BE555951A - - Google Patents

Description

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  La présente invention concern.e de nouveaux dithiocarba- 
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 mates, leurs sels d'addition et leurs dérivés d'mmnonium Quaternaire, 
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 ainsi que leur préparation. 
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 Les nouveaux dithiocarbamates selon l'invention sont re- 
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 présentés par la formule générale suivante :

   
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 dans laquelle Rl et R2 représentent des atones dhydrogene ou des radicaux alcayl inférieurs ou. simultannrment une liaison simple, un atome -d'oxygène, RD ::c8c1ical -CIIID- ou -C-l 2-CH2-.9 ou un radical 

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 les radicaux phényl pouvant encore être substitués par des    CE 3    atomes d'halogène, des radicaux alcoyl, alcoyloxy ou   alcoylthio,   aryl ou   aryloxy,   aralcoyl ou aralcoyloxy, acyl, cyano, ou carbalcoxy A représente un radical hydrocarboné saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 2à 5 atomes de carbone, éventuel- lement substitué par un radical -A'-T'.

   A' représente une liaison simple ou un radical méthylène et T et T' sont des radicaux   dialcoyl-   amino,dans lesquels les radicaux alcoyl renferment de 1 à   4   atomes de carbone,ou des restes hétérocycliques tels que   pyrrolidino,     pipéridino,   morpholino, pipérazino ou alcoyl-4   pipérazino.   Les atomes d'azote et éventullementune partie ou la totalité des chaînes A et A' peuvent être engagés dans des hétérocycles tels que   pyrrolidine,     pipéridine.,   morpholine, pipérazine ou alcoyl-4   pipérazine.   



   Suivant l'invention on obtient les nouveaux composés par action successive du sulfure de carbone et d'un halogénure d'amino- alcoyle de formule générale Hal -   A -   T sur un dérivé métallique d'une amine 
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 Dans ces formules Hal représente un atome d'halogène et les autres radicaux sont définis comme   ci-dessus.   Les différentes réactions peuvent être représentées par le schéma suivant : 
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M représentant un reste de métal alcalin. 



   La suite des réactions est effectuée de préférence en milieu solvant organique inerte. On peut isoler le dithiocarboxylate alcalin obtenu intermédiairement, mais suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on peut effectuer la suite des réactions dans un même solvant, sans isoler les produits intermédiaires Les solvants.inertes utilisables sont par exemple l'éther, le benzè ne, le toluène, le xylène, la   diméthylformamide.   



   On peut isoler le dérivé métallique d'aminé qui sert de matière première, mais suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, on le prépare in situ par action d'un métal alcalin ou d'un dérivé basique de métal alcalin tel que hydrure, amidure, alcoolate,hydroxyde, métal alcoyl ou aryl, sur   l'amine   choisie. 



  Des agents utilisables sont par exemple le sodium ou le potassium, l'hydrure de lithium, de sodium ou de potassium,   l'amidureda   sodium,   l'éthylate   de sodium ou de potassium, la soude ou la potasse en poudre,   le .phényllithium.   L'amine utilisée peut d'ailleurs ne se trouver qu'en partie sous forme de sel alcalin. On peut même ajouter l'agent alcalin au mélange de l'amine et du sulfure de carbone. 



   On utilise de préférence l'halogénure d'aminoalcoyle sous forme de base, mais on peut également l'employer sous forme de sel; dans ce cas on opère en présence d'un excès d'agent alcalin. 



   Les composés obtenus peuvent être isolés à l'état de base, de sel ou de sel d'ammonium quaternaire. Les nouveaux dérivés de l'invention sont caractérisés par des propriétés pharmacodynamiques, en particulier spasmolytiques et anesthésiques locales, très remarquables. Leur activité spasmolytique peut être mise en évidence au laboratoire par leur action sur l'intestin isolé du cobaye ou du lapin, antagoniste de celle de l'acétylcholine ou du chlorure de 

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 baryum. Leur activité anesthésique locale en surface et par infiltration peut être démontrée chez le rat. Les nouveaux dérivés sont utilisables en clinique comme agents provoquant le relâchement des muscles lisses ainsi que comme anesthésiques locaux de contact et d'infiltration. 



   Du point de vue activité spasmolytique les composés les plus intéressants sont ceux pour lesquels : - R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux méthyl ou simultanément un atome d'oxygène, un radical - CH2 - ou   -CH2-CH2-   - les noyaux phényl ne portent pas d'autres substituants que R1 et
R2 - A renferme de 2 à 4 atomes de carbone et représente plus particu- lièrement les radicaux éthylène, propylène,   isopropylène,     isobuty   lène, le radical éthylène étant plus particulièrement favorable. 



  - le radical T représente un radical diméthylamino ou diéthylamino. 



   Pour l'utilisation thérapeutique on peut employer les nouveaux dithiocarbamates sous forme de base ou sous forme de sels d'addition ou de dérivés d'ammonium quaternaire obtenus avec des acides ou des esters peu toxiques. Comme exemples de sels d'addition ayant des anions non toxiques et en conséquence thérapeutiquement utilisables, on peut citer les chlorhydrates, phosphates, nitrates, sulfates, maléates, fumarates, citrates, tartrates, oxalates, méthanesulfonates et   éthanedisulfonates.   Comme exemples de dérivés d'ammonium quaternaire thérapeutiquement utilisables; on peut citer les chloro-, bromo- ou iodo-méthylates ou -éthylates, les chloroou   bromo-benzylates,   les chloro- ou   bromo-allylates.   



   Les sels d'addition peuvent être obtenus par action d'un acide convenable sur une base de formule I, par exemple en mélangeant sous agitation une solution de l'acide, par exemple dans   l'eau;,:   l'alcool éthylique ou l'éther diéthylique, et une solution de la base, par exemple dans l'acétone ou le chloroforme. On peut également convertir un sel en un sel possédant un autre anion par double dé-      

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   comp@@tion,   par exemple par action d'un sulfate de la base sur le chlorure de baryum de façon à obtenir le chlorhydrate de la base. 



   Les composés d'ammonium quaternaire sont préparés par exeriple par   chauffage,   vers 50-150 ,   d'un   mélange de la base avec   -un   ester d'alcoyle ou   d'aralcoyle;   tel qu'un halogénure, éventuellement en présence d'un solvant. 



   Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Les points de fusion ont été déterminés au banc   Kofler.   



    EXEMPLE   1.-
On prépare du phényl-lithium par action de 18,8 g de bromobenzène sur   1,7   g de lithium dans 100 cm3 d'éther anhydre. On ajoute 18,3 g de phénoxazine en 15 minutes et on agite pendant encore une heure. On ajoute en 15 minutes 8 g de sulfure de carbone. 



  On a un net échauffement, puis une précipitation. On laisse agiter pendant une heure à 20 . On ajoute ensuite en cinq minutes 60 em3 d'une solution xylénique renfermant 15 g de diéthylaminochlorétane.. 



  On chauffe à reflux pendant 3 heures. On traite avec 50 cm3 d'eau, décante et agit--la couche éther-xylène avec 40 cm3 d'acide   chlorhy-   drique à   10%.   On décante et lave encore avec 25 cm3 d'acide chlorhydrique à 3%. Les couches aqueuses acides réunies sont traitées avec 40 cm3 de lessive de soude, d = 1,330 On extrait le produit à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et concentre sous vide. On obtient 34 g de phénoxazinyl-10 dithiocarboxylate de diéthylaminoéthyle sous forme d'huile orangée, titrant 100% à l'acide perchlorique 0,1 N (violet cristal). 



   Le chlorhydrate fond à 224 ; on   l'obtient   en traitant 34 g de base par 50 cm3 d'alcool méthylique et 100 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, et recristallisant dans l'éthanol. 



     L"iodométhylate   fond à 267  (Maquenne). On le prépare comme suit : on dissout 5,4 g de base dans 20 cm3 d'acétone, Par 

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 addition de 5 g d'iodure de méthyle, on obtient une solution cristallisant rapidement. Après filtration et séchage, on.obtient 7 g d'iodométhylate qu'on recristallise dans   l'éthanol   à 80%. 



  EXEMPLE 2.-
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de   16,7   g de carbazole, on obtient 32 g de carbazolyl-9 dithiocarboxylate de diéthylaminoéthyle sous forme d'huile orangée titrant 100% à l'acide perchlorique 0,1 N (violet cristal). 



   Le chlorhydrate, recristallisé dans l'éthanol, fond à 174 . 



     L'iodométhylate,   recristallisé dans   l'éthanol,   fond à 188 . 



    EXEMPLE 3 . -   
En opérant comme dans l'exemple   1,   à partir de 3,9 g   d'iminodibenzyle,   on obtient 5,3 g de chlorhydrate d'iminodibenzylyl 5 dithiocarboxylate de diéthylaminoéthyle fondant, après recristallisation dans l'isopropanol, à   2400.   



  EXEMPLE 4.-
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de   16,9   g de diphénylamine, on obtient   24   g de   diphényldithiocarbamate   de diéthylamino-éthyle, fondant, après recristallisation dans l'isopropanol, à 60 , et titrant   100%   à l'acide perchlorique 0,1 N (violet cristal). 



   L'iodométhylate fond, après recristallisation dans l'éthanol à   90%,   à 220 ; on le prépare par action de l'iodure de méthyle dans l'acétone sur la base. 



  EXEMPLE 5.-
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de   18,1   g d'acridanne, on obtient 35 g d'acridannyl-10 dithiocarboxylate de diéthylamino-éthyle, fondant à 74 ,donnant un chlorhydrate qui, recristallisé dans l'isopropanol, fond à 192 . 



   Par action de l'iodure de méthyle dans l'acétone sur la base, on obtient l'iodométhylate fondant, après recristallisation 

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 d,c.ns 1-méthanol à 90Îo, à 260 . 



  EX-GrDIE 6.On prépare du phényl-l3thiur.2 par action de bzz g de bromo- benzène sur 0,45 g de lithium dans 30 cm3 d'éther anhydre. On ajoute 5 g de   diméthyl-2,2'   diphénylamine en 5 minutes et agite pendant une heure à 20  puis on ajoute en 15 minutes 3 g de sulfure de carbone. 



  On continue l'agitation pendant une heure. On ajoute ensuite 15 cm3 d'une solution   xylénique   contenant 4 g de   diéthylaminochloréthane.   



  On distille la majeure partie de   1'éther.   On ajoute 15 cm3 de xylène et on chauffe pendant 3 heures à 95 . Par traitement à l'acide chlorhydrique, puis à la soude, on obtient 10,5 g de diméthyl-2,2' 
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 diphénylaminodithlocarboxylate de diéthylamîno-211 éthyle dont le chlorhydrate fond à 2300. 



   On chauffe à reflux pendant 5 heures, 2,1 g de   diméthyl-   
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 2,29 didhénylaminodithiocarboxylate de diéthylaxnïno-2sQ éthyle avec 5 cm3   d'iodure   de méthyle et 20 cm3 d'acétone. Après recristallisa- 
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 tion dans l'isopropanol, on obtient 295 g d'iodomêthylate de   diméthyl-2,2'     diphénylamino   dithiocarboxylate de diéthylamino-2" éthyle, fondant à 200  avec décomposition.

Claims (1)

1. RESUME.

   La présente invention concerne : 1 ) A titre de produits industriels nouveaux : a) les dithiocarbamates de formule générale EMI7.5 dans laquelle R1 et R2 représententdes atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyl inférieurs ou simultanément une liaison simple, un EMI7.6 atome d'oxygène, un radical .CIi2- ou -CH2-c lq2-' ou un radical -N-, les radicaux phényl pouvant encore être substitués par des 1 <Desc/Clms Page number 8> atomes d'halogène, des radicaux alcoyl, alcoyloxy ou alcoylthio, aryl ou aryloxy, aralcoyl ou aralcoyloxy, acyl cyano ou carbalcoxy.

   A représente un radical hydrocarboné saturé divalent, à chaîne droite ou ramifiée, renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, éven- tuellement substitué par un radical -A'-T'. A' représente une liaison simple ou un radical méthylène et T et T' sont des radicaux dialcoylamino, dans lesquels les radicaux alcoyl renferment de 1 à 4 atomes de carbone, ou des restes hétérocycliques tels que pyrrolidino, pipéridiiio., morpholino, pipérazino ou alcoyl-4 pipéraziono. Les atomes d'azote et éventuellement une partie ou la totalité des chaînes A et A' peuvent être engagés dans des hétérocycles tels que pyrrolidine, pipéridine, morpholine, pipérazine ou alcoyl-4 pipérazine. b) les sels d'addition et les dérivés d'ammonium quaternaire des dithiocarbamates selon 1/a/.

   2 ) Un procédé de préparation des dithiocarbamates selon 1/a/, caractérisé en ce que l'on fait agir successivement sur un dérivé alcalin d'une amine EMI8.1 le eu-Liure de carbone et un nalogénure d'aminoaicoyle de formule générale Hal-A-T Hal représentant un atome d'halogène et les autres radicaux étant définis comme ci-dessus.