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Description

.COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES.

Page 2, ligne 4 : page3, ligne 6 ; page4, lignes 16, 18, 20 (2fois) et
27 (2 fois) ; page 5, lignes 1, 15, 30 (2 fois) et 31 ; page 7, lignes 15,
21 et 25 ; page 8, lignes 1 ;3, 7, 9, 14 (2 foi s) et Z4 ; page 9, lignes 6,
9 et 12 (2 fois) ; page 9, revendication 1, lignes 2 et 3, il faut lire "novobiocine" au lieu de "P.A. 93".

Page 2. ligne 8, il faut lire "La novobiocine" au lieu de 'le P.A. 93"; Page 5, ligne 28 page 7, ligne 18, page 9, ligne 3, il faut lire "de la novobiocine" au lieu de "du P.a. 93".

La présente invention est relative à certaines compositions utilisables comme agents thérapeutiques. Elle concerne, en particulier, des compositions dans lesquelles l'antibiotique P.A.93 est combiné à au moins un antibiotique du groupe de la tétracycline , de l'oxytétracycline, de la chlortétracycline et d'autres composés de structure apparentée.

Le P.A.93 est un antibiotique acide, qui agit sur une variété de microorganismes, notamment le k pneumoniae, S. aureus, B. subtilus, S fecalis, Brucella bronchiseptica.

Mycobacterium 607, Mycobacterium ranae, and Aerobacter' aerogenes Cet antibiotique est produit par la croissance d'une souche de Streptomyces grise us (telle que celle déposée sous le n 12.31 à l'Amercian Type Culture Collection) en conditions aérobies submergées dans un milieu nutritif et est récupéré de ce milieu par diverses méthodes telles que l'extraction par solvant .

La tétracycline, l'oxytétracycline et la chlortétra- cycline constituent des antibiotiques bien connus, qui sont décrits et caractérisés dans de nombreux articles dans la littérature chimique et médicale. L'oxytétracycline peut être récupérée des produits de métabolisme du Streptomyces rimosus de la manière décrite dans le brevet U.S.A. n 2.516.080, dans lequel cet antibiotique est désigné par sa marque "Terramycine" . La chlortétraycycline peut être fécupérée des produits de métabolisme du Streptomyces aureofaciens de la manière décrite dans le brevet U.S.A. n 2*402.055,

dans lequel cet antibiotique est désigné par sa marque "Auréomycine".

La tétracycline s'obtient aisément par déshalogénation catalyt:!

que de la chlortétracycline, de la manière décrite dans le brevet U.S.A. n 2.699.054 ou bien elle peut être produite directement par des procédés de fermentation au départ de souches choisies du genre Streptomyces .

Lorsqu'il est fait référence, dans le présent mémoire, à l'antibiotique P.A.93, on entend désigner les diverses formes thérapeutiques efficaces de cet antibiotique, notamment l'acide lui-même ou ses sels pharmaceutiquement acceptables,tels que le sel monosodique, le sel disodique, le sel monopotassique et le sel dipotassique.

L'expression "antibiotique du type tétracycline" désigne , dans le présent mémoire, des antibiotiques choisis dans le groupe des "antibiotiques de tétracycline'; des "antibiotiques d'oxytétracycline" , des "antibiotiques de chlortétracycline" et d'autres, composés de structure apparentée.
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Quant aux expressions "antibiotiques de tétracycline",' antibiotiques d'oxytgtracyclineu et" antibiotiques de chlortétracy-' lacline" elles désignent n'importe /quelle des diverses formes thérapeutiquement efficaces de ces antibiotiques, telles que le
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chlorhydrate ou d'autres sels d'acides pharmaceutiquement acceptables, de même que les sels métalliques de ces antibio- tiques, tels que les sels de sodium, potassium, calcium, magné- sium et zinc, ainsi que les sels complexes d'halogénures métal- liques que forment ces antibiotiques avec des sels, tels que le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium, le chlorure d'aluminium et le chlorure de zinc*
Un des usages les plus importants des antibiotiques est la lutte contre les microorganismes infectieux auxquels @ sont dus des états pathologiques.

L'exemple suivant illustre l'efficacité particulière

des compositions suivant l'invention dans la lutte contre des microorganismes infectieux.

Une souche de Proteus yulgaris, qui constitue un type des microorganismesà gram négatif auxquels sont dus de nombreux états pathologiques, en particulier des infections réfractaires du tractus urinaire, a été isolée d'un cas cli- nique et s'est avérée extrêmement résistante aux antibiotiques courants. On a constaté, par exemple, que la. concentration inhibitrice minimum (MIC) d'oxytétracycline, de tétracycline, de chlortétracycline ou d'érythromycine nécessaire pour com- battre ces microorganismes dépassait 100 microgrammes par ce (mcg/cc), lorsqu'un quelconque de ces antibiotiques était uti- lisé seul. La MIC de bacitracine, de polympsine et de carbo- mycine, qui s'est révélée efficace pour combattre ces micro- organismes était de 100 meg/cc.

Toutefois, un mélange conte- nant 10% en poids d'oxytétr.acycline et 90% en poids de P. A. 93 avait une MIC de 25 mcg/cc. Des résultats similaires ont été obtenus avec des combinaisons d'oxytétracycline et de P.A.93 dans une large gamme de concentration-, cette gamme pouvant variété 90% de P. A. 93 à 10% de P.a.93 en poids.

Il a été constaté que les compositions suivant la présente invention ont un effet synergique dans la lutte con- en tre des microorganismes. Cet effet a été noté l'opérant in vivo des essais sur des souris, qui ont été infectées avec des sou- ches de Micrococcus pyogenes var. aureus. Il a été constaté que l'effet synergique se manifeste dans la gamme allant de 90 de P.A.93 à 10% de P.A.93, sur la base du poids total des antibiotiques contenu dans la composition. Dans ces essais, on a injecté à un nombre expérimentalement suffisant de souris une dose normalement mortelle de souches de Micrococcus pyo- genes var.aureus et 1'infection a été traitée avec diverses

doses de combinaison de P.A.93 et d'un antibiotique du typetétracycline.

Le nombre de souris survivantes à chaque dose de la combinaison d'antibiotiques a été mesuré et a servi de mesure de l'efficacité et du synergisme de la combinaison. L'exemple II illustre cet effet.

Pour déterminer l'efficacité d'un antibiotique, il faut tenir compte de la tendance de certains microorganismes à développer des souches résistantes ou des variantes, dont la sensibilité aux antibiotiques est réduite. Les compositions suivant l'invention -permettent remarquablement d'éviter cette difficulté. Un exemple frappant de cet effet est illustré par l'emploi des compositions suivant l'invention pour lutter contre le Micrococcus pyogenes var. aureus, comme illustré dans l'exemple III, qui décrit l'action d'un mélange d'antibiotique du type tétracycline et de P.A.93 pour retarder l'apparition de souches résistantes de ces microorganismes.

Cet essai est exécuté en utilisant la technique de transfert en tubes, dans laquelle le microorganisme est soumis à une série de quantités progressivement croissantes d'un antibiotique. Dans chaque essai individuel de la série, la quantité d'antibiotique utilisée est juste inférieure à la quantité requise pour inhiber complètement la croissance du microorganisme et, après le premier essai, la culture utilisée dans chaque essai suivant est celle qui survit de l'essai précédent.

Ainsi une souche de plus en plus résistante à l'antibiotique du microorganisme originel est produite et testée.

Une composition suivant la présente invention peut contenir du P.A. 93 en diverses proportions avec au moins un des autres antibiotiques, ces proportions pouvant varier de 90% de P.A.93 à 10% de P.A.93 en poids. Une composition particulièrement avantageuse contient 1 partie en poids de P.A.93

et une partie; en poids d'un antibiotique du type tétracycline Bien entendu, les proportions peuvent varier pour satisfaire. aux besoins de cas particuliers.

Les antibiotiques peuvent être utilisés sous leur forme pure, sous forme diluée 'ou sous forme de concentrats bruts, à condition qu'ils soient chacun employés en quantités suffisantes pour fournir les matières biologiquement actives dans les proportions spécifiées. Les matières suivant l'inven- tion peuvent être administrées seules ou en combinaison avec des supports pharmaçeutiquement acceptables, dont les propor- tions sont déterminées par le caractère adéquat et la nature chimique du supoort particulier, par la voie d'administration' choisie et par la pratique pharmaceutique courante.

Ainsi, pour combattre diverses infections, en particulier celles du tractus intestinal, elles peuvent être administrées par la bouche sous forme de tablettes ou de capsules contenant des excipients tels que l'amidon, le lactose, certains types d'argiles, etc....Pour l'administration par voie intravei- neuse et intramusculaire, elles peuvent être utilisées sous la forme de solutions stériles contenant d'autres produits dissous, tels que du sel ou du glucose pour rendre la solu- tion isotonique.

Les compositions suivant la présente invention conviennent pour combattre la pneumonie attribuée au Diplo- coccus pneumoniae chez le lapin. Le mode d'administration préféré du mélange est celui consistant à l'administrer par la bouche sous forme d'une solution aqueuse. Le mélange peut aussi être administré en mélange à la nourriture des animaux.

Dans tous les cas, la dose préférée est de 25 à 200 mgr/kg de noids du corps et nar jour et le traitement est poursuivi jusnu'à ce que toutes les manifestaions de la maladie aient disparu.

Le médecin ou le vétérinaire déterminera la dose convenant le mieux dans une application particulière. La dose qui s'est le plus généralement avérée utile est de 1 à 4 gr par jour d'une des compositions, qui peut préférablement la être administrée en divisant en petites doses administrées à des intervalles convenables .

Les exemples suivants sont donnés seulement à titre de l'invention illustatifier ne doivent pas être considérés comme en limi- tant la portée, de nombreuses modifications et variantes étant possibles sans sortir du cadre de l'invention
EXEMPLE I. -
Une souche de Proteus, vularis n 59 est cultivée en tubes dans un milieu nutritif contenant une infusion commer- ciale de cerveau et de coeur et des fractions séparées sont traitées au moyen de P.A.93 et d'oxytétracycline seules et en mélange. Les tubes sont incubés à 37 C pendant 24 heures et les MIC des antibiotiques et des mélanges de ceux-ci sont observées. On constate que la MIC du P.

A. 93 seul est de 50 meg ce et celle de l'oxytétracycline seule est supérieure à 100 meg/cc En utilisant un mélange contenant 25 parties d'oxy- tétracycline et 75 parties de P.A.93 en poids, la MIC est, par contre, réduite jusqu'à 25 mcg/cc.

Des résultats identiques sont obtenus avec un mélan- ge contenant 10 parties d'oxytétracycline et 90 parties de P. A. 93 en poids .

EXEMPLE II.-
Des souris pesant 11 à 15 grammes sont séparées en groupes et infectées par injection intrapéritonéale au moyen d'une dose normalement mortelle de suspensions de souche de Micrococcus pyogencs var. aureus n 5.Puis les souris sont traitées par voie sous-cutanée à l'aide d'oxytétracycline seu-

le, à l'aide de P.A.93 seul et à l'aide d'un mélange contenant 1 partie en poids d'oxytétracycline et 1 partie en poids de P.A.93. Le pourcentage de souris survivances aux différentes doses est enregistré.

On constate qu'à la dose de 6,2 mgr/kg 25% des animaux infectés ont survéu'après traitement à l'ai- de d'oxytétracycline seule. A la même dpse, il n'y avait pas de survivantes parmi les animaux traités à l'aide de P.A.93 seul. Par contre, en utilisant 12,5 mgr/kg d'un mélange d'oxytétracycline et de P.A.93 contenant 6,2 mgr/kg de chaque antibiotique, on constate que le(pourcentage d'animaux sur- vivants augmente jusqu'à 50%, ce qui correspond à un effet synergique in vivo de 25%.

Des résultats similaires sont obtenus en utilisant des compositions contenant de 10% 'de P. A. 93 à 90% de P. A. 93 avec de la tétracycline et de la chlortétracydine lors du traitement in vivo de la souche n 5 de Micrococcus pyogens var. aureus et de la souche n 376 résistante aux antibioti- ques de Micrococcus pyogenes var aureus.

EXEMPLE 111.- n 5
Une souche/de Micrococcus pyogene s var aureus est cultivée en tubes dans un milieu nutritif contenant un milieu commercial d'infusion de cerveau et de coeur et des fractions séparées de la culture sont traitées avec diverses quantités de P.A. 93 et d'oxytétracycline seuls et en mélange, tout en incubant les tubes à 37 C pendant 24 heures, les quantités d'antibiotiques étant juste insuffisantes pour provoquer une inhibition complète des microorganismes. Les quantités d'anti- biotique sont enregistrées. Des échantillons de la culbure sont transférés dans un milieu frais et le traitement est ré- pété. Ces quantités d'antibiotique, qui ne sont pas tout-à- fait suffisantes pour inhiber la croissance après transfert,

sont enregistrées.

Lorsqu'on utilise de l'oxytétracycline seule, on constate qu'après. 20 transferts, la MIG croît de 0,156 mcg/cc à 5 mcg/cc. Avec du P.A.93 seul, l'augmentation est de 0,078 mcg/cc à 50 mcg/cc. Par contre, lorsqu'on fait usage d'un mélange contenant 1 partie en poids d'oxytétracycline et 1 partie en poids de P.A.93, la MIC de la combinaison n'est que de 2,5 mcg/cc après 20 transferts. Avec un mélange contenant 2 parties.en poids d'oxytétracycline et 1 partie en poids de P.A.93, la MIC finale n'est que de 1,25 mcg/cc.

Des résultats similaires sont obtenus avec des mélanges de P.A.93 et de tétracycline, ainsi que de P.A.93 et de ' chlortétracycline.

REVENDICATIONS. -
1.- Composition thérapeutiquement efficace contenant un antibiotique P.A.93 et un antibiotique du type tétracycline la teneur en P. A.93 de la composition étant comprise entre environ 10% et 90% en poids de la teneur totale en antibiotique.

Claims

2. - Composition suivant la revendication l,>dans laquelle l'antibiotique du type tétracycline est un antibiotique de tétracycline.

3. - Composition suivant la revendication 1, dans laquelle l'antibiotique du type tétracycline est un antibiotique d'oxytétracycline.

4.- Composition suivant la revendication 1, dans laquelle l'antibiotique du type tétracycline est un antibiotique de chlortétracycline.

5.- Composition suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, contenant un supoort ou véhicule.

6. - Compositions thérapeutiquement efficaces, en substance, telles que décrites plus haut, notamment dans les exemple s .