La présente invention est relative à la prépara-
EMI2.1
tion de 1,4-prégiiadiùiie-17o(,21-diol-3,11,20-triotie. Elle concerne aussi la préparation de nouveaux composés chimiques, à savoir le 21-acétate de l, 2, 4-tribrornoprégnane-17 cf.. ,21- diol-3,ll,20-trione et le 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène- 17 dt,21-diol-3,ll,20-trione produits connue intermédiaires dans la synthèse de 1,4-prégnadiène-l'7 d,2l-diol-3,ll,20- trione. L'invention concerne également le 21-acétate de 2- bromo-l,4-prégnadiène-17 d ,21-diol-3,ll,20-trione.
La l,4-prégnadiène-17 d , 21-diol-3 ,11, 20-trione suivant l'invention possède des propriétés marquées et ef- ficaces dans le traitement d'affections arthritiques. Un des désavantages principaux rencontrés lors de l'utilisa tion clinique d'hydrocortisone et de cortisone a été la rétention de sodium et d'eau dans le corps. Cette rétention de sodium et d'eau dans le corps est fortement réduite lors
EMI2.2
de l'administration de l,4-prégnadiène-17 d,2l-diol-.3,ll,20- trione.
Pour la préparation de la l,4-prcgnadiène-17o(- 21-diol-3 ,1l,20-trione suivant l'invention, la matière de dtp.1 rt, à savoir le 21-acétate de I-prégnène-17 ci ,2l-diol- 3,:L1,20-trione de structure:
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
est misa en réaction avec deux équivalents molaires de brome, de manière à former du 21-acétate de 1,2,4-tribro-
EMI3.1
moprégnane-17 c( , 21-diol-3,11, 20-trio3ie de structure:
EMI3.2
Ce dernier composé est mis en réaction avec de l'iodurejle sodium, de manière à former du 21-acétate de
EMI3.3
--bo3.gnène-1? d,21-diol-3,ll,20-trione de structure:
EMI3.4
Ce dernier composé est mis en réaction avec une base organique, en présence de chlorure de lithium, de ma- nière à former du 21-acétate de l,4-prégnadiène-17 @ ,21- diol-3,ll,20-trione de structure suivante:
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
Parmi les bases, qui peuvent être employées dans
EMI4.1
cette réaction, on peut citer la dimothylformamido, la col- lidine et la dimcthylaniline.
Le 21-acétate de 1, 4.-pré;tladiène-17 c( ,2l-diol-J,11, 20-trione peut être hydrolyse de IIlllnÍ01"E! à former de la 1,4- prégnadiène-17 4 ,21-diol-3jll,20-triotie En va.lc:l'ante, on peut faire réagir le 21..acétate de 1,2,4-tribromoprÓgnane-17 c( , 2ldiol-3,11, 20-triôhe avec une base organique en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de 2-brorno-1,-prc:nadiène-7.7 d,21- diol-3,11,20-trione de structure:
EMI4.2
Conformément à un mode d'exécution de la présen-
EMI4.3
te invention, on dissout du 21-acétate de l-prégnène-17 o(, 21-diol-3,ll,20-trione dans de l'acide acétique et on. fait réagir avec deux équivalents molaires de brome, de manière à former du 21-acétate de l,2,4-tribromoprégnane-17 ci,21- diol-3,11,20-trione.
Le mélange iséactionnel ainsi obtenu peut être traité à l'aide d'iodure de sodium, de manière à former du 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène-17 c(,21-diol- 3,11,20-trione.
En variante, si on le désire, le 21-acétate de
EMI4.4
1,2,4-tribromoprégnène-17 d , 21-diol-3,11, 2U-trione peut être récupéré du mélange réactionnel par addition d'eau au mélange réactionnel, après quoi le 21-acétate do 1,2,4-tri- '
EMI4.5
brornoprf;nëne-1,7 d,:Z.rl.i.ol.-.,1.1.,'<'.U.trioucw lor:r,à.pit;cr dans la solution .
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
Le 21-acétate de l-broruo-1-nrc:;;lzèize-.7 d ,21-dio1 3 , 11 , 20->trione est mis en réaction avec du chlorure de li- thium et de la dilJúthyl,l f rmamide, de manière à former du 21-acétate de 1,.-rrécyzW'¯ène-17 cÉ,21-dz01-3,11,f0.-trïozzr.
Ce'dernier composé est hydrolyse de manière à former de 1:' l,4-prégnadiène-17 d 21-diol-3 ,ll,20-trione.
Selon un autre mode opératoire, on traite du 21- acétate de 1,'2,-tri.bro!:roprénène-17 c,21-diol-3,1Z,20-tr:.r ne avec du chlorure de lithium et de la diméthylformamidc.
Le n01anz,e ré actionne 1 chaud est dilué 'avec de l'eau et admis à se refroidir jusqu'à température ambiante, après quoi le 21-acétate de -bromo-1,J-prégnadiène-17 c,2Z-diol- 3,11,20-trione se sépare par précipitation du mélange réac- tionnel.
Les exemples suivants sont donnés à titre illus- trtif.
EXEMPLE 1.-
EMI5.2
La préparation de 1,4-prégnadiène-17 d,21-diol-3, 11,20-trione peut être indiquée graphiquement comme suit :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
A une solution de 5,0 g (12,5 millimoles) de 21-
EMI6.2
acétate de l-prégnène-17 c , 21-dio.-3,11, 20-trione dans 250 ce d'acide acétique glacial à température ambiante, on a ajouté, en agitant et en l'espacede 5 minutes, 4,0 gr (25 millimoles) de brome dans 17 cc d'acide acétique. Le
EMI6.3
21-acétate de l,2, .-tribromoprégnane-17 e( ,21-diol-3,ll,20- trione ainsi formé peut être isolé de la manière décrite dans l'exemple 2. Dans le présent mode opératoire , le 21-
EMI6.4
acétate de 1., 2, l-tr:i.brorrropré;nane-17 c(,21-diol-3,ll,20-tri- one n'est toutefois"pas isolé de la solution.
Après agita- tion pendant 10 minutes, on a ajouté à la solution jaune
EMI6.5
claire contenant du 21-ncétate de 1,2,.-tribroruoprc'.;tlaxle- 17 c(,21-diol-3,11,20-triotte 3,75 gr(25 millimoles) dtioda- re de sodium dissous dans 50 cc d'acide acétique pendent
<Desc/Clms Page number 7>
5 minutes .La solution a été diluée avec 250 ce d'eau et une solution 0,1 M de thiosulfate de sodium a été ajoutée goutte à goutte, en agitant, jusqu'à ce que la teinte de l'iode ait disparu. Un total de 225 cc (90>o de la théorie) de so- lution de thiosulfate a été nécessaire. 500 ce d'eau supplé- mentaires ont été ajoutés goute à goutte, en agitant, et la bouillie a ensuite été refroidie dans un bain de glace pendant 1 heure.
Le produit obtenu, à savoir le 21-acétate
EMI7.1
de 4-bromo-l-prégnène-17 c( , 21-diol-3,11, 20-trione, a été filtré,lavé à l'eau et séché sous vide.
On a obtenu des cristaux de couleur jaune clair
EMI7.2
de 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène-17 d , 2--dioZ-,11, 20- trione; A maximum z220 A, Ei' 1l3 dans CH 3OH.
Analyse: Calculé pour C H 0 -Br : Br=16,6; trouvé : Br = 17,1%. Un échantillon recristallisé dans le méthanol contenait 16,8% de Br; [@]D + 163 dans CECI., ; #maximum 220, E% 160 .
3 ' maximum ' '
EMI7.3
2 gr z.,1 mimmimoles) de 21-acétate de 4-bromo-l- prégnène -17 @, 21-diol-3,ll,20-trione ont été ajoutés à 0,5 gr de chlorure de lithium dans 20 ce de diméthylforma- raide et le mélange réactionnel a été chauffé au bain de va- peur rendant 2 heures. La solution claire a été diluée avec 20 ce d'eau à chaud et admise à se refroidir jusqu'à tempé- rature ambiante en l'espace de 2 heures. De la solution, il s'est séparé un produit cristallin, qui a été récupéré par filtration Les cristaux ont été lavés avec 10 ce d'un mé-
EMI7.4
lange 50-50 d'eau et de ditncahylfonar3aiùe, puis avec de l'eau.
Apres séchage sous vide, les cristaux do 21-acétate de 1,4- prf;nadzéno.-17 d ,'t.1-diol-3,11, a0-triotze brut fondaient à 220-2300C maxiuiuJri :10 f ' Lt, ' 366 dans Ii 2 a0 I' /' , maximum 2390, E% 356 dans CH3OH @
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
Le 21-acétate de 1,4-prégnadiène-17 c(,23.-diol-3, 11,20-trione peut être converti en 1,4-prégiladïùiie-17c(,21- ïiol-3,11,20-trione par hydrolyse du 21-acétate de 1,4-pré- ;nadiézie-.? o( , 2i-diol-3, 7.1, 20-trione dans une atmosphère exempte d'oxygène avec du méthoxyde de sodiwn dans du métha- nol, pendant une période d'environ 7 minutes à température ambiante .
EXEMPLE 2.-
La préparation de 21-acétate de 2-bromo-l,4-pré-
EMI8.2
gnadiène-17 c(,27.-diol-3,11ZU-trione peut être indiquée graphiquement comme suit :
EMI8.3
EMI8.4
1 gr (2,5 millimoles) de 21-acétate de 1-ragzlèzze-17 c(,2:L- diol-3,ll,20-trione dans 50 ce d'acide acétique glacial a été traité avec 0,0 gr (5,0 lllilliIJ10J.OS) de brone en l'es- pace de 5 minutes- Après agitation à température ambiante pendant 20 minutes, la réaction est arrêtée par addition de 200 ce d'eau. Apre-1 @ pendant 1 heure, le produit a été
<Desc/Clms Page number 9>
filtré, lave avec beaucoup d'eau et séché sous:vide. Une solution méthanolique ne présente pas de maximum d'absorp- tion dans l'ultraviolet.
Une solution de 1,24 gr (1,9 millimoles) de 21-
EMI9.1
acétate de 1,2,4-tribromoprégnène-17 c( , '1-diol-3 , 7.1, 20-tri- one et de 1, 2 gr do chlorure de lithium dans 12,5 ce de diméthylformamide a été chauffé au vain de vapeur pendant 2 heures. La solution chaude a été diluée avec un volume équivalent d'eau et admise à se refroidir jusqu'à tempéra- ture ambiante. Le solide a été filtré, lavé à l'eau et sé- ché sous vide. On a obtenu ainsi du 21-acétate de 2-bromo-
EMI9.2
1, 4.-nrc.nadièzie-l7 0 , 21-diol-3, 11, 20-trione maximum 2480 A ,E% 360 aans CH3OH.
REVENDICATIONS.-
EMI9.3
1.- 21-acétate ae 1,2,4-tribromoprégnane-17 ci ,21- diol-3,11, 20-trione.
2.- 21-acétate de 4-bromo-l-prégnène-17 @,21-diol-
EMI9.4
3 ,11, 20-trione. z 3. - 2L-acétate de 2-brorno-1, l.-prégnadiène-1' ci ,21- diol-3,11, 20-trione.
4.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé- tate de 1-prétène-l7 c( , 21-diol-3,11 2U-trioue avec deux équivalents :olraires de brome, de manière à former du 21-acétate de 1., :, Ir.-tribrornoprc;;nane-:L'I c( , 21-diol-3 , .1., 2U- trione, on frjit réagir ce dernier composé avec de l'iodare de sodium de manière former du 21-acétato de 4-bromo-l-
EMI9.5
prfVnène-17 c(,2J--diol-3,l:L,e.U-trioae, et on fait r 6ar;ir ce dernier coi.nos'' avec un base orsauLquo on présence de chlo- rure de lithium, do manière à former du 21-acétate de z.- pY'j!ItacJ.ic;rlc3^l.'% o( , ll-clio'L-3, il, 20-trione.
<Desc/Clms Page number 10>
EMI10.1
5.- Procédé dans lequel du fair réagir du 2l-acé- tate de 3.-prégnèno-l? o ; 2l-diol-3,1:L, 2U-triozle avec deux
EMI10.2
équivalents molaires de brome, de manière à former du 21-
EMI10.3
acétate de 1,2,1-txibroiuoprégnazze-1% d,;n-dio1-3,11,20- trione, ou fait réagir ce dernier composé avec de l'iodure
EMI10.4
de sodium, de manière à former du 21-acétate de 4-bromoprégn
EMI10.5
ène-17 o(,21-diol-3,ll,20-trione, et ou fait réagir ce der-
EMI10.6
nier composé avec de la diméthylformamide, en présence de chlorure de lithium, de manière à former du 21-acétate de
EMI10.7
l,4-prégnadiène-17 d , 2l-diol-3,11, 20-trione.
6.- Procédé dans lequel on fait réagir du 2"...acéta te de l-prégnène-17 c(,2l-diol-3,11,20-trione avec deux équi-
EMI10.8
valents molaires de brome, de manière à former du 21-acéta-
EMI10.9
te de 1,2,4-tribromoprégnane-17o(,21-diol-3,11,20-trione.
EMI10.10
7. - Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
EMI10.11
tate de l,2,4-tribromoprégnane-17 c( ,21-diol-J, 1l.,20-trione avec de l'iodure de sodium, de manière bzz former du 21-8.u6- tate de 4-bromoprégnane-17 c( 2.-diol-3,11,2U-;rione. ,
EMI10.12
8.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
EMI10.13
tate de .;broruo-prégnèue-l7 c( , 2l-diol-. ,11, t0.-tr iotze avec
EMI10.14
de la diméthylformamide en présence de chlorure de lithium,
EMI10.15
de manière à former du 21-acétate de 1,4 hrÉ;zzad:iètle-17o(, 2l-diol-3,11, 20-triotze.
EMI10.16
9.- Procédé dans lequel on fait réagir du 21-acé-
EMI10.17
tate de 1,2;, 4-tribromopr(j,n;nanc-17 ci. ,21-diol-3, 11, 20-trione avec de la dim6thylformamide, on présence de chlorure de
EMI10.18
lithium, de manière à former du 21-acétate de 2-bromo-l,4-
EMI10.19
pr <:,tzadiène-17 o(, ,21-diol-3,. 11, 20-trione.