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La présente invention est relative à la préparation
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de la 3-hydrazîno-5,6-diphénirl-pyrîdazine de fOj.u10 :
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et de ses sale.
Ce nouveau composé possède de précieuses propriétés pharmaclogiques C'est ainsi qu'il présente un effet hypoten- seur marqué et ou'il peut par suite être utilisa en thérapeu- tique en tant qu'agent abaissant la pression sanguine. Par rapport aux composés hydrazino-pyridaziniques connus, il se caractérise notamment par le fait qu'il est très bien supporté.
Le procédé de la présente invention consiste à trans- former le reste X en un groupe hydrazinique dans un composé
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de formule; 0 \"ft! <- "'0 dans laquelle X représente un reste transformable on groupe hydrazinique. X peut alors être un reste échangeable tel qu'un groupe mercpate 'Libre ou éthérifié, par exemple un groupe alcoyl- mercatpo , un hydroxyle transforma en groupe éther ou ester ré- actif, par exemple un atome d'halogène, de préférence de chlore, ou un groupe phénoxy Ce reste échangeable! est remplacé par le groupe hydraznique par exemple par traitement avec de l'hydra- ine.
Les réactions indiquées sont effectuées d'une manière usuelle, en présence ou en 1'absence d'un agent de dilution,
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éventuellement aussi en présence d'agents de condensation:. au-
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quel cas on peut travaillerg en outre, en présence de cataly- seurs comme la poudre de cuivre.
Suivant le mode opératoire choisi? on obtient le nou- veau composé hydrazinique sous la forme de la base libre ou sous la forme de ses sols. A partir de ces derniers on peut ob- tenir la base libre d'une manière usuelle. A partir de cette dernière, on peut à nouveau, par réaction sur des acides appro- priés à la formation de sols utilisables en thérapeutique
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obtenir des sels, par exemple ceux des hydracides ha1ogéné, . des acidea sulfurique azotique,, phomphorîquo, thioayaniquoq acétique, propioniquell oxaliquGljI malonique, aucoînîquop citrîquov, tartrique 11 malique mêthano-sulfonîque, Il éthane-su1foniqu$" hydro- xy-hane-'sulfoniqus benzôna ou tolu&ne-eulfoniqul8g d'acides aminés ou d'aoldos thérapsutiquoment actifs.
llînventîon ombrasse également les formes d'exécution dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit inter-
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médîaire à un stade quelconque du procédé et effectua los phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à
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l'un quelconque es' sea stad0Eo Ce nouveau composé pyrîdazlnique et ses sels peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière de support pharmaceutique organique ou inorganique, appropriée pour une application ente- rale ou parentérale.
Pour la formation de cette matière de support
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on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composée, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, 1'amidon,
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le stérate de magnésîvao le talop des belles végétales, 9 des alcools benzyJ.iques des gommes der3 po1.yalcoy16n0-g1ycola ou d'autres excipients comms.
Ces préparations pharmaceutiques peuvent se présenter ea.r ej&5BQ)le, sous la forme de comprimés" de clraigéess, do perles, de capsules ou sous forme liquide à l'état de !9olutiona de sus- pensions ou d' émulsions Le cas échéant elles sent stérilisées et/ou renferment
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des substances auxiliaires telles que des agents de conserva'6ion, de stabilisations ded agents MOUÎ11aute on émulsifia:n:ta dos sels servant à faire varier la pression G8motique ou des taxi- pons. Biles peuvent aussi renfermer encore d'autres substances
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thérapeutiquement pr6cîeuoeo.
La présente invention concerne également, à titre 4e produits industriels nonvean4, les pradui tm conformes à ceux définis ci-dessu
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivant, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1 On fait bouillir pendant trois heures, à reflux, une
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solution de 6 g de 3-chlora-5,6-diphonyl-pyrîdazine et de 20 g d'hydrate d'hydrazine dans 100 cm3 d'alcool. On sépare à chaud par essorage un peu de matière non disoute concentre sous vide jusqu'à 30 cm3 et sépara par filtration le précipité formé
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On obtient ainsi la 3-hydrazino-596-diphényl-pyridazine de formule :
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sous la forma de cristaux blancs,fondant à 18-182
Si l'on dissout la base libre dans do l'acide chlorhy-
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drique binormal chaud, il précipite alors par re:f'roidiaS0m0nt le chlorhydrate qui fond à 240-241 o en se décomposant.
La 3-chloro-5,6-diphényl-pyridazine utilisée comme produit de départ est préparée de la façon suivante :
On chauffe pendant 40 minutes à l'ébullition une sclu-
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tion de 10 g de 5,6-diphényi-pyridazona-(3) dans 60 cm3 d'oxy- chlorure de phosphore.On verse alors la solution réactionnelle sur de la glace et sépare par essorage le précipité formé.En 0 recristallisant le résidu dans de l'alcool éthylique, on obtient
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la 3-chloro-5,6-d.iphéa,ylpyrida3ns sous la forme de cristaux blancs fondant à 105-106
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Exemple 2
On chauffe pendant douze heures à l'ébullition 2,8 g
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de 3-méthyl-meroap%o-5,6-àiphényl-pyridazine avec 10 g d"hyf3yM3ine anhydre.
On évapore alors BOUS vide l'hydrazine en excès et cristallise le résidu dans de 1'étannl Le produit ainsi obtenu
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est identique à la 3-hydrazino-'5,6-diphënyl<-pyridasine obtenue suivant l'exemple 1.
La 3-méthylmercapto-5t6-diphényl-pyridasine utilisée comme produit de départ est préparée de la manière suivante
A une solution de 2 g de méthylmercaptanate de sodium
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dans 100 cm8 d'éthanol anhydre, on ajoute z g de 3-chlore-5,6- diphény2.d-pyridazine puis chauffe pendant six heures à l'ébulli- tio On évapore alors à sec ajoute peu d'eau, sépare par essorage ce qui n'est pas dissous et le cristallise dans peu d'éthanol.
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La 3-méthylmercapto-5,6-diphényl-pyridaziné est ainsi obtenue sous la forme de cristaux jaunes fondant à 79-81
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Exemple 3
Le Chlorhydrate de la 3-hydrazino-5,
6-diphényl-pyri- dazine peut être traité d'une manière usuelle pour donner des préparations pharmaceutiques. J'est ainsi qu'on peut préparer des comprimés de la composition suivante : Chlorhydrate de 3-hydrazion-
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5,6-diphëayl-pyridazine .'....0.000....0..00.0000 25 mg Lactose cae t<<..e..,.a.o...e....o.t.aoeee.ee.c.t0. 65 BIg Aérosil composition du commerce 00000000000000000 15 mg Amidon de blé ooeoooeeooooooonoooooeevoow ooo.oe 20 mg Amidon de Marante osooooo00000000000oooooaooooooe 15 mg, Stéarate de magnésium .<ieo.<..ee..6........'.....a 1 mg
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<tb> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
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<tb> @
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<tb> 150 <SEP> mg
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The present invention relates to the preparation
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3-hydrazîno-5,6-diphenirl-pyrîdazine from fOj.u10:
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and its dirty.
This new compound has valuable pharmacological properties. Thus, it exhibits a marked hypotensive effect and can therefore be used therapeutically as a blood pressure lowering agent. Compared to known hydrazino-pyridazine compounds, it is characterized in particular by the fact that it is very well supported.
The process of the present invention comprises converting the residue X to a hydrazine group in a compound.
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of formula; 0 \ "ft! <-" '0 in which X represents a transformable residue or a hydrazine group. X can then be an exchangeable residue such as a free or etherified mercpate group, for example an alkyl-mercatpo group, a hydroxyl converted into an ether or reactive ester group, for example a halogen atom, preferably chlorine. , or a phenoxy group This remains exchangeable! is replaced by the hydraznic group, for example by treatment with hydrafin.
The reactions indicated are carried out in the usual manner, in the presence or absence of a diluting agent,
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possibly also in the presence of condensing agents :. at-
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in which case it is also possible to work in the presence of catalysts such as copper powder.
According to the chosen operating mode? the new hydrazine compound is obtained in the form of the free base or in the form of its sols. From these, the free base can be obtained in the usual way. From the latter, we can again, by reaction with acids suitable for the formation of soils usable in therapy
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obtaining salts, for example those of halogenated hydracids,. azotic sulfuric acid, phomphorîquo, thioayaniquoq acetic, propionicell oxaliquGljI malonic, aucoînîquop citrîquov, tartaric 11 malic methanosulphonic, it ethane-su1foniqu $ "hydro- xy-hane-'sulfonic amines & ne8-benzô or eu8-amino acids therapeutically active aoldos.
The invention also covers the embodiments in which one starts with a compound obtained as an inter-product.
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mediator at any stage of the process and carried out the still missing phases of said process, or interrupt the latter at
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This novel pyridazin compound and its salts can be used in the form of pharmaceutical preparations comprising them in admixture with an organic or inorganic pharmaceutical carrier material suitable for enteral or parenteral application.
For the formation of this support material
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substances which do not react on the new compounds are considered, for example water, gelatin, lactose, starch,
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magnesium sterate, the talop of beautiful plants, 9 of the benzyl alcohols of the gums der3 po1.yalcoy16n0-g1ycola or other comms excipients.
These pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, pearls, capsules or in liquid form in the form of a solution of suspensions or emulsions. smells sterilized and / or contains
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Auxiliary substances such as preservatives, stabilizers of MOI11aute agents were emulsified: back salts used to vary the atmospheric pressure or taxipons. Biles may also contain other substances
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therapeutically precocious.
The present invention also relates, as a 4th nonvean4 industrial products, the pradui tm conforming to those defined above.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
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Example 1 A mixture is boiled for three hours at reflux.
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solution of 6 g of 3-chlora-5,6-diphonyl-pyridazine and 20 g of hydrazine hydrate in 100 cm3 of alcohol. A little undissolved material is separated hot by suction, concentrated under vacuum to 30 cm3 and the precipitate formed is filtered off.
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We thus obtain 3-hydrazino-596-diphenyl-pyridazine of formula:
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in the form of white crystals, melting at 18-182
If the free base is dissolved in hydrochloric acid
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Hot binormal drum, it then precipitates by re: coldiaS0m0nt the hydrochloride which melts at 240-241 o while decomposing.
The 3-chloro-5,6-diphenyl-pyridazine used as starting material is prepared as follows:
A sclerosis is heated for 40 minutes at the boil.
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tion of 10 g of 5,6-diphenyi-pyridazona- (3) in 60 cm3 of phosphorus oxychloride. The reaction solution is then poured onto ice and the precipitate formed is filtered off. By recrystallizing the residue in ethyl alcohol, we obtain
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3-chloro-5,6-d.iphéa, ylpyrida3ns in the form of white crystals melting at 105-106
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Example 2
Heating for twelve hours at the boil 2.8 g
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of 3-methyl-meroap% o-5,6-àiphenyl-pyridazine with 10 g of anhydrous hyf3yM3ine.
BOUS is then evaporated off the excess hydrazine and the residue crystallizes from etannl. The product thus obtained
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is identical to 3-hydrazino-'5,6-diphenyl <-pyridasine obtained according to Example 1.
The 3-methylmercapto-5t6-diphenyl-pyridasine used as starting material is prepared as follows
Has a solution of 2 g of sodium methyl mercaptanate
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in 100 cm8 of anhydrous ethanol, zg of 3-chlorine-5,6-dipheny2.d-pyridazine are added and then heated for six hours at boiling point. Then evaporated to dryness, little water is added, separated by draining which is not dissolved and crystallizes it in little ethanol.
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3-Methylmercapto-5,6-diphenyl-pyridazine is thus obtained in the form of yellow crystals melting at 79-81
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Example 3
3-hydrazino-5 hydrochloride,
6-Diphenyl-pyridazine can be processed in a conventional manner to give pharmaceutical preparations. For example, tablets of the following composition can be prepared: 3-hydrazion hydrochloride-
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5,6-diphëayl-pyridazine .'.... 0.000 .... 0..00.0000 25 mg Lactose cae t << .. e ..,. Ao..e .... otaoeee.ee.c .t0. 65 BIg Aerosil commercial composition 00000000000000000 15 mg Wheat starch ooeoooeeooooooonoooooeevoow ooo.oe 20 mg Arrowroot starch osooooo00000000000oooooaooooooe 15 mg, Magnesium stearate. <Ieo. <.. ee..6 ........ '.. ... at 1 mg
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<tb> Talc <SEP> 9 <SEP> mg
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