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Publication number: BE552195A
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Description


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   On sait que certains dérivés de la pipérazine, par exem- ple la 1-diéthyl-carbamino-4-méthyl-pipérazine sont spécialement importants pour combattre la filaire. En outre, on connaît, par exemple par une publication dans Bull Soc Chim Belage 59 (1950) page 228, des dérivés des mono-4-méthyl-pipérazides d'acides dicar- boxyliques. 



   Or, la demanderesse trouvé que les mono-amides d'aci- des dicarboxyliques avec les 1-(4-méthyl-phényl pipérazines   por-   tant sur le noyau phénylique un   atome-     d'halogène   ou un groupe cyano 

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 gène étaient efficaces contre. la schistosomiase.. L'objet de   la.   présente Invention est la préparation des composés, de ce genre 
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 o.b'temt!9 en faisant réagir des 1-(Ikt-méthyl-phényl)-pipérazines,, portant sur le noyau phénylique   un   atome d'halogène- ou un groupe cyanogène, avec des acides dicarboxyliques ou leurs. dérivés réac- tifs.,, et en saponifiant éventuellement les composés obtenus pour- former des   mono-pipérazides   d'acides dicarboxyliques. 
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  On peut obtenir les 1-4t-méthyl-phényl)-pipérazines utilisées comme matières de départ, par exemple à partir des to- luidines correspondantes, soit par condensation avec la diéthano- lamine ou ses esters réactifs, soit par synthèse graduelle du cy- cle de la   pipérazine,   ou par introduction du cycle de la pipérazine dans des toluènes correspondants portant des substituants. Les composés qui portent sur le noyau phénylique l'atome d'halogène ou le radical cyanogène en position ortho par rapport au groupe méthylique, ont une efficacité préférée. Comme atomes d'halogènes conviennent en principe tous les halogènes, mais de préférence le chlore. 



   Comme acides dicarboxyliques conviennent ceux de nature aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, qui peuvent être satu- rés ou¯non saturés, et dont la chaîne carbonée de liaison peut   être également interrompue par un hétéro-atome ; cette   chaîne carbonée peut manquer tout à fait. On mentionnera par exem- ple les acides dicarboxyliques suivants : l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide aspartique, l'acide glutami- que, l'acide diglycolique, l'acide thiodiglycolique, l'acide phta- lique et ses isomères, les acides   pyridine-dicarboxyliques.   



   Au lieu des acides dicarboxyliques libres,on peut uti- liser aussi leurs dérivés   réactifs,dont   on mentionnera par exemple les esters, les anhydrides, les halogénures, les azides et les 

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 nitriles. Comme composantes esters,on peut envisager les alcools ayant un radical alcoylique à chaîne linéaire ou ramifiée contenant jusqu'à 5 atomes de carbone'. 



   Le procédé faisant l'objet de la présente invention peut être réalisé en faisant réagir sur les esters d'acides dicarboxyli- ques les phénylpipérazines correspondantes portant des substituants, puis en saponifiant les esters des pipérazides obtenus. On effec- tue la réaction de préférence en présente de solvants organiques, par exemple en présence d'alcools à bas poids moléculaire, et à la température ambiante ou à une température légèrement inférieure ou supérieure. 



   Si l'on utilise des acides dicarboxyliques formant des anhydrides cycliques, il est avantageux de faire réagir les phénylpipérazines correspondantes portant des substituants, en absence ou en présence de solvants, avec les anhydrides de ces acides dicarboxyliques. Comme solvants conviennent, outre l'eau, des solvants organiques, de préférence des cétones comme l'acéto- ne, ou des hydrocarbures aromatiques comme le benzène ou le toluène. 



  On peut effectuer la réaction à des températures comprises entre 10 et 200 , avantageusement à la température d'ébullition du sol- vant utilisé, ou en absence de solvants entre 100 et 150 . 



   Une autre façon d'exécuter le procédé selon l'invention consiste à traiter les phénylpipérazines correspondantes portant des substituants par des chlorures d'esters d'acides dicarboxyli- ques. Dans ce   cas,il   est avantageux de travailler en présence de solvants inertes. La réaction peut être effectuée avec ou sans addition d'agents fixant l'acide. On peut envisager comme solvants, par exemple les hydrocarbures halogénés, les cétones et les éthers aliphatiques ou les hydrocarbures aromatiques. Comme agents fixant l'acide,on peut utiliser des composés minéraux comme le carbonate de sodium, le carbonate de calcium et l'oxyde de calcium, mais aussi des bases organiques comme la pyridine.

   On peut saponifier, si on le désire, les pipérazides des esters ainsi obtenus, par 

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 exemple au moyen d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potas- sium pour former- les pipérazides d'acides dicarboxyliques corres-   pondants.,   
On peut aussi exécuter le procédé en laissant couler- lentement les phénylpipérazines correspondantes portant des subs-   tituants   dans les dihalogénures d'acides   dicarboxyliques.   En ajou- tant ensuite de l'eau, on obtient directement les pipérazides   d'aci-   des dicarboxyliques désirés. 



   Une autre possibilité de préparer les produits selon le procédé de la présente invention consiste à chauffer à des tempé- ratures allant   jusqu'à   environ 200  les phényl-pipérazines corres-      pondantes portant des substituants avec les acides dicarboxyliques, en absence de solvants. 



   Les composés que l'on peut obtenir selon l'invention constituent le plus souvent des produits cristallins incolores, qui, en général, sont bien solubles dans les alcalis et dans les alcools, mais qui ne sont que   peu'.   solubles dans l'eau et dans la plupart des autres solvants organiques, et qui forment avec les bases minérales, spécialement avec l'hydroxyde de sodium et les al- calis, des sels qui sont bien solubles dans l'eau. 



   Par ce procédé faisant l'objet de la présente invention, on a découvert une nouvelle catégorie de composés représentant des médicaments précieux qui se prêtent spécialement à la lutte contre la schistosomiase. Les nouveaux composés répondant à la formule générale annexée, dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe cyanogène, Y représente un atome d'hydrogène, un ra- dical alcoylique à bas poids moléculaire ou un équivalent- d'un atome de métal, et R représente un radical aliphatique, aromatique ou hétérocyclique, qui peut aussi ne pas être présent, sont d'une activité supérieure à celle des composés de structure voisine ac- tuellement connus, par exemple à celle des substances citées dans le premier paragraphe de la description. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois le limiter. 

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    EXEMPLE   1 
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 hZono.-1-(t..chloro-l'-méthtl-phénRt.)-ipérazide du l'acide phtalique, 
A une solution chaude de 148, grammes d'anhydride phta-' lique dans 100 cm3 de benzène, on ajoute une solution de 21,1 gram- 
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 mes de l-(3'-'chloro-4''-méthyl-phényl)-pipérazine (huile incolore ayant un point d'ébullition de 136 - 137  sous une pression de 0,5 
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 mm de mercure; le chlo-rhydrate fond à 201 ) dans 50 cm3 de benzène* On chauffe le mélange de réaction pendant une heure au bain de va- peur. Après avoir refroidi, on obtient 35 grammes de mono-4-(3cnbro" 4t-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide phtalique, ayant un point de fusion de   196 .   



    EXEMPLE 2    
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 lIono-l.- t-chloro- t-.méth 7.- hén 1 - i érazide de l'acide pyridine- 2.3-dicarboxyligue 
Dans une solution bouillante de 15 grammes d'anhydride   pyridine-2,3-dicarboxylique   dans 150 cm3 de benzène,on introduit goutte à goutte une solution de 21 grammes de   l-(3'-chloro-4'-     méthyl-phényl)-pipérazine   dans 50 cm3 de benzène, et on chauffe le mélange pendant encore une heure au bain de vapeur. Après re- froidissement,on précipite le produit de réaction sous forme d'une huile visqueuse par addition d'environ 200 cm3 d'éther de pétrole, et on décante les solvants.

   On reprend ensuite le produit de réac- tion dans du chlorure de méthylène, on le lave avec de l'acide acé- tique étendu puis à l'eau, et on distille le chlorure de méthylène après séchage sur du sulfate de sodium. On recouvre le produit visqueux restant d'éther de pétrole, on le malaxe bien et on l'es- 
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 sore à la trompe.

   On obtient ainsi le mono-l.-(]'-chloro-4'-rnéthyl- phényl)-pipérazide de l'acide pyridine-2,3dicarboxylique sous for- me d'une poudre brunâtre amorphe, qui s'agglutine au chauffage à partir de 75  environ et se décompose au-dessus de 100    EXEMPLE   3 
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 Zono-t  '-chloro. 1 méth 1- hén 1 - i érazide de l'acide maléique A une solution de 14,8   gravîmes   d'anhydride maléique dans 

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 140 cm3 de benzène, on ajoute goutte à gouttera   30 , et   en agitant, 
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 uneolution de 31,i grammes de 1-{3t-chloro-l' méthyl-phényl.-pipé.. razine dans 60 cm3 de benzène. On laisse le mélange de réaction au repos pendant 2 jours, puis on sépare le précipité cristallin par essorage à la trompe et on le fait recristalliser dans de l'acétate 
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 d'éthyle.

   On obtient 44 grammes de mono-4'-(3'-'chloro-4'-méthyl- phényl)-pipérazide de l'acide maléique, ayant un point de fusion 
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 de 145 - zozo. 



  L'ester méthylique du mono.-.-(3t-chloro-t.t-méthyl-phényl pipérazide de. l'acide maléique, préparé avec le   diazométhane,   fond à 56 - 57  après recristallisation dans de l'éther. 



    EXEMPLE   4 
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 Mono-.-(3'-chloro-l,.t-méthyl;hényl)-pipérazide de l'acide succinique A 15 grammes d'anhydride succinique dans 140 cm3 de ben- 
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 zène,on ajoute à une température comprise entre 75 et 80, une solu- tion de 31,6 grammes de l-(3t-chloro-4t-méthyl-phényl)-pipérazine dans 60 cm3 de benzène, et on maintient ensuite le mélange de réac- tion pendant 15-30 minutes à une température de 80  Le produit qui reste après l'évaporation du benzène cristallise si on le ma- laxe avec de l'acétate d'éthyle. Après plusieurs recristallisations dans de l'acétate d'éthyle ou de l'acétone, le mono-4-(3'-chloro-   4t-méthyl-phényl)-pipérazide   de l'acide succinique obtenu fond à 115  On obtient 23,8 gr de ce composé. 



  EXEMPLE 5 
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 Mono-4-(3'-chloro-lr'-méthyl-phényl}-pipérazide de l'acide oxalique a) ester éthylique du l-(I-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide oxalique 
On dissout 25 cm3 de pyridine sèche et 40 grammes de 
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 l-(3'-chloro-1H'-méthyl-phényl)-pipérazine dans 100 cm3 de chloro- forme sec, et on y ajoute lentement, en agitant, à une température comprise entre 5 et 10  une solution de 26 grammes de chlorure d'éthoxalyle dans 25 cm3 de chloroforme. Après quelque temps de re- 

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 pos à une température de   20 ) on   dilue la solution limpide avec du chloroforme, on la lave avec de l'acide chlorhydrique normal puis avec une solution de bicarbonate de potassium, et on évapore le solvant après séchage.

   On obtient un résidu de 55 grammes d'un pro - duit brut cristallin que l'on peut purifier par distillation sous vide ; son point d'ébullition est de 210  sous une pression de 0,4 mm de mercure. Après recristallisation dans du cyclohexane,l'ester 
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 éthylique du !H-(3t-chloro-ht méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide oxalique fond à 53 - 55 0 b) IIono-.-(3'-chloro.I..méthyl-phényl).-pipérazide de l'acide oxa- lique. 



   A une solution de 32,5 grammes d'ester éthylique du 4 
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 (3'-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipéiTazide de l'acide oxalique dans 150 cm3 d'alcool éthylique, on ajoute une solution de 9 grammes d'hydroxyde de potassium dans 20 cm3 d'eau, diluée avec 30 cm3 d'alcool éthylique. Après 2   heures, on   essore à la trompe le préci pité cristallin formé et on le fait recristalliser deux fois dans un mélange d'alcool éthylique et d'eau 9 : 1.

   On obtient 25 grammes 
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 du sel de potassium du irlono-lk-(3t-chloro-41-méthyl-phényl)-pipérazi- de de l'acide oxalique, qui cristallise avec 1 molécule d'eau et se décompose à une température de 298-299  EXEMPLE 6 
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 Mono- -bromo-lt-méth 1- hén 1 .- x érazide de l'acide maléique 
Dans une solution de 19 grammes d'anhydride maléique dans 200 cm3 de benzène,on introduit goutte à goutte, en agitant , et à une température comprise entre 10 et 15 , 447,7 grammes de 1- 
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 (3'-bromo-4'-méthyl-phényl)-pipérazine (huile ayant un point d'é- bullition de 135 - 136  sous une pression de 0,2 mm de mercure, le chlorhydrate fond à   222 ).   Après un repos de 24 heures à 20 ) on essore à la trompe et on fait cristalliser le produit brut dans de 
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 l'alcool éthylique .

   On obtient 42 grammes de mono-4-(3'-bromo-4'- méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide maléique ayant un point de fusion de 155 - 156 . 

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  EXEMPLE 7 
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 Ester méthylique du 1-(3 r -chloro-l r ...méthyl-phényl) -pipérazide de l'acide adipique. 
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  On chauffe en vase ouvert, pendant 4 heurtes... à une tempé- rature de 160  , un mélange de 42 grammes de l-(3'-chloro-4'-méthyl-   phényl)-pipérazine   et 50 grammes d'acide adipique. Après refroidis- sement,on dissout lapasse dans une solution d'hydroxyde de sodium 2 fois normale, on sépare l'insoluble par filtration, on décolore le filtrat au moyen de charbon et on l'acidifie avec de l'acide acétique glacial.

   En reprenant dans du benzène, en lavant bien avec de l'eau et en évaporant le solvant après séchage, on isole 39 grammes d'un produit brut, qui,après deux recristallisations 
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 dans l'acétate d'éthyle, donne 28 grammes de mono-4-(3l-chloro-4t- méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide adipique, ayant un point de fusion de 103-104 En le méthylant avec du diazométhane et en fai- sant recristalliser dans un mélange de benzène et d'éther, on ob- 
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 tient 21,1 grammes d'ester méthylique du 4-(3'-chloro-4'-méthyh phényl) -pipérazide de l'acide adipique, qui fond à 103 - 104  EXEMPLE 8 
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 Mono-4-(3t¯chloro-4t-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide adipique 
A une solution de 64 grammes de dichlorure de l'acide adipique brut dans 100 cm3 de benzène sec, on ajoute goutte à gout- 
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 te,à une température de 5 ,

  une solution de 67 grammes de 1-(3t-chlo ro-4'-méthyl-phényl)-pipérazine dans 250 cm3 de benzène. Apresun repos de quelque temps,on ajoute de l'eau, puis on rend alcalin avec une solution d'hydroxyde de sodium et on sépare la phase aqueuse de la phase benzénique et de l'insoluble. En acidifiant avec de l'aci- de acétique glacial et en reprenant dans du benzène, on obtient 19,5 
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 grammes de moo-4-(3'-chloro-l.t-méthyl-phényl)-pipérazide brut de l'acide adipique, qui fond à 103  après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle. 



  EXEMPLE 9 
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 Ester méthylique du 4-(3>->chloro-4'-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide malonique 

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 On dissout 90 grammes de 1-(32-chlorp-4t-méthyl-phényl)- et pipérazine dans 110 cm3 de malonate de diméthyle on chauffe la solution à une température de 60  pendant 24 heures. On distille dissout l'excès d'ester sous une pression de 0,5 mm de mercure, puis on / le résidu huileux (107 grammes) dans 400 cm3 d'alcool éthylique et on ajoute 16 grammes de NaOH dissous dans 30 cm3 d'eau et dilués avec 50 cm3 d'alcool éthylique.

   Après un repos de quelque temps,on 
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 essore à la trompe le sel de sodium d-u mono-4-(3'"chloro-4'-méthyl-' phényl)-pipérazide de l'acide malonique qui cristallise vite, on le lave avec de l'alcool éthylique, et on le décompose en le dis- solvant dans de l'eau et en ajoutant de l'acide acétique. On obtient 
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 environ 44 grammes de mono-!.-( 3 t  chloro J t  méthyl-phényl)  pipéra- zide de l'acide malonique, qui, après recristallisation dans du méthanol, fond à 133  avec décomposition. L'ester méthylique n'est pas cristallisé et n'est pas distillable. On l'obtient à l'état pur par méthylation avec du diazométhane, sous forme d'une huile visqueuse presque incolore. 



  EXEMPLE 10 
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 Mono-4"(3'-chloro¯4>-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide glutarique 
A une solution de 65 grammes d'anhydride glutarique dans 430cm3 de benzène sec, on ajoute rapidement, goutte à goutte, 120 g 
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 de l-(3'-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipérazine dissoute dans 200 cm3   de benzène ; latempérature s'élève à 50 . On fait bouillir la solu-   tion limpide au reflux pendant 1 à 2 heures, on refoi dit on lave avec de l'acide chlorhydrique 0,5 fois normal puis à l'eau, et on évapore le solvant. Le résidu cristallise par inoculation; après t plusieurs recristallisations dans de l'acétate   d'éhyle,   il donne 
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 83 grammes de mono-4-(3'-chloro-4'-méthyl-phényl)-<pipérazide de l'acide glutarique, ayant un point de fusion de 98 99 .

   L'ester méthylique obtenu par méthylation avec du diazométhane, fond à 67 - 60  après recristallisation dans l'éther. 

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  EXEMPLE! 11 
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 Mono-4-(3'-chloro'-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide téré- phtalique 
On dissout 56 grammes de dichlorure de l'acide téréphta lique dans 350 cm3 de benzène et on ajoute goutte à.goutte une so- 
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 lution de 5$ grammes de 1-(3'-chloro-t,,t-méthyl-phényl)-pipérazine dans 50 cm3 de benzène, puis on agite le mélange pendant encore une heure. A la bouillie épaisse formée, on ajoute environ 100 cm3 ' d'eau, et,tout en agitant,on porte le mélange de réaction à l'ébul-   lition pour un court laps de temps ; sépare par essorage à la   
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 trompe le bis-4-(3'-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide téréphtalique qui n'est pas dissous.

   On ajoute alors au filtrat de l'hydroxyde de sodium jusqu'à réaction alcaline, on.agite bien, on sépare la couche aqueuse, et on précipite, en ajoutant de l'a- 
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 cide acétique étendu, le mono-l,.-(3'-chloro-IEt..méthyl-phényl)-pipêr razide de l'acide téréphtalique. Par recristallisation dans un mé- lange d'alcool et   d'eau)on   l'obtient sous forme d'une .poudre jau- nâtre qui fond à 155 157  (avec décomposition). 



    EXEMPLE   12 
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 Môno-4.--(3'-chloro-lt-méthyl-phény-pipérazide de 1acide saccinictue On chauffe, dans un ballon ouverte 15 grammes d'anhydride succinique et 31 grammes de 1-(3'-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipé- razine, pendant 2 heures,sur un bain de vapeur. On dissout la masse fondue limpide dans 30 cm3 d'acétate d'éthyle, et on essore à la trompe les cristaux formés au refroidissement. Après avoir fait recristalliser encore une fois dans un peu d'acétate   d'éthyle,on   obtient 23 grammes de   mono-4-(3'-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipéra-'   zide de l'acide succinique sous forme de cristaux incolores qui fondent à 115 - 119 . 



  EXEMPLE 13 
 EMI10.6 
 Mono-4-(3'-chloro-l'-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide diglycoli- que 

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Dans une solution de 23,2 grammes d'anhydride diglyco- lique dans 150 cm3 de benzène bouillant, on introduit   goutte.à   
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 goutte une solution de lez grammes de l-(3'-chloro-4''-méthyl-phényl) -pipérazine dans 50 cm3 de benzène, on chauffe le mélange pendant encore 30 minutes avec reflux, on refroidit et on sépare les cris- taux formés par essorage à la trompe. On peut faire recristalliser 
 EMI11.2 
 le mono-4-(3''-chloro-4'-méthyl-phényl)-pipérazide de l'acide di- glycolique dans l'alcool éthylique ; il fond alors à 147 151 . 



  On obtient 43 grammes de ce composé. 



  EXEMPLE 14 
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 l4Iono-tf.. ' ..chloro-i' -mëth 1- hén 1 ) - i érazide de l'acide thiodi- glycolique 
Dans une solution de 26, 4 grammes d'anhydride thiodi- glycolique dans 150 cm3 de benzène bouillant, on introduit goutte 
 EMI11.4 
 à goutte une solution de ha grammes de l-(3''-chloro-'4'"méthyl-        phényl)-pipérazine   dans 50 cm3 de benzène et on chauffe à l'ébul- lition   ndant   encore une heure. Après refroidissement,on ajoute lemente environ le volume double d'éther de pétrole,.ce qui pré- cipite  @   huile visqueuse qui se solidifie après un repos prolongé. 



  On essore à la trompe, on fait recristalliser dans un peu d'acétate 
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 d'éthyle, et on obtient ainsi le mono-4-(3*-chloro-l.'-méthyl-phényl)

Claims

-pipérazide de l'acide thiodiglycolique sous forme de cristaux in- colores qui fondent à 102 - 104 RESUME La présente invention comprend notamment t 1) Un procédé de préparation de mono-amides d'acides di- EMI11.6 carboxyliques, qui consiste à faire réagir les l¯(4'-méthyl-phényl)- pipérazines, portant sur le noyau phénylique un atome d'halogène ou un groupe cyanogène, avec des acides'dicarboxyliques ou leurs déri- vés réactifs, et à saponifier éventuellement les composés obtenus pour former des mono-pipérazides d'acides dicarboxyliques ayant un groupe carboxylique libre, ou à estérifier éventuellement un <Desc/Clms Page number 12> groupe carboxylique libre présent, ou à transformer des composés ayant un groupe carboxylique libre en sels métalliques correspon- dants.

2 A titre de produits industriels nouveaux, les composés répondant à la formule générale annexée, dans laquelle X représente un atome d'halogène ou un groupe cyanogène, Y représente un atome d'hydrogène, un radical alcoylique à bas poids moléculaire ou un équivalent d'un atome de métal, et R représente un radical alipha- tique, aromatique ou hétérocyclique, et l'application de ces divers produits dans l'industrie.