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La présente invention est relative à un procédé de prépara tien da dérivés ijndorliques, ledit procède étant caractérise par le fait qu'on oxyde en lactame un composé de formule
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dans laquelle l'un des restes R1 et R2 représente un groupe méthoxy alors que l'autre représente de l'hydrogène, ou bien un sel dudit componé, puis, si on le désire, qu'on traite le lactame obtenu par un agent capable de scinder l'éther et qu'on éthérifie le cas échéant le groupe hydroxyle obtenu et/ou qu'on traite les lactames obtenus par un agent réduc- teur capable de transformer un groupe -CON<:
en groupe -CH2N@ et/ou qu'on transforme les sels obtenus en les bases libres et/ou qu'on transforme les bases obtenues en leurs sels ou composés quaternaires.
Des substances de départ répondant à la formule ci-dessus sont l'ibogaïne et la tabernanthine, deux alcaloï- des qui, à coté d'autres substances, peuvent être isolés à partir de racines de Tabernanthe Iboga. L'ibogaine répond à la formule ci-dessus dans laquelle R1 représente un groupe méthoxy et R2 de l'hydrogène. Elle fond à 1510; [a]D= - 53 ¯ 1 (dans 1'éthanol) Son spectre ultra-violet (en solution éthanolique) présente des maxima à 228-230 m et à 298-300 m .
Son spectre infra-rouge (dans le nujol) présente des bandes à 3381, 2970-2840, 1625, 1592, 1560, 1490, 1455, 1437, 1379, 1366,
1338, 1330, 1318, 1287, 1263, 1217, 1187, 1167, 1149, 1111,
1101, 1030, 998, 981, 957, 903, 847, 830 807, 795. L'ibogaine est reoommandée pour le traitement de la trypanosomiase et peut aussi avoir un effet anticholinestérasique. Elle produit une hypotension chez les chiens anesthésiés, exerce un
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effet antagoniste sur le reflexe de fermeture de la carotide et des effets indhibants sur la motilité intestinale.
L'alcaloïde que constitue la tavernanthine répond è la formule ci-dessus dans laquelle R1 représente de l'hy- drogène et R2 un groupe méthoxy. Elle fond à 210-211 , [a]D= - 40 ¯ 1 (dans l'acétone). Son spectre ultra-violet (en so- lution éthanolique) présente des maxima à 226-228 m, 268 m et 297-299 m ;
son sprectre infra-rouge (dans le nujol) montre des bandes d'absorption à : 3351, 2950-2840, 1654, 1625, 1610, 1588, 1563, 1499, 1460, 1450, 1433, 1375, 1360, 1339, 1325, 1306. 1294, 1285, 1273, 1248, 1232, 1224, 1201, 1180, 1160, 1126, 1097, 1025, 1000, 978, 950, 933, 909, 892, 929. 907, 903 om-1 La tabernanthine est une drogue stimulant le sys- tème nerveux central et peut être utilisée pour le traite- ment de divers états dépressifs, de la fatigue, de la naroolepsie, etc.
Lors des essais effectuas pour préparer des com- posés présentant une structure analogue à l'ibogaïne et à la tabernanthien, on a trouvé qu'il est bien possible de scinder le groupe méthoxy de l'ibogaïme ou de la tabarnan- thine ou d'un sel de ces alcaloïdes, par exemple en faisant bouillir le compose choisi avec des hydracides halogénés aqueux, comme l'acide bromhydrique aqueux. En traitant tou- tefois l'iboganïne déméthylée ou la tabernanthine déméthylée obtenues par un agent d'alcoylation tel qu'un diazo-alcanbe,
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on n'a pu obtenir des composas comportant un groupe hydroxyle alcoylé dans la partie indolique de la molécule.
Lorsqu'on utilise par exemple de l'iodure de méthyle comme agent d'al- coylation en présence d'un agent capable de lier les acides, on obtient des produits amorphes qui ne sont identiques ni à l'ibogaïne, ni à la tabernanthine.
On a maintenant trouvé qu'on peut obtenir par con- tre de la façon conforme à l'invention qui a été indiquée plus haut des composés présentant une structure semblable à l'ibogaïne et à la tabernanthine. Pour l'oxydation de l'i- bogaine et de la tabernanthine qu'on emploie comme substances de départ, on utilise des agents d'oxydation inorganiques comme l'acide chromique, de préférence dans une solution de pyridine, des permanganates, comme le permanganate de potas- sium, de préférence en milieu alcalin, et en premier lieu l'iode, notamment en présence d'agents alcalins comme le bicarbonate de sodium.
Dans ce cas, on obtient des lactames de la formule générale
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dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée ci-dessus, et dont la structure peut aussi être prouvée par le fait qu'ils sont à nouveau transformés en les substances de départ
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lorsqu'on les traite par des agents réducteurs qui, comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, sont capables de trans- former un groupe -CON# en groupe -CH2N#. Dans ce cas, il est surprenant de constater que pas plus le squelette de l'ibogaine que celui de la tabernanthine ne se trouve détruit dans les conditions oxydantes utilisées et que les lactames obtenus peuvent à nouveau être facilement transformes en les matières de départ.
Le traitement des lactames obtenus avec un agent capable de scinder l'éthert tel qu'un acide fort de Lesis, par exemple un hydracide halogéné comme l'acide chlorhydroi- que, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou le chlorhydrate de pyridine, ou le chlorure d'aluminium, en premier lieu l'acide bromhydrique dans de l'acide acétique, fournit des hydroxy-laotames de la formule générale
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dans laquelle l'un des restes R ou R4 représente un groupe hydroxyle alors que l'autre représente de l'hydrogène.
Ces composés peuvent, d'une manière usuelle, être à nouveau éthérifiés avec le reste d'un alcool inférieur, par exemple en faisant réagir les phénols obtenus sur un ester réactif d'un aloool avec un acide fort, comme des halogénoures d'al-
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coyles par exemple l'iodure de méthyle ou le bromure d'é-
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thyle, des halogénures dtaloényles, par exemple le chlorure d'allyle, des halogénures de cycîo-a.coy?e;, par exemple le chlorure de Gya.ohexr.e, des halogénures d'aralcoyles, par ' exemple le chlorure de benzyle, ou des esters avec l'acide sulfurique, par exemple le sulfate de diméthyle ou le sulfate
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de diéthyle.
Cette éthérification a lieu, de préférence, en présence d'un agent capable de lier les acides, tel qu'un hydroxyde d'un métal alcalin ou aloalino-terreux, par exemple l'hydroxyde de sodium ou de potassium.
Les hydroxy-laotaMee peuvent, par traitement avec des agents capables de transformer un groupe -CON# en un groupe -CH2N#, Qomme les hydrures doubles de métaux légers, par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium;
être trans- formés en indoles de formule
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dans laquelle R5 ou R6 représente un groupe hydroxyle éthérifié ou librenotamment un groupe hydroxyle éthérifié par le reste d'un alcool Inférieur comportant de préférence
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de 1 à 7 atomes de carbone, tel qu'un reste alcoylîque, par exemple un reste méthylee éthyle, propyle, isopropyle, ou butyle, par un reste alcénylîque *par exemple le reste ally-
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le, par un reste oyolo-alaoylique, par exemple le reste oy- clopentyle ou le reste oyclohexyle, ou par un reste aralcoy. lique, par exemple le reste benzyle.
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Suivant les conditions raot1onn9lles utilisées, on obtient les produits act1onnel$ sous forme libre ou sous la forme de leurs sels. Les bases obtenues peuvent,
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d'une manière usuelle., Être transformées en leurs sels, et, le cas échéant$ les sels obtenus peuvent être transformés
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en leurs bases libres. Comme sels, ôn oitéra notamment ceux obtenus avec des hydao1déo halogénda par exemple l'acide chlorhydrique, avec les acides nitrique, sulfuriqùe, phos- phorique, perchlorique, acétique, citrique, oblique, tar-
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trique, ascorbique, mthane-sulfonique, avec les acides hyàroxy-6thane-sulfoniques, avec les acides p-toluène-sul- tonique ou salicylique, avec l'acide am1nosalloy11que ou aveo l'acide acétylsalicylique.
Les dérivés lndo11ques ob- tenus peuvent aussi, d'une manière usuelle, être transfor- mée en leurs composas d'ammonium quaternaires, notamment ceux avec des esters d'alcools et d'acides inorganiques ou organiques forts comme les esters d'alcools, avec l'acide
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ohlorhYdrique, par exemple l'iodure da méthylo, le bromure d'4thyle ou le chlorure de propyle, ou aveo l'acide sulfu-
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r1qué, par exemple le sulfate de diméthylep ou avec l'acide p-toluène-oulfônique, par exemple le toluène-suifonate de méthyle.
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Les réactions décrites peuvent être exécutées en l'absence ou en présence de solvants, à la température ambiante ou, de préférence, à chaud, à l'air libre ou sous pression, notamment dans une atmosphère d'azote.
La protection de l'invention embrasse aussi tou- tes les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé pouvant être obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé, puis effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
Les nouveaux lactames constituent des produits intermédiaires importants pour la préparation des composés présentent le squelette de l'ibogaîe et de la tabernanthine et possédant un hydroxyle substitué en position 5 ou 6 du noyau indolique. Les composés de formule
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dans laquelle l'un des restes R5 ou R6 représente un hydroxyle éthérifié alors que l'autre représente de l'hydrogène, de Même que leurs sels et composés quaternaires, exercent une action stimulante sur le système nerveux central et peuvent être utillisés pour le traitement psychiatrique de patients atteints d'états de dépression, comme par exemple les sohizo- phréniques catatoniques.
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L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent dans lesquels les temp- ratures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1
Tout en agitant, on ajoute lentement, au cours d'une heure, une solution de 28 g d'iode dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne à un mélange-, bouillant à reflux,, cons-
3 titué par 2 g d'ibogaine, 50 cm de tétrahydrofuranne et 40 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On refroidit le mélange réactionnel, l'extrait avec 50 cm3 de chlorure de méthylène lave l'extrait avec une solution de thiosulfate de sodium, avec une solution binorraale d'aci- de sulfurique et à l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
On cristallise le résidu dans de l'éthanol à 95% et obtient ainsi le lactame d'ibogaïne fondant à 218 . [a] 25= -9 ¯ 1 (dans l'éthanol). Son spectre infra-rouge (dans le nujol) présente des bandes à 3216, 2955-2865, 1646, 1589, 1538, 1490, 1460, 1378, 1366, 1337, 1298, 1260, 1221, 1186, 1140, 1104, 1041, 1030, 991, 971., 845, 832, 822, 799 cm-1.
Exemple 2 @
On fait bouillir à reflux un mélange de 0,5 g de tabernanthine, de 23 cm3 de tétrahydrofuranne et de 10 cm3
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d'une solution saturée à 50% de bicarbonate de sodium, puis, tout en agitant, ajoute lentement une solution de 0,42 g d'iode dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute alors de l'eau, extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, lave l'extrait avec une solution de thiosul- fate de sodium, avec de l'acide sulfurique dilué et avec de l'eau, le sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore sous vide.
On sublime le résidu à 1800 sous un vide poussé et l'on obtient le lactame de tabernatnthine qui cristallisa dans le méthanol en des bâtonnets grossiers fondant à 312-315 .
Le spectre infra-rouge montre (dans le nujol) la bande ca- ractérisltique de l'amide, à 1650 cm-1.
Exemple 3 ----------
Dans une atmosphère d'azote, on fait bouillir mo- dérément à reflux, pendant 3 heures et demie, un mélange de 0,5 g de lactame d'ibogaïme obtenu suivant l'exemple 1, de 7,5 cm3 d'acide acétique et de 1,5 cm3 d'acide bromhydrique à 49%. Après avoir refroidi le mélange réactionnle, on le dilue avec de l'eau et sépare par filtration le lactame brut d'ibogaïne, déméthylé. On le recristallise dans de l'éthanol à 95%, et il fond à 184-1880 (en moussant). Après séchage sous pression réduite, il fond à 275 . Son spectre d'absorption infra-rouge (dans le nujol) montre à 1630 cm-1 la bande caractéristique de l'amide.
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Exemple 4 @
Dans une atmosphère d'azote, on fait bouillir à reflux, avec 02, g d'hydroxyde de potassium et 03 cm3 de sulfate de diméthyle, une solution, dans 30 cm3 d'éthanol, de 0,5 g du lactame d'ibogaine déméthylé obtenu suivant l'exemple précédent. Au bout d'une heure, on ajoute les mêmes quantités d'hydroxyde de potassium et de sulfate de diméthyle, puis fait bouillir une heure de plus à reflux.
On refroidit la mélange réactionnel, l'extrait au chlorure de méthylène, sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et évapore sous vide. Par rectrictallisation du résidu dans de l'éthanol à 95%. on obtient le lactame d'ibogaïne fondant à 218 .
Exemple 5
Dans une atmosphère d'azote, on fait bouillir à reflux, svec 0,2 g d'hydroxyde de potassium et avec 0,3 cm3 de sulfate de diéthyle, une solution, dans 50 cm3 d'éthyanol, de 0,5 g du lactame d'ibogaïne déméthylé obtenu suivant l'exemple 3., Au bout d'une heure, on ajoute les mêmes quan- tités d'hydroxyde de potassium et de sulfate de diéthyle et fait bouillir une heure de plus à reflux. On refroidit alors le mélange réaotionnel, l'extrait au chlorure de méthylène, sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium et évapore à sec sous vide.
On obtient le lactame de 1'0-éthyl-desméthyl-
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ibogaïne qui f0\1,1 à 2i8o, et présente un pouvoir rotatoîre spécifique ta] 26 = -11 - l dans itéthanoi).
Exemple 6
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--"""'-"'''''--- 11' On fait bouillir pendant lof heures à reflux, dans du têtrahydrofuranne, avec Oel3 g dthydrure de lithium et àtaluninium, le lactame <3'lbogaxne obtenu suivant l'exemple 4, ajoute peu d'eau au mélange réactionnel refroidie filtre et évapore à sec sous vide. On obtient ainsi de l'ibogaïne
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qu'on peut eér1stall1ser dans de ltéthanol à 95%. Les sels et les composés d'aimnonluia de Igibogaïne peuvent être obtenus de la façon suivante
On dissout l'iboaine dans du méthanol et y ajoute un faible excès d'une solution méthanolique diacide chlorhy- drique évapore ensuite sous vide et cristallise le résidu.
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dans de l'eau. On obtient alnsi le chlorhydrate d'Ibogaïne qui fond à 297 en se décomposant.
D'une manière analogue, on peut obtenir le bromhy- drate d'ibogaïme qui fond à 2850 en se décomposant.
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Dans 2 em3 de sulfate do diméthyle, on chauffe Oy5 g d'ibogaïne à 1000 pendant 3 heures, puis ajoute de l'eau et extrait le mélange avec de l'éther$ filtre la solution aqueuse sur une colonne d'amberlite (IRA 410 sous forme de sulfate) et évapore l'éluat à sec sous vide. Après recristallisation
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dans de 1'6thanol à 95% le résidu fournit le méthosulfate
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d'ibogaïne qui fond au dessus de 305 .
Exemple 7
On fait bouillir à reflux pendant ? heures, avec 0,25 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, une solution, dans 15 cm3 de tétrahyudrefuranne, de 0,24 g de lactame d'O-éthul- desméthy-ibogaine obtenu suivant l'exemple 5. Après avoir refroidi le Mélange réactionnel, on ß ajoute peu d'eau,fil- tre et élimine le solvant par évaporation. On obtient ainsi l'0-éthyl-desméthyul-ibogaine dont le chlorhydrate cristal- lied fond à 2600 en se décomposant et présente un pouvoir rotatoire spécifique [c]24= -66,5 t 1 (dans l'éthaol).
Exemple 8 @
Tout en refroidissant, on ajoute lentement 1 g de trioxyde de chrome dans 17 cm3 de pyridine à une solu- tion de 1 g d'ibogaine dans 10 cm3 de pyridine, laisse la solution reposer 23 heures à la température ambiante, con- centre sous pression réduite et dilue la solution avec 50 cm3 de chlorure de méthylène. On filtre, extrait le filtrat avec de l'hydroxyde de sodium dilué et à deux reprises avec de l'eau. On extrait la solution aqueuse à deux reprises avec du chlorure de méthylène. Après les avoir réunies, on sèohe les solutions de chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.
On cristallise
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le résidu dans @ mélange de méthanol et d'éther, et l'on
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obtient ainei le lactame d'3.boga:rze fondant à 213-215 .
Exemple 9 -----------
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On dissout 0,8 g de tabemanthine dans 8 cm *5 de pyridine et traite par 0,8 g d'oxyde de chrome dans 13 cm3 de pyridine. On extrait le mélange réactionnel, traite cone décrit dans l'exemple 8 et cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. Le lactame de tabernanthine que l'on obtient ainsi fond à 288-292 . Une
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recristallisation dana le méthanol et dans l'éthey améliore le point de fusion qui se trouve porté à 290-295 . Après sé- chage à 78 le lactame de tabernanthine fond à 312-315 .
Exemple 10
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....W¯¯..¯....¯..¯
On fait bouillir pendant 3 jours à reflux, avec 0,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, une solution,
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dans 20 cm de tétrahydrofuranne, de Oeo4 g du lactame de tabernanthine obtenu suivant l'exemple 2. On refroidit le mélange, dilue à l'eau avec précaution, filtre et extralb avec de l'acide sulfurique dilué. Après traitement avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, on obtient la tabernanthine brute qui, après recristallisation dans l'étjhanol fond à 210 .
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The present invention relates to a process for preparing indorlic derivatives, said process being characterized in that a compound of formula is oxidized to lactam.
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in which one of the residues R1 and R2 represents a methoxy group while the other represents hydrogen, or else a salt of said component, then, if desired, the lactam obtained is treated with an agent capable of to split the ether and that the hydroxyl group obtained is etherified where appropriate and / or that the lactams obtained are treated with a reducing agent capable of transforming a -CON <group:
into a -CH2N @ group and / or converting the salts obtained into the free bases and / or converting the bases obtained into their salts or quaternary compounds.
Starting substances corresponding to the above formula are ibogaine and tabernanthine, two alkaloids which, along with other substances, can be isolated from the roots of Tabernanthe Iboga. Ibogaine corresponds to the above formula in which R1 represents a methoxy group and R2 represents hydrogen. It melts at 1510; [a] D = - 53 ¯ 1 (in ethanol) Its ultraviolet spectrum (in ethanolic solution) shows maxima at 228-230 m and at 298-300 m.
Its infra-red spectrum (in nujol) shows bands at 3381, 2970-2840, 1625, 1592, 1560, 1490, 1455, 1437, 1379, 1366,
1338, 1330, 1318, 1287, 1263, 1217, 1187, 1167, 1149, 1111,
1101, 1030, 998, 981, 957, 903, 847, 830 807, 795. Ibogaine is recommended for the treatment of trypanosomiasis and may also have an anticholinesterase effect. It produces hypotension in anesthetized dogs, exerts a
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antagonistic effect on the closing reflex of the carotid artery and inhibiting effects on intestinal motility.
The alkaloid of tavernanthine corresponds to the above formula in which R 1 represents hydrogen and R 2 a methoxy group. It melts at 210-211, [a] D = - 40 ¯ 1 (in acetone). Its ultraviolet spectrum (in ethanolic solution) shows maximums at 226-228 m, 268 m and 297-299 m;
its infra-red sprectre (in nujol) shows absorption bands at: 3351, 2950-2840, 1654, 1625, 1610, 1588, 1563, 1499, 1460, 1450, 1433, 1375, 1360, 1339, 1325, 1306. 1294, 1285, 1273, 1248, 1232, 1224, 1201, 1180, 1160, 1126, 1097, 1025, 1000, 978, 950, 933, 909, 892, 929. 907, 903 om-1 Tabernanthine is a drug stimulating the central nervous system and can be used for the treatment of various depressive states, fatigue, naroolepsy, etc.
In attempts to prepare compounds having a structure similar to ibogaine and tabernanthian, it has been found that it is quite possible to cleave the methoxy group of ibogaim or tabarnanthine or of a salt of these alkaloids, for example by boiling the selected compound with aqueous halogenated hydracids, such as aqueous hydrobromic acid. By treating, however, the demethylated iboganïne or the demethylated tabernanthine obtained with an alkylating agent such as a diazo-alkanb,
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it was not possible to obtain compounds having an alkylated hydroxyl group in the indole part of the molecule.
When, for example, methyl iodide is used as an alkylating agent in the presence of an agent capable of binding acids, amorphous products are obtained which are not identical to either ibogaine or tabernanthine. .
It has now been found that, on the other hand, in the manner according to the invention which has been indicated above, compounds having a structure similar to ibogaine and tabernanthine can be obtained. For the oxidation of i-bogaine and tabernanthine which are used as starting substances, inorganic oxidizing agents such as chromic acid are used, preferably in a solution of pyridine, permanganates, such as potassium permanganate, preferably in an alkaline medium, and first of all iodine, in particular in the presence of alkaline agents such as sodium bicarbonate.
In this case, we obtain lactams of the general formula
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in which R1 and R2 have the meaning given above, and the structure of which can also be proved by the fact that they are again transformed into the starting substances
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when treated with reducing agents which, like lithium aluminum hydride, are capable of converting a -CON # group to -CH2N #. In this case, it is surprising to find that no more the ibogaine skeleton than that of tabernanthine is destroyed under the oxidizing conditions used and that the lactams obtained can again be easily converted into the starting materials.
The treatment of the lactams obtained with an agent capable of cleaving ethert such as a strong Lesis acid, for example a halogenated hydracid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or hydriodic acid, or hydrochloride of pyridine, or aluminum chloride, primarily hydrobromic acid in acetic acid, provides hydroxy-laotams of the general formula
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wherein one of the radicals R or R4 represents a hydroxyl group while the other represents hydrogen.
These compounds can, in a customary manner, be etherified again with the residue of a lower alcohol, for example by reacting the phenols obtained on a reactive ester of an aloool with a strong acid, such as aluminum haloures. -
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coyl for example methyl iodide or e- bromide
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thyl, dthaloenyl halides, eg allyl chloride, alkyl-alkyl halides, eg Gya.ohexr.e chloride, aralkyl halides, eg benzyl chloride , or esters with sulfuric acid, for example dimethyl sulfate or sulfate
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of diethyl.
This etherification takes place preferably in the presence of an agent capable of binding acids, such as a hydroxide of an alkali or aloalino-earth metal, for example sodium or potassium hydroxide.
Hydroxy-laotaMee can, by treatment with agents capable of converting a -CON # group into a -CH2N # group, such as double hydrides of light metals, for example lithium aluminum hydride;
be transformed into indoles of the formula
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in which R5 or R6 represents an etherified hydroxyl group or in particular a hydroxyl group etherified with the residue of a lower alcohol preferably comprising
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from 1 to 7 carbon atoms, such as an alkyl residue, for example a methyl, ethyl, propyl, isopropyl or butyl residue, with an alkenyl residue *, for example the ally-
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le, by an oyolo-alaoyl residue, for example the oyclopentyl residue or the oyclohexyl residue, or by an aralkyl residue. lic, for example the benzyl residue.
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Depending on the raot1onn9lles conditions used, the actual products are obtained in free form or in the form of their salts. The bases obtained can,
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in a customary manner., Be transformed into their salts, and, where appropriate $ the salts obtained can be transformed
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in their free bases. As salts, it will be mentioned in particular those obtained with hydao1deo halogenda, for example hydrochloric acid, with nitric, sulfuric, phosphoric, perchloric, acetic, citric, oblique, tar-
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terric, ascorbic, methanesulfonic, with hydroxy-6thanesulphonic acids, with p-toluenesultonic or salicylic acids, with aminosalloy11ic acid or with acetylsalicylic acid.
The indo11ques derivatives obtained can also, in a customary manner, be converted into their quaternary ammonium compounds, in particular those with esters of alcohols and of strong inorganic or organic acids such as esters of alcohols, with acid
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hydrochloric acid, for example methyl iodide, ethyl bromide or propyl chloride, or with sulfuric acid.
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r1qué, for example dimethyl sulfate or with p-toluene-oulfonic acid, for example methyl toluene-sulfonate.
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The reactions described can be carried out in the absence or in the presence of solvents, at room temperature or, preferably, hot, in the open air or under pressure, in particular in a nitrogen atmosphere.
The protection of the invention also embraces all the variants of the process in which one starts with a compound which can be obtained as an intermediate product at any stage of the process, and then carries out the phases still missing from said process.
The novel lactams are important intermediates for the preparation of compounds having the backbone of ibogaie and tabernanthine and having a substituted hydroxyl at the 5 or 6 position of the indole ring. Compounds of formula
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in which one of the radicals R5 or R6 represents an etherified hydroxyl while the other represents hydrogen, as well as their salts and quaternary compounds, exert a stimulating action on the central nervous system and can be used for the treatment psychiatric treatment of patients with states of depression, such as for example catatonic sohizophrenics.
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The invention is described in more detail in the following non-limiting examples in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
Example 1
While stirring, a solution of 28 g of iodine in 40 cm 3 of tetrahydrofuran is slowly added over the course of an hour to a mixture boiling under reflux.
3 tituated by 2 g of ibogaine, 50 cm of tetrahydrofuran and 40 cm3 of a saturated solution of sodium bicarbonate. The reaction mixture is cooled, the extract with 50 cm3 of methylene chloride washed the extract with a solution of sodium thiosulphate, with a binoral solution of sulfuric acid and water, dried over sodium sulphate. sodium and evaporated in vacuo.
The residue is crystallized from 95% ethanol and the ibogaine lactam, melting point 218, is thus obtained. [a] 25 = -9 ¯ 1 (in ethanol). Its infra-red spectrum (in nujol) has bands at 3216, 2955-2865, 1646, 1589, 1538, 1490, 1460, 1378, 1366, 1337, 1298, 1260, 1221, 1186, 1140, 1104, 1041, 1030, 991, 971., 845, 832, 822, 799 cm-1.
Example 2 @
A mixture of 0.5 g of tabernanthine, 23 cm3 of tetrahydrofuran and 10 cm3 is boiled under reflux.
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of a 50% saturated solution of sodium bicarbonate, then, while stirring, slowly adds a solution of 0.42 g of iodine in 10 cm3 of tetrahydrofuran. Water is then added, the reaction mixture is extracted with methylene chloride, the extract is washed with sodium thiosulfate solution, with dilute sulfuric acid and with water, dried over sodium chloride. sodium sulfate and evaporated in vacuo.
The residue is sublimed at 1800 under a high vacuum and the tabernatthine lactam is obtained which crystallized in methanol to coarse rods melting at 312-315.
The infrared spectrum shows (in nujol) the charac- teristic band of the amide, at 1650 cm-1.
Example 3 ----------
In a nitrogen atmosphere, a mixture of 0.5 g of ibogaïme lactam obtained according to Example 1, 7.5 cm3 of acetic acid is boiled moderately at reflux for 3 and a half hours. and 1.5 cm3 of 49% hydrobromic acid. After cooling the reaction mixture, it is diluted with water and the crude, demethylated ibogaine lactam is filtered off. Recrystallized from 95% ethanol, and melted at 184-1880 (foaming). After drying under reduced pressure, it melts at 275. Its infrared absorption spectrum (in nujol) shows the characteristic band of the amide at 1630 cm-1.
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Example 4 @
In a nitrogen atmosphere, a solution, in 30 cm3 of ethanol, of 0.5 g of ibogaine lactam is boiled under reflux, with 02 g of potassium hydroxide and 03 cm3 of dimethyl sulfate. demethylated obtained according to the previous example. After one hour, the same amounts of potassium hydroxide and dimethyl sulfate are added, then boil for an additional hour at reflux.
The reaction mixture is cooled, extracted with methylene chloride, the extract is dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. By rectrictallization of the residue in 95% ethanol. the ibogaine lactam is obtained, melting at 218.
Example 5
In a nitrogen atmosphere, is boiled under reflux, with 0.2 g of potassium hydroxide and with 0.3 cm3 of diethyl sulfate, a solution, in 50 cm3 of ethyanol, of 0.5 g of demethylated ibogaine lactam obtained according to Example 3. After one hour, the same amounts of potassium hydroxide and diethyl sulfate are added and the mixture is boiled for an additional hour under reflux. The reaction mixture is then cooled, the extract with methylene chloride, the extract dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
O-ethyl-desmethyl- lactam is obtained.
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ibogaine which f0 \ 1.1 to 2i8o, and exhibits a specific rotational power ta] 26 = -11 - 1 in itethanol).
Example 6
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- "" "'-"' '' '' --- 11 'It is boiled for 10 hours at reflux, in tetrahydrofuran, with 0.13 g of lithium and taluninium hydride, the lactam <3'lbogaxne obtained according to Example 4, add little water to the cooled reaction mixture, filter and evaporate to dryness in vacuo. We thus obtain ibogaine
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which can be installed in 95% ethanol. Igibogaine salts and ammonium compounds can be obtained in the following way
The iboaine is dissolved in methanol and a small excess of a methanolic dihydrochloric acid solution is added thereto, which is then evaporated in vacuo and the residue crystallizes.
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in water. Ibogaine hydrochloride is obtained alnsi, which melts at 297 on decomposition.
In an analogous manner, ibogaim bromide can be obtained which melts at 2850 on decomposition.
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In 2 em3 of dimethyl sulphate, Oy5 g of ibogaine are heated at 1000 for 3 hours, then water is added and the mixture is extracted with ether $ filters the aqueous solution through an amberlite column (IRA 410 as sulfate) and evaporate the eluate to dryness in vacuo. After recrystallization
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in 95% ethanol the residue gives the methosulfate
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of ibogaine which melts above 305.
Example 7
We boil under reflux for? hours, with 0.25 g of lithium aluminum hydride, a solution, in 15 cm3 of tetrahyudrefuran, of 0.24 g of O-ethul-desmethyl-ibogaine lactam obtained according to Example 5. After After cooling the reaction mixture, little water is added, filtered and the solvent is evaporated off. O-ethyl-desmethyl-ibogaine is thus obtained, the crystallized hydrochloride of which melts at 2600 while decomposing and exhibits a specific optical rotation [c] 24 = -66.5 t 1 (in ethaol).
Example 8 @
While cooling, 1 g of chromium trioxide in 17 cm3 of pyridine is slowly added to a solution of 1 g of ibogaine in 10 cm3 of pyridine, the solution is left to stand for 23 hours at room temperature, concentrated under reduced pressure and dilute the solution with 50 cm3 of methylene chloride. Filtered, the filtrate extracted with dilute sodium hydroxide and twice with water. The aqueous solution is extracted twice with methylene chloride. After combining them, the methylene chloride solutions are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo.
We crystallize
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the residue in @ a mixture of methanol and ether, and
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thus obtains the lactam of 3.boga: rze melting at 213-215.
Example 9 -----------
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0.8 g of tabemanthine is dissolved in 8 cm 3 of pyridine and treated with 0.8 g of chromium oxide in 13 cm 3 of pyridine. The reaction mixture is extracted, treated as described in Example 8 and the residue crystallized from a mixture of methylene chloride and ether. The tabernanthine lactam thus obtained melts at 288-292. A
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recrystallization in methanol and in ethey improves the melting point which is brought to 290-295. After drying at 78 the tabernanthine lactam melts at 312-315.
Example 10
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Boiled for 3 days at reflux, with 0.2 g of lithium aluminum hydride, a solution,
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in 20 cm of tetrahydrofuran, Oeo4 g of the tabernanthine lactam obtained according to Example 2. The mixture is cooled, diluted with water carefully, filtered and extralb with dilute sulfuric acid. After treatment with a dilute solution of sodium hydroxide, crude tabernanthine is obtained which, after recrystallization from ethanol, melts at 210.