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Il est connu que des o-aminophénols réagissent avec des aldé- hydes aromatiques et hétérocycliques, avec élimination d'eau, en donnant naissance à des bases de Sohiff (voir à ce sujet Annalen der Chemie 266,140). Quelques-uns parmi ces composés possèdent une certaine action tuberculostatique (voir Helvetica Chmica Acta 36, 1953, pages 886 - 890).
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On a présentement trouvé que l'o-aminophénol et ses produits de substitution réagissent avec des dialdéhydes telles que glyoxal, dialdéhyde malonique, dialdéhyde succinique, aldé- hyde téréphtalique, et des composés aptes à fournir des di- s'déhydes, de telle façon que deux mois d'o-aminophénol se condensent chaque fois avec un mol de la dialdéhyde, avec élimination d'eau.
C'est ainsi qu'on obtient avec de bons rendements le glyoxal- di-o-hydroxy-anile, en partant d'o-aminophénol dans du métha- nol et une solution aqueuse à 30% de glyoxal. Le schéma réactionnel est le suivant!
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Les nouveaux composés, facilement accessibles, se distinguent par un? très bonne action tuberculostatique sin vitrer et din vivo , et offrent sur les bases de Schiff des mono- aldéhydes cycliques avec des o-aminophênols l'avantage de posséder une activité particulièrement bonne contre les bacilles tuberculeux résistants, en particulier contre les souches qui résistent à l'hydrazide de l'acide isonicotique et à la p-acétylaminobenzal-thiosemicarbazone.
Les dérivés connus de monoaldéhydes cycliques ne sont que très peu. tolérés sin vivo, à cause de la facilité avec laquelle ils es scindent par hydrolyse, puisque, comme on a trouvé, ils
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ont une forte tendance à former de la méthaemoglobine. Par contre, on a constaté, fait surprenant, que les substances obtenues par le procédé conforme à l'invention, et en parti- culier le glyoxal-di-o-hydroxy-anile sont bien tolérées.
'La réaction s'effectue de préférence dans un solvant dans le- quel les composants de réaction sont solubles. La réaction est accélérée sous l'action de la chaleur. A cause de la fa- cilité avec laquelle l'o-aminophénol se prête à l'oxydation, il y a avantage à opérer à l'abri de l'oxygène pour obtenir des produits finals purs, non colorés. Les produits de con- densation cristallisent la plupart du temps déjà pendant la réaction. Ils se présentent le plus souvent sous la forme de substances blanches ou de couleur claire, bien cristallisées.
Ils sont destinés à être utilisés comme remèdes curatifs ou comme produits intermédiaires pour la préparation de remèdes ou de matières colorantes.
Exemple 1: On chauffe à 50 C, 164 g (1,5 mois) d'o-aminophénol dans 700 ce de méthanol. On déplace l'air par de l'azote et on ajoute lentement, goutte à goutte, 150 g (0,75 mol) d'une solution aqueuse à 30 % de glyoxal. La cristallisation commence au bout d'un court laps de temps. On fait bouillir le mélange encore durant un quart d'heure. Ensuite on
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refroidit et on filtre. Rendement:136 g. Point de fusion du produit: 211 - 215 C. On peut recristalliser le produit dans de l'isopropanol ou le dissoudre dans de la diméthylformamide et le précipiter avec de l'eau. Il présente alors le point de fusion de 220 - 222 C.
Analyse: C14H12N202 calculé: C 69,90 % H 5,00 % poids moléculaire 240 trouvés 0 69,70 % H 5,15 % poids moléculaire: 240 10 %.
Exemple 2 : On dissout 47 g de 2-amino-4-crésol à 50 - 60 C dans 300 cc de méthanol et on ajoute goutte a goutte, au cours de 5 minutes, 38 g d'une solution aqueuse à 30 % de glyoxal. On fait bouillir le mélange encore durant une demi-heure, on refroidit et on filtre. Rendement : 44 g. Point de fusion du produit: 230 - 23600. Après recristallication dans du n- butanol, le point de fusion du glyoxal-bis-2-hydroxy-4- méthylanile est de 240 C.
Exemple 3: On dissout 25 g de 4-chloro-2-aminophénol à 50 - 60 C dans 200 cc de méthanol et on ajoute à la solution 17,5 g d'une solution aqueuse à 30 % de glyoxal, en agitant. On fait bouillir le mélange encore durant 15 minutes, on refroidit
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et' on filtre. Rendement: 22 g. Point de fusion du produits 216 - 217 C. Après recristallisation dans du méthanol, le glyoxal-bis-4-chloro-2-hydroxy-anile présente le point de fusion de 217 C.
Exemple 4: On dissout 95 g de 4-nitro-2-aminophénol à 60 0 dans 300 ce de méthanol et on ajoute goutte à goutte, au cours de 20 minutes, 100 g d'une solution à 30% de glyoxal. Ensuite on fait bouillir le mélange encore durant 15 minutes et on filtre à froid. Après recristallisation dans de l'éther mono- méthyl-glycolique, on obtient 70 g de glyoxal-bis-4-nitro-2- hydroxy-anile au point de fusion de 242 C.
Exemple 5-.
On dissout 54 g (1/2 mol) d'o-aminophénol dans 250 ce d'acide chlorhydrique 2-n et on ajoute goutte a goutte une solution de dialdéhyde malonique. On prépare cette dernière en chauf- fant légèrement 51 g (1/4 mol) de méthyltriacétal de dialoayde malonique dans 5 ce d'acide chlorhydrique 2-n. En cours d' addition, la solution prend une coloration brun-rouge. Après avoir réchauffé le mélange pendant un court laps de temps, on le laisse reposer quelques heures, repos au cours duquel pré- cipite une substance brun-rouge.
On dissout cette substance dans un mélange de méthanol et eau, on porte la solution au
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pH de 7,0 par addition de lessive de soude caustique diluée et on sépare par filtration le di-o-hydroxy-anile de dialdé- hyde malonique cristallisé, ayant le point de fusion de 181 - 183 C, et on le lave à l'eau. Rendement: 30 g.
Revendications 1 Procédé pour la production de produits de condensation, caractérisé en ce qu'on fait réagir des o-aminophénols avec des dialdéhydes.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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It is known that o-aminophenols react with aromatic and heterocyclic aldehydes, with elimination of water, to give rise to Sohiff bases (see on this subject Annalen der Chemie 266,140). Some of these compounds have some tuberculostatic action (see Helvetica Chmica Acta 36, 1953, pages 886 - 890).
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It has now been found that o-aminophenol and its substitutes react with dialdehydes such as glyoxal, malonic dialdehyde, succinic dialdehyde, terephthalic aldehyde, and compounds capable of providing di-s'dehydes, in such a manner. that two months of o-aminophenol condense each time with one mol of the dialdehyde, with elimination of water.
Thus, glyoxal-di-o-hydroxy-anile is obtained in good yields, starting from o-aminophenol in methanol and a 30% aqueous solution of glyoxal. The reaction scheme is as follows!
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The new compounds, easily accessible, are distinguished by a? very good tuberculostatic action sin vitrer and in vivo, and offer on the Schiff bases cyclic mono- aldehydes with o-aminophenols the advantage of having a particularly good activity against resistant tuberculosis bacilli, in particular against strains which are resistant to isonicotic acid hydrazide and p-acetylaminobenzal-thiosemicarbazone.
There are very few known derivatives of cyclic monoaldehydes. tolerated in vivo, because of the ease with which they split by hydrolysis, since, as we have found, they
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have a strong tendency to form methaemoglobin. On the other hand, it has been found, surprisingly, that the substances obtained by the process according to the invention, and in particular glyoxal-di-o-hydroxy-anile, are well tolerated.
The reaction is preferably carried out in a solvent in which the reaction components are soluble. The reaction is accelerated under the action of heat. Because of the ease with which o-aminophenol lends itself to oxidation, it is advantageous to operate in the absence of oxygen to obtain pure, uncolored end products. The condensation products mostly crystallize already during the reaction. They most often appear as white or light-colored, well-crystallized substances.
They are intended for use as curative remedies or as intermediates for the preparation of remedies or coloring matters.
Example 1: 164 g (1.5 months) of o-aminophenol in 700 cc of methanol are heated to 50 ° C. The air is displaced with nitrogen and 150 g (0.75 mol) of a 30% aqueous solution of glyoxal are added slowly, dropwise. Crystallization begins after a short time. The mixture is boiled for another quarter of an hour. Then we
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cooled and filtered. Yield: 136 g. Melting point of the product: 211 - 215 C. The product can be recrystallized from isopropanol or dissolved in dimethylformamide and precipitated with water. It then exhibits the melting point of 220 - 222 C.
Analysis: C14H12N2O2 Calculated: C 69.90% H 5.00% molecular weight 240 found 0 69.70% H 5.15% molecular weight: 240 10%.
Example 2: 47 g of 2-amino-4-cresol are dissolved at 50-60 C in 300 cc of methanol and 38 g of a 30% aqueous solution of glyoxal are added dropwise over 5 minutes. . The mixture is boiled for a further half an hour, cooled and filtered. Yield: 44 g. Melting point of the product: 230 - 23600. After recrystallication from n-butanol, the melting point of glyoxal-bis-2-hydroxy-4-methylanil is 240 C.
Example 3 25 g of 4-chloro-2-aminophenol are dissolved at 50-60 C in 200 cc of methanol and 17.5 g of a 30% aqueous solution of glyoxal are added to the solution, with stirring. The mixture is boiled for another 15 minutes, then cooled
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and 'we filter. Yield: 22 g. Melting point of the products 216 - 217 C. After recrystallization from methanol, glyoxal-bis-4-chloro-2-hydroxy-anile has the melting point of 217 C.
Example 4 95 g of 60 0 4-nitro-2-aminophenol are dissolved in 300 cc of methanol and 100 g of a 30% solution of glyoxal are added dropwise over the course of 20 minutes. Then the mixture is boiled for a further 15 minutes and filtered cold. After recrystallization from monomethyl-glycolic ether, 70 g of glyoxal-bis-4-nitro-2-hydroxy-anile are obtained with a melting point of 242 C.
Example 5-.
54 g (1/2 mol) of o-aminophenol are dissolved in 250 cc of 2-n hydrochloric acid and a solution of malonic dialdehyde is added dropwise. The latter is prepared by lightly heating 51 g (1/4 mol) of methyltriacetal of malonic dialoid acid in 5 cc of 2-n hydrochloric acid. During addition, the solution takes on a brown-red color. After warming the mixture for a short time, it is left to stand for a few hours, during which time a brown-red substance precipitates.
This substance is dissolved in a mixture of methanol and water, the solution is brought to the
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pH 7.0 by addition of dilute sodium hydroxide solution and the crystallized malonic dialdehyde di-o-hydroxyanile, having the melting point of 181 - 183 C, is filtered off and washed with water. 'water. Yield: 30 g.
Claims 1 Process for the production of condensation products, characterized in that o-aminophenols are reacted with dialdehydes.
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