washed with little alcohol.
The yield is 87% of theory. This compound decomposes above 260.
Example 5,
In 2 cm3 of alcohol, 1 g of 2-amino-5-methoxy-benzyl cyanide is dissolved and 2 cm of methyl iodide is added to the solution. After 2 days, the alcohol and excess methyl iodide are removed in vacuo and the resulting 1-methyl-2-amino-5-methoxyindol hydrochloride is recrystallized from alcohol. The yield is 77% of theory. This compound decomposes above 260.
The 2-amino-5-methoxy-benzyl cyanide used as a starting material can be obtained by reducing the corresponding nitro-compound using nickel and hydrogen, in ethyl acetate. This compound melts at 88.
Example 6.
In 2 cm3 of absolute alcohol, 400 mg of 2-amino-5-benzyloxy-acetonitrile are dissolved and then 2 cm of methyl iodide are added. The mixture is allowed to stand in the dark for 2 days at room temperature, then the crystalline product formed is filtered off. The mother liquor is evaporated in vacuo to drying and the residue recrystallized from water.
The two crystalline fractions are recrystallized in common and thus obtains, with a yield of 77% of theory, colorless needles, the iodhydrate of 1-methyl-2-amino-5-benzyloxy-indol thus obtained melts at the bottom. above 200 by charring little by little. By stirring with silver chloride in aqueous solution, the corresponding hydrochloride is obtained, which is considerably easier to solubilize in water and which melts at 235 on decomposition. By hydrogenating cleavage, the corresponding product having a free hydroxyl in position 5 is obtained. The 5-benzyloxy-2-amino-acetonitrile used as the starting substance is obtained, in a manner analogous to 2-amino cyanide. 5-methoxy-benzyl, by catalytic reduction of the corresponding ni-tro-compound.
CLAIMS.
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