BE553401A - - Google Patents

Description

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   La présente invention est relative à la production de dérivés pipéridiniques   et,   en particulier, aux composés de pipéridine N-(ss -arylalcoyl)-4,4-disubstituée et à des procédés pour la préparation de ces composés .. 



   On a constaté que ces composés possèdent, une activité analgésique. 



   Les pipéridines N-(ss -aryalcoyl)-4,4-disubstituées sont des composés ayant la formule de structure suivante: 
 EMI1.1 
 dans laquelle x est égal à 1 ou 2, y est égal à 1,2 ou 3, 
R1 est un groupe aryle, désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, R33 désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoy- le inférieur, R4 désigne un groupe aryle et R désigne un   @ 0   " " 5 groupa -0-C- alcoyle ou   -C-alcoyle,   R pouvant, lorsque x=2, désigner aussi un groupe   -C   -alcoyle;

   et les sels de ces composés Bien nue ces composés soient désignés, dans le présent mémoire, sous l'appellation de   Il     pipéridines"   lorsque   x=2   la structure du noyau est un noyau   azacycloheptano   
La relation chimique entre ces pipéridines N-(ss-a-   rylalcoyl)-4,4-disubstituées   et les analgésiques synthétiques bien connus, tels que la mépéridine, la cétobérnidone et le 

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 prisilidène, ressort clairement d'un examen comparatif de la formule précédente avec les formules de structure sui- 
 EMI2.1 
   ;

   Bien que ces composés et, en particulier, la mépé-      ridine   aient été largement utilisés comme   analgésiques,  Leur   toxicité a constitué un inconvénient dans maints cas. Ils présentent un autre inconvénient, en ce sens que leur activité est fortement réduite sinon nulle, lorsqu'on les administre par voie buccale, en sorte qu'il est nécessaire de les admi- nistrer par voie sous-cutanée pour obtenir l'effet analgésique maximum.   Un   grand nombre d'analogues N-substitués ont été préparés jusqu'ici dans l'espoir d'obtenir un composé ayant une activité analgésique comparable et une toxicité réduite, mais aucun des composés ainsi préparés n'a constitué un substitut satisfaisant.

   Il   n'avait   aucune raison de s'attendre, compte tenu des travaux antérieurs, à ce que cette voie d'in- vestigation conduise à un analgésique amélioré du type de la mépéridine, car on a constaté que l'augmentation des dimension moléculaires du N-substituant augmente en fait la toxicité (par exemple, on a signalé que la N-benzyl-4-phényl-4-carbéthoxy -pipéridine est environ   3 à 4   fois plus toxique et possède une de celle activité analgésique inférieure à la moitié /de la   mépéridine).   



   Les diverses pipérdines N-(ss-arylalcoyl)-4,4-dk- substituées suivant la présente invention sont supérieures à divers égards à la plupart des analgésiques synthétiques con- nus . Certains de ces dérivés sont moins   toxiques,     d'autres   

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 sont plus actifs comme analgésiques, lorsqu'ils sont admi- nistrés par voie buccale ou par voie   sous-cutanés*   
Les pipéridines N-(ss   -arylalcoyl)-4,4-disubstituées   (Composé   III)   se préparent par réaction d'un composé pipéri- dinique 4,4-disubstitué (Composé I) avec un halogénure de ss-arylalcoyle (Composé II).

   Cette réaction peut être repré- sentée chimiquement comme suit: 
 EMI3.1 
 
Composé III      
Dans ces formules, X est un halogène et x, y, R2, R3,R4 et R5 ont les significations indiquées plus haut . 



   La réaction entre les composés   pipéridinioues   4,4-di- substitués et l'halogénure de ss -arylalcoyle est avantageuse- ment conduite par chauffage des réactifs dans un milieu liqui- de, qui est sensiblement inerte dans les conditions de réac- tion et qui constitue un solvant pour   leséactifs.   Le milieu liquide est, de préférence, un alcool inférieur, tel que mé- thanol, éthanol, propanol et analogues.

   La réaction est, de préférence, conduite par chauffage des'réactifs dans le milieu liquide préféré à la température de reflux, en présence d'un 

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 bicarbonate de métal alcalin, tel que le bicarbonate de so-. dium ou la bicarbonate de potassium, ou d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et analogues   Lorsqu'on   utilise les réactifs et les conditions de réactions préférés, la réaction est or- dinairement sensiblement terminée en environ 24 à 48 heures La pipéridine N-(ss -aryalcoyl)-4,4-disutstituée ainsi formée est avantageusement récupérée du mélange réactionnel, en sé- parant,lessels inorganiques par filtration et en évaporant la solution alcoolique résultante sous vide jusqu'à siccité. 



  La masse gommeuse résiduelle est triturée avec de l'eau ou de l'alcool, l'eau est décantée et la matière résiduelle est   séchéè   sous vide, ce qui permet d'obtenir la pipéridine N-(ss -aryalcoyl)-4,4-disbustituée   base .   



   L'halogénure de ss-arylalcoyl de départ peut être le chlorure, le bromure ou l'iodure, mais on préfère employer le bromure ou le chlorure. L'halogénure de /3 -arylalcoyle, est, de préférence, un composé de formulé: 
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 dans laquelle R" est un radical monovalent attaché dans la position ortho, méta ou para et désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy, alcoyle-0-alcoyle, nitro,   amino,-HN-alcoy-   le, bromo, chloro ou iodo; désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, y a la signification indiquée plus haut et X est un halogène. Les groupes alcoyle contiennent, de pré- férence, 1 à 4 atomes de carbone.

   Comme exemples typiques de   tels composés, on peut citer les suivants : de ss-(o-   hydroxyphényl)-éthyle, bromure de ss-(o-méthoxyphényl)-éthyle, 

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 bromure de /3 - (o-chlorophényl) -éthyle, bromure de t - (0- ¯,r()1il(\ phényl)éthyle, chlorure de /3 -(o-nitrophényl) éthyle , bromu- re de 3 - ( O-7tt11210To"iC'-Tly. ) -ét'hy le , bromure de 3 - ( p-arrtinophényl ) éthyle, bromure de;/3 -(p-aminoPhényl)-!-(éthyl)-éthyle, bro- mure de t - (p-aminophényl)-6 - (méthyl)-éthyle, bromure de j3- (o-aminophényl)!3 -méthyl-éthyle, bromure de (m-cilloroplié- tlyl)-3 -(téthyl)-ëthyle, chlorure de !,-(p-hydroXYPhényl)1- (méthyl)-éthyle, bromure de 1 - (p-aminophényl}-propyle, bromure de - ( p.-aminophényl ) -buty7.e et bromure de f -(p- nitrophényl)-propyle. 



   Le composé   'pipéridinique   4,4-disubstitué est, de préférence, un composé de formule ; 
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 dans laquelle x = 1 ou 2, R3 désigne de l'hydrogène ou un      
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 groupe alcoyle, R est un groupe -0-C-alcoyle ou -C¯alcoyle   5 et, lorsque x = 2, R peut aussi être un groupe -G-O-alcoyle   et R6 désigne de l'hudrogène ou un groupe alcoyle, 0-alcoyle, hydroxy ou amino, les groupes alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les matières de départ se préparent en traitant 
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 la H-methylniperidine correspondante avec du bromure de cya- nogène, de manière : former la H-cyano pipcridine correspon- dante, qui est alors traitée avec un acide, de façon à for- mer la pipéridine correspondante.

   Conune exemples typiques de ces composés, on peut citer les suivants : 
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 4.-phényL-H-propionoxy-pipE:riditle, 4-ph(llyl-4-acétoxy-pipéri. dine, 4-(m-hydroxyphériyl)-4-acé,tyl-I)ip('.ridiiie 4- (m-hydrox pMnyl)-4-pror>ionyl-pipéridino, 4-phényl-4-propionyl-pippri¯ 

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 dihe, 4-(m-méthylphényl)-4-acétoxy-pipéridine, 4-(p-amino- 3-méthyl-4-phényl-4-propionoxy-pipéridine phényl)¯4-propionoxy-pipéridine, %3-méthyl-.-(m-hydroxyphényl) -4-acétyl-pipéridine, 4-phényl-4-carbéthoxy-azacycloheptane, 4-(in-liydroxyphéiiyl)-4-propioiioxy-azacycloheptatie, 4-phényl-- 4-acétyl-azacycloheptane et   4-(m-éthoxyphényl)-4-acétoxy-   pipéridine. 



   Les composés   pipridiniques   N-(ss -aminophénylalcoyl)- 4,4-disubstitués préparés par le procédé décrit à ci-dessus peuvent être mis en réaction avec un agent d'acylation, de façon à monoacyler le substituant amino   primaire   sur le grou- pé phényle, de manière à former la pipéridine N-(ss -acylamino- phényl)-éthyl-4,4-disubstituée correspondante.

   Des agents d'acylation appropriés sont les halogénures d'acides, tels que les chlorures d'acides, les anhydrides d'acides et autres, les anhydrides d'acides étant préférés et l'agent d'acylation contenant le résidu acyle d'un acide carbocyclique organique, spécialement ceux contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclu-   sivement.   Parmi ces acides, on peut éiter les acides formi- que, acétique, propionique, butyrique, valérique, hexanoique, 
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 ocuanoïque, cyclopentane carboxylique, cyclopentylpropioni- que, benzoïque, toluique, oxalique et analogues. Les acides peuvent également contenir des substituants, tels que halogè- ne, alcoyle, alcoxy et autres ne réagissant pas dans les con- ditions de réaction appliquées.

   Comme exemples typiques de 
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 tels composés, on peut citer les suivants ': N--j3-(p-acé- tylaminophényl)-éthyl7'-4-phény 1-4- propionoxy- pipéridine, N-/ É - (p¯propionyl-aminophényl)-éthyl7-4- (m-hydroxyphényl)-4- propionyyl-pipérid ine, Ii-/ /3 - ( o-acétylaminophényl .éthylT l- ph nyl-4-butyroxy-piporidine , N-/T3 -(p-benzoylamino-phényl)- éthy 4-phényl-4-carbcthoxy-azaciyeloheptane, N- <j3 -cyclopentan6barboxylaminophényléthyl)-4-phényl-4-propionoxy pipéridine 

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 et analogues, L'acylation est ordinairement exécutée en solution dans un solvant inerte dans des conditions sensible- ment anhydres. Par exemple,. lorsqu'on.. utilise un anhydride alcanoique inférieur, tel que l'anhydride acétique-la réac- tion est avantageusement exécutée dans de   1 '-acide   acétique glacial.

   L'acylation peut être exécutée à température ambian- te ou à température élevée jusqu'à environ 100 C, la réaction étant ordinairement complète en environ 1 heure dans ces con- ditions. Le produit est avantageusement récupéré du mélange réactionnel par dilution de ce dernier avec de l'eau et neutra lisation des composants acides à l'aide de carbonate de so-      dium, de bicarbonate de sodium et analogues, en. sorte que le produit acylé   précipite   sous forme d'une   gomme,   ou de cris- taux, qui sont aisément séparés de la couche aqueuse par dé- cantation. Cette matière est purifiée davantage par lavage à l'eau et séchage sous vide. 
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  La pipéridine 1d-(/3 -aryla7.coyl)-4,4-disubstituée peut être convertie en sel d'addition avec un acide corres- pondant par réaction avec un acide, en particulier les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique, mais des acides organiques peuvent aussi être utilisés, tels que les acides citrique, tartrique et analo- gues dans des conditions sensiblement anhydres. Cette réac- tion de formation de sels est avantageusement exécutée dans un milieu comprenant un alcanol inférieur, tel que méthanol,   éthanol,   propanol et analogues. Par dilution du milieu de réaction alcanolique au moyen d'éther, le sel d'acide corres- pondant précipite. Le sel ainsi formé peut être récupéré de la bouillie alcoolique par filtration ou   centriugation.   



   Les composés suivant la présente invention peuvent être formulés de la manière habituelle pour former des compo- 
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 sitions à administrer par ln bouche ou par voie parent.' ra1"   Ainsi,   If s   composés     peuvent   être   administré     nous     forme     de'   

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 tablettes, de capsules, de pilules ou de   gr     l@s   et   peuv@@   contenir, en plus du composé actif, divers liants, charge , ou diluants. Des matières appropriées à cette fin sont, par 
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 exei.mle, l'amidon, par exemple l'amidon de mais et les sucres, tels que le lactose et le sucrose.

   Si les composés sont placés daas des capsules, elles peuvent aussi contenir des matières 
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 additionnelles, telles qu'unlvéhicule liquide, comme, par exemp' ple, une huile grasse. Ces compositions peuvent aussi contenir diverses charges, telles que l'huile de wintergreen, et des excipients tels que le phosphate dicalcique. Diverses autres matières peuvent être présentes comme enrobages ou pour modi-   fier autrement la forme physique des c ...(positions. Ainsi,   les pilules ou capsules peuvent êtreenrobées de   gomme-laque   et/ou de sucre. Une composition liquide appropriée peut être préparée par   adaition   du composé actif à un diluant aoueux tel que l'eau, ou à une huile, telle que l'huile de sésame ou l'huile d'olive.

   Pour l'administration par la bouche, des dosages unitaires de 10 à 100 mgr peuvent être   utilisés.   Une dose journalière typique pour adulte est de 4 à 8 tablet- tes de 15 mgr. 
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  Y.(lJy.7. 11L1 1.- Dichlorhydrate de 1-/ 3 - (n-aminophényl ) f thyl7-.- (m-hydrox3r- phényl)-4-pipérldyl éthyl cétone.- 
3,1 gr de chlorhydrate de   4-(m-hydroxyphényl)-4-     pipéridyl   éthyl cétone et 0,8   gr   d'hydroxyde de   sodium   sont ajoutés à 40 cc d'éthanol absolu. Après 15 minutes, 3,2 gr 
 EMI8.4 
 de chlorure de 3 -(p-aminophÉnyl)thy:Le et 1,0 mr de bicar- bonate de sodium sont ajoutés et le m'iange est chaufi'ô au reflux rendant 35 heures en agitant.

   La solution est alors filtrée, la matière solide est   lav'e   avec deux fractions d'al- cool et les filtrats combinés sont concentrés sous vide jjus- 

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 qu'à obtention d'une bouillie épaisse. 35 ce d'eau sont ajoutés et les cristaux résultants de base libre sont filtrés. 



   La matière solide est dissoute dans 25 ce dtalcool chaud, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique en solu- tion alcoolique jusqu'à ce aue le milieu soit fortement acide et le   dichlorhydrate   résultant est cristallisé par addition d'éther et refroidissement au bain de glace. Le produit est recristallisé dans une quantité minimum d'éthanol chaud. 



   La pipéridine de départ se prépare comme suit : 
 EMI9.1 
 z7 gr de.4-(m-hydroxyphényl)-l-méthyl-4-pipéridyl éthyl cétone sont dissous dans 25 cc d'éther anhydre et trai- 
 EMI9.2 
 tés avec 2,U gr de bromocyanogène. Apr.3s le dégagement initial de chaleur, le mélange est chauffé au bain de vapeur   jus-qu'à   ce que tout l'éther ait été chassé et le chauffage est pour- suivi pendant 2 heures. Par addition de 50 cc d'éther anhydre, le sel Quaternaire se sépare. Après filtration du   mélange   réactionnel, de la   4-(m-hydroxyphényl)-l-cyano-4-pipéridyl   éthyl cétone est récupérée par évaporation du filtrat éthéré. 



  Le rés .du est chauffé au reflux avec 25 ce d'un mélange 1 :1 d'eau et d'acide chlorhydrique concentré, puis concentré   jusqu'à   siccité. Le résidu solide ainsi obtenu est du chlor- 
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 hydrate de 4-C rtt-hydroxynlz::uylj .¯pipéridyZ éthyl cétone. 



  E,{;:,"'1iJ.L.:; Chlorhydrate de id-/ ¯méthocyplnuyl)=éthyl/.-3-Tnéthyl-4-phcnyl-r.- propionoxy prn-ridine   - 2,6 gr de chlorhydrate de 3-mébhyl-4-phényl-4-pro- de pionoxy pipéridine et 0,8 gr   d'hydroxyde/sodium   sont ajoutés à 40 cc   d'éthanol   absolu.

   Après 15 minutes, 3,4 gr de bromure 
 EMI9.4 
 de 13 -(P-rnftlloxyphé;tiyl).'tliyle et 1,U gr de carbonate de sodiu1: sont ajoutés et le   m@     lane est   chauffé au reflux pendant 35 heures en   agitant.   La solution est alors filtrée, la   matière   

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 solide est lavée avec deux fractions   dralcool   et les filtrats concentrés sous vide jusqu'à obtention d'une bouillie épaisse,35cc d'eau sont combinés   sont rajoutés   et les cristaux résultants de base li- bre sont filtrés. 



   La matière solide est dissoute dans 25 cc d'alcool chaud, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique en solu- tion alcoolique jusqu'à ce que le milieu soit fortement acide et le chlorhydrate est .cristallisé par addition d'éther et refroidissement dans un bain de glace. Il est recristallisé dans une quantité minimum   d'éthanol   chaud. 



   La pipéridine de départ se prépare comme suit : 
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 29,7 gr de chlorhydrate de l',3-diméthyl-4--phényl- 4-propionoxypipéridine sont traités avec 300 cc de chloroforme et 100 ce d'hydroxyde de sodium   lid   à 0 C La couche chloro- formique de la base libre est alors séchée sur du sulfate de sodium et additionnée à 0-10 C de 10,6 gr de   bromocyanogène'.   



  Lorsque la réaction initiale s'est calmée, le mélange est chauffé au reflux pendant   4   heures. Le mélange réactionnel est alors concentré jusqu'à siccité et la   l-cyano-3-méthyl-   
 EMI10.2 
 4-phényl-4-propionoxy-pippridine désirée est extraite du sel quaternaire par digestion du résidu avec 500 cc d'éther anhy- dre. Il n'est pas nécessaire de purifier davantage le dérivé N-cyano. L'extrait éthéré est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est agité avec de l'acide chlorhydrique ON pendant   24   heures. La solution de chlorhydrate de 3-méhtyl-4-phényl-4- propionoxypipéridine ainsi obtenue est concentrée jusqu'à un petit volume et cristallisée par addition de méthanol ou   d'acétone.   
 EMI10.3 
 



  E..#,s1P LB 3. - Chlorhydrate de 1-/ /3 -(o-hydroxyph.nyl)éthylT .-phényl-4- pipéridyl-éthyl #tone.- Un échantillon de 2,6 gr de chlorhydrate de 4-(4- 

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   phényDpipéridyl   éthyl cétone et   Q,8   gr d'hydroxyde de sodium      sont chargés avec 40 cc   d'éthanol   absolu. Après 15 minutes, 
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 4,02 gr de bromure de p -(o-hydroxy-phênyl)éthyle et 1,0 gr de carbonate de sodium sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 35 heures en agitant.

   La solution est alors filtrée, la matière solide   est ,lavée   avec deux fractions d'al- cool et les filtrats combinés sont concentrés sous vide jus- qu'à obtention d'une bouillie épaisse. 35 ce d'eau sont a- joutés et les cristaux résultants de   1-@ss   -(o-hydroxyphé- 
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 nyl)éthy 1,.-phényl-4-pipéridyl éthyl cétone sont filtrés. 



   La matière solide est dissoute dans 25 ce d'alcool chaud, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique alcooli- que jusqu'à ce' que le milieu soit fortement acide et le mono- chlorhydrate résultant est cristallisé par addition d'éther et refroidissement dans un bain   de   glace. Il est recristallisé dans une quantité minimum   d t éthanol   chaud. 



   EXEMPLE 4.- 
 EMI11.3 
 Chlorhydrate de lü-/ 3 - ( o-nitrophényl ) éthy l-phényl-4-carbéthôxy azacycloheptane.- 
Un échantillon de 2,5 gr de   4-phényl-4-carbéthoxy   azacycloheptane et 0,8 gr d'hydroxyde de sodium sont ajoutés 
 EMI11.4 
 à 40 ce d'é1-11-nol absolu. Après 15 minutes, t -,}7 gr de bromure de p -(o-nh",phényl)éthyle et 1,0 gr de bicarbonate de sodium sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 35 heures en agitant. La solution est alors filtrée, la matière solide est lavée avec deux fractions d'alcool et les filtrats combinés sont concentrés sous vide jusqu'à obtention d'une bouillie épaisse. 35 ce d'eau   so:it   ajoutes et les cristaux 
 EMI11.5 
 résultants de 1V--(o-nitrophényl)éthyl=l+-phényl-+-carbé- thoxy azacycloheptane sont filtrés. 



   La matière solide est dissoute dans 25 cc d'alcool 

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 chaud, après quoi on ajoute de l'acide chlarhydrioue,yalcooli- que jusqu'à ce que le milieu soit fortement acide et le mo- nochlorhydrate résultant est cristallisé par   addition     d'éther;   et refroidissement dans un bain de glace. Il est recristall? sé dans une quantité minimum   d'éthanol   chaud. 
 EMI12.2 
 



  2 gr de 1-méthyl-4-phényl-4-carbéthoxy azacyclohep-- tane sont dissous dans 40 cc de chloroforme anhydre. 1,5 gr de bromocyanogène sont alors ajoutés et le mélange est chauffé au bain de vapeur pendant 3 1/2 heures. Le mélange est alors concentré jusqu'à siccité sous vide et le résidu est digéré avec 400 cc   d'éther anhydre.   Le mélange est filtré et le fil- trat est concentré sous vide jusqu'à siccité. 



   L'intermédiaire   N-cyano   brut est agité avec 20 ce d'acide chlorhydrique   6N   pendant 20 heures. La solution est concentrée sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient du chlorhydrate de   4-phényl-4-carbéthoxy   azacycloheptane brut. 



  La matière obtenue de cette manière est recristallisée par addition d'acétone à une solution aqueuse de cette matière. 
 EMI12.3 
 



  L..PI 5 . - Chlorhydrate de N-Lj- (p-chlorophényl) éthYY-4-phényl-4-pipé- ridyl éthyl   cétone.-   
Un Echantillon de 2,o gr de   4-(4-phényl)-pipéridyl   éthyl cétone et   0,8   gr d'hydroxyde de sodium sont additionnés de 40 cc d'éthanol absolu. Après 15 minutes, 3,5 gr de dichlor- 
 EMI12.4 
 hydrate d e //3 - ( p-chlor.ophéuyl ) éthyle et 1,0 gr de bicarbona- te de sodium sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 35 heures en agitant.

   La solution est alors filtrée, la matière solide est lavée avec deux fractions d'alcool et les filtrats combines sont concentrés sous vide jusqu'à ob- tention d'une bouillie épaisse. 35 ce d'eau sont ajoutés et 
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 les cristaux résultants de N-[ /3 -(p-chlorophényl)éthyl/-4- pipéridyl   éthyl cétone   sont filtrés. 

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   La matière solide est dissoute dans 25 ce d'alcool chaud, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique alcooli-- que jusqu'à ce que le milieu soit fortement acide et le monochlorhydrate résultant est cristallisé par addition d'é- ther et refroidissement dans un bain de glace. Il est recris- tallisé dans une quantité minimum   d'éthanol   chaud. 



   EXEMPLE   6 . -   
 EMI13.1 
 Dichlorhydrate de N-/ 3 -(m-aminophényl)ëthylT 3-méthyl-.phényl-4-propionoxy pipéridine.- 
Un échantillon de 3,1 gr de chlorhydrate de   3-méthyl-   4-phényl-4-propionoxy pipéridine et 0,8 gr d'hydroxyde de sodium sont ajoutés à 40 cc   d'éthanol   absolu. Après 15 minu- tes, 3,2 gr de chlorure   de /3 -(m-aminophényl)-éthyle   et 1,0 gr de bicarbonate de sodium sont ajoutés et le mélange est chauffé au reflux pendant 35 heures en agitant.

   La solution est alors filtrée, la matière solide est lavée avec deux fractions d'alcool et les filtrats combinés sont concentrés sous vide jusqu'à obtention d'une bouillie épaisse. 35 cc   d'eau-sont   ajoutés et les cristaux résultants de N-[ss-(m-   aminophényl)-éthy   -3-méthyl-4-phényl-4-propionoxy pipéri- dine sont filtrés. 



   La matière solide est dissoute dans 25 ce d'alcool chaud, après quoi on ajoute de l'acide chlorhydrique alcooli- que jusqu'à ce que le milieu soit fortement acide et le mono- chlorhydrate résultant est cristallisé par addition n'éther et refroidissement dans un bain de glace. Il est recristallisé dans une auantité minimum d'éthanol chaud. 
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  LC;.iP 7. - Chlorhydrate de N-(ss   -phénylpropyl)-3-méthyl-4-phényl-4-   propionoxy   pipéridine.-   
Un mélange de 25,5 gr de carbonate de 3-méthyl-4- 

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 phényl-4-propionoxy-pipéridine, de 19,9 gr de   l-bromo-2-phé-   nylpropane et de 16,8 gr de bicarbonate de sodium dans 250 cc d'éthanol absolu est agité à la température du reflux pendant 40 heures. Le mélange est alors refroidi à 25 C et filtré pour séparer les sels inorganiques. Le filtrat est concentré sous pression réduite jusqu'à obtention d'une masse semi-so- lice. Ce résidu est dissous dans 100 cc d'eau et 100 cc d'éther.

   La couche éthérée est séparée et séchée sur du sul- fate de magnésium anhydre et évaporée jusqu'à siccité, en 
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 sorte qu'on obtient de la N-(2-phénylpropyl)-3-nibthyl-4- phényl-4-propionoxypipéridine. A travers la solution éthérée sèche, on fait passer un excès de chlorure   d'hydrogène, ce   qui produit une suspension de cristaux. Ceux-ci sont recueil- lis, lavés à l'éther et   sèches.   On obtient ainsi du chic 
 EMI14.2 
 drate de Id- ( 2-phénylpropyl ) -3-mcahy7.-I+-phényl-4-propion?. pipéridine sensiblement pur. 



   EXE PLE   8. -   
On prépare une tablette de composition suivante: 
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 Dichlorhydrate de 1-j 3 -(p-aminophényl)étlly17 -.-(m-hydroxyphényl,( 4-pipéridyl éthyl cétone 0,015 gr Lactose U.S.P. 0,142 gr Amidon   U.S.P.   0,028 gr   (Sucrose'     0 005   gr Pâte à 10% ( ( Amidon 0,005 gr Stéarate de magnésium 0,001 gr   0,196   gr 
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 Le dichlorhydrate de l-L/3 (p-aj)iiiiopli6iiyl) éthyl7   -4-(m-hydroxyphényl)-4-pip''ridyl   éthyl cétone et le lactose ont été mélangés, puis granulés avec la pâte de sucrose et;   d'amidon.     On   a ensuite fait passer la masse humide à travers un tamis n    &   et on l'a séchée à 40 C pendant 16 heures.

   On a 

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 ensuite faitpasser les granules sèches à.travers un tamis n  12. L'amidon et le stéarate de magnésium ont ensuite été . ajoutés au mélange et le mélange a été malaxé pendant 15 minutes. La matière a ensuite été frappée en tablette à une épaisseur de 10/32e de pouce. 



   REVENDICATIONS.- 
1.- Composés de formule : 
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 dans laquelle y est un nombre entier variant de 1 à 3, R1 est   un   groupe aryle, R2 et R3 désignent de l'hydrogène ou un '   @ groupe alcoyle inférieur, R4 est un groupe aryle, X est un   nombre entier variant de 1 à 2 et R5 désigne un groupe 
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 rr 0-C-alcoyle ou   C-alcoyle,   lorsque x = l'ou un groupe   0 il 0 Il 0 il    
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 0-C-alcoyle, C-alcoyle ou C-0-alcoyle, lorsque x = 2, ainsi que les ,.\.ls d'addition avec des acides de ces composés. 



  2.- 1- /3 -(p-aminophéayl)-éthy .-(m-hydroxy-phë nyl)-4-pipéridyl éthyl cétone.   @   
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 3.- Dichlorhydrate de 1-Lf -(p-aminophény1)-éthy' -4-(m-hydroxy-phényl)-4-pipéridyl éthyl cétone. 



  4. - N-IJ -(p-méthoxyphêny1)-éthjrY-3-ÍlTéthyl-4- Phényl-4-propionoxy pipcridine . 



  5.- Chlorhydrate de hS-/ ,f3 ¯ (p¯mëthoxyphétzyl)-éthy -3-méthyl-4-phényl-4-propionoxy pipéridine. 



  6.- H-1'3 -(0-hydroxyphényl)éthy-4-phényl-4- pipéridyl éthyl cétone. 



  7.- Chlorhydrate de N-//3-( o-hydroxyphényï)-éthy]7 -4-phényl-4-pipcridyl éthyl cétone. a-/7 ¯(o-uitrophGuyl)-éthyl./-l..phéclyl-.-car- 

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 béthoxy azacycloheptane.      
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  9.- sulfate de Iû-/ J3. ( o-nitrophéuyl )-éthy .4- phéuyl-4-carbéthoxy azacycloheptane. 



  10. - N-Lj3- (p-chlorophényl) éthyl1-4-phénylè4-pip(ri- dyl éthyl cétone. 



  11.- Bromhydrate de 1I-/ -(p-chlorophényl)-éthyl7- 4-phényl-4-pipéridyl éthyl cétone.      
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  12. - N-f3-(m-aminophétlyl)-éthyl7 3-méthyl-.- phényl-4-propionoxy pipéridine. 



  13.- Dichlorhydrate de'N-Lb -(m-aminopliéilyl)-étliyi7 -3-méthyl-4-phényl-4-propionoxy pipéridines. 



  14.- N-( -phénylpropyl)-3-méthyl-4-phényl-4- propionoxy pipéridine. 



   15.- Chlorhydrate de N-(ss   -phénylpropyl)-3-méthyl-   4-phényl-4-propionoxy pipéridine. : 
16.- Procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule : 
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 dans lequel x est égal à 1 ou 2, R3 est de l'hydrogène ou un 
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 groupe alcoyle, R5 est un groupe 0-C-alcoyle ou 8 -alcoyle      lorsque x = 1 ou un groupe 0-C -alcoyle, C-alcoyle ou   C-O-al-   coyle lorsque x = 2, et   R 4   est un groupe aryle, avec un compo- sé de formule . 



   R2 t aryl-CH - (CH2)y X      dans laquelle X est un   halogène,   R2 est de   l'hydrogène   ou un groupe alcoyle inférieur et y =   1,   2 ou 3, de manière à 

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 produire le cor,mos' ilp- ridlninuc ï--(,f.>-ary.;'.c .)-.,1+.-di ;stlJ stitu' corresoondatit. 



  17. - h'0Cd' \, ,1:¯: ',(:<:.,)::>1 on fait réagir de la 4- (r ¯'//droxyph%yl} -4s1 C '#'."## éthyl cétone avec du chlorure de /3 -(D-amillO-1)h<n'll}-t,l1'Jrle de manière à produire de la N- /¯/3 ¯ ( p-arsiinoph-'nyl } -éthy l7-4- (m-hydroxyphényl ) -4-pipéridyl 
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 éthyl cétone. 
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  18.- Froc-" dé dans lequel on fait réagir de la 3- méthyl-4¯pli'?tiyl-4-propinoxy pipéridine avec du bromure de ,;'r-(--mttlOJty-pllcllT2)-tllyle, de manière à. produire de la N- r¯É> -(p-inéthoxyph3nyl)-éthyl/--:aéthyl-4-phéiiyl-4-propioaoxy pipéridine. 



  19 - Procède dans lequel on fait réagir de la 4-(4- ?)hétlyl)-pipéridy1 éthyl cétone avec du brouure de f -(0- hydraxy.-phéclyl )-éthy, de manière à produire de la ¯&-/¯/5-{o- hydroxyph811yl)-étllyl:!'T .l.-pMnyl pipéridyl éthyl cétone. 



  <::ü.- !'roct:a dans lequel ou fait réagir du- 4-phényl- 4-carbéto:xy azacycloheptane avec du bromure de /'3 -(o-nitrophé- nyl)-éthyle, de manière à produire du id-/ f'r(o-lzitrophé;lyl)- 'thJî#l7'-4-ohcnyl-4-carb6thocy azacyclohentajne. 
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  21..- Procédé dans lequel on fait reagir de la 4- 
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 (4-phényl)-pipcridyl éthyl cétone avec du chlorure de/5-(p- cklorophényl)-:;hyle, de manière à produire de la H-/5 - (p-chloroohGtiy]y-phntiyiy-4-ph"'nyl-4-pip!''ridyl éthyl cétone. 



  M..- Froccd dans lcr1t101 on fait réagir de la 3-mé- thyl-4-ph''uyl-4-propionoxy pipéridine avec du chlorure de A (m-aJl1ino-ph.':'nyl) -l1thy1e, de manière à produire de la I-J-L-j3 - (ra-aminophényl)-éthyVr-3-Kii'thyl-4-phûnyl-4-propionoxy pipcri- 
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 d inc- . 
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 s.j.¯  ipFri.c3iue,s tt-(/3 -atylalcoyl)-4,4-disubstitureo et 7i'OCF:d!' pour Ipur obtention, en substance, tels nue décrite ,'11Iif: hnbt.