Procédé de préparation de nouveaux dérivés d'azaphénothiazines
Les. azaphénothiazines sont des. phénothiazines dans lesquelles un chaînon - CH = est remplacé par un. atome d'azote. Les dérivés d'azaphénothiazines obtenus conformément au procédé selon l'invention seront, dans ce qui suit, représentés par la formule conventionnelle suivante:
EMI1.1
dans laquelle
EMI1.2
représente un radical orthophénylène dans lequel l'un des radicaux - CH = est est remplacé par un atome d'azote, A est un radical hydrocarboné aliphatique saturé divalent ou trivalent de 2 à 6 atomes de carbonze, Z est un radical diméthyl- ou dióthylamino, pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, N-alcoyl-pipérazino ou morpholino, m est égal à 1 ou 2, le noyau azaphénothiazinique pouvant en outre être substitué, par exemple par un atome d'halogène.
Pour indiquer la position de l'atome d'azote cy clique - N = des azaphénothiazines et de leurs dérivés, on utilisera une numérotation identique à la numérotation Beilstein de la phénothiazine.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir une azaphénothiazine de formule
EMI1.3
avec un composé de formule Q (Z), les restes P et Q s'éliminant au cours de la réaction à l'exception du radical A contenu dans l'un d'eux.
Dans les formules ci-dessus, les symboles P et Q peuvent avoir plus spécifiquement les significations suivantes:
1) P désigne un atome d'hydrogène et Q désigne un radical monovalent ou divalent de formule X - A -, dans laquelle X est un atome d'halogène et
A est tel que défini ci-dessus. Lorsque Q désigne un radical divalent, m est égal à deux, et le radical A est un radical trivalent qui est de préférence de formule:
EMI1.4
dans laquelle A' représente une liaison simple ou un radical - CnH2n -, n étant égal à 1, 2 ou 3, l'atome X et les atomes d'azote des radicaux Z pouvant être fixés indifféremment sur l'une quelconque des valences libres.
2) P désigne un radical - A - Y, Y étant un reste d'ester réactif, Q désigne un atome d'hydrogène. Dans ce cas, m est égal à un.
Dans les deux cas ci-dessus, la réaction est effectuée de préférence dans un solvant à point d'ébullition éIevé tel qu'un hydrocarbure, comme par exemple le xylène, à la température d'ébullition du solvant.
On peut opérer en présence d'un agent de condensation choisi dans le groupe constitué par les métaux alcalins et leurs dérivés tels que carbonates, hydrures, amidures, hydroxydes.
Les aza-l, -3 et 4-phénothiazines utilisées comme produits de départ peuvent être préparées par cyclisation (déhalohydratation) de composés de formule:
EMI2.1
dans laquelle le symbole conventionnel:
EMI2.2
représente un radical pyridyle, l'atome d'azote occupant l'une des positions (a), (b) ou (c) de la formule (III), et X et Y représentant, l'un un atome d'halogène, et l'autre un radical - NH2, le noyau benzénique étant éventuellement substitué par exemple par un atome d'halogène, et isolement du produit de réaction du milieu au sein duquel il a pris naissance.
L'aza-2-phénothiazine peut être préparée selon un mode opératoire inspiré de celui qui est décrit par
V. A. Petrow, J. Chem. Soc. (1945), 591 pour la préparation de la nitro-4 aza-2 phénothiazine.
Les nouveaux dérivés d'azaphénothiazines possèdent des propriétés pharmacodynamiques précieuses qui en permettent l'emploi en médecine humaine et vétérinaire. Ils peuvent être selon le cas des potentialisateurs nerveux, des antihistaminiques, des antiparkinsoniens, des ganglioplégiques, des spasmolytiques, des antiémétiques, des anesthésiques locaux ou des produits antichoc .
Les exemples suivants illustrent l'invention, les températures étant données en degrés centigrades :
Exemple 1 :
On ajoute sous agitation 1,35 g d'amidure de sodium (titre 92 /o) à 6 g d'aza-l-phénothiazine en solution partielle dans 140 cm3 de xylène à 1200, puis goutte à goutte en une heure environ une solution de 4,8 g de diéthylaminochloréthane dans 20 cm3 de xylène. On chauffe le mélange à reflux pendant une heure.
Après refroidissement, on ajoute 150 cm3 d'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré (jusqu'à virage au rouge Congo), décante la couche xylénique, puis extrait une nouvelle fois par 100 cm3 de benzène.
On alcalinise ensuite la phase aqueuse par la soude à 360 Bé et extrait à l'éther la base libérée.
On obtient par distillation 4,8 g de (diéthylamino- 2'-éthyl)-10-aza-1-phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune paille bouillant à 196-19711 sous 0,3 - 0,4 mm de mercure. Cette base donne un oxalate acide fondant à 1 54o et un picrate fondant à 124-1250.
L'aza-l-phénothiazine, fondant à 2480, peut être préparée selon la suite de réactions suivantes:
EMI2.3
Exemple 2:
En opérant de la même façon qu'à l'exemple 1, mais en remplaçant le diéthylaminochloréthane par 4 g de diméthylamino-l-chloro-3-propane et enchauffant 4 heures le mélange des réactifs après la fin de l'addition de la base chlorée, on obtient 4,13 g de (diméthylamino-3'-propyl)-10-aza-1-phénothiazine sous forme d'une huile ambrée très visqueuse distillant en majeure partie entre 210 et 2120 sous 0,5 mm de mercure.
Cette base donne un oxalate fondant à 2120.
Exemple 3:
On chauffe au reflux pendant l h. 1/2 le mélange suivant:
Aza-2-phénothiazine 3,7 g
Amidure de sodium 1 g
Xylène anhydre 370 cm
Dans la suspension xylénique bouillante du dérivé sodé de l'aza-2-phénothiazine ainsi obtenue, on coule en 1/2 heure 17 cm3 d'une solution xylénique de diméthylamino-l-chloro-2-propane à 18 /o puis poursuit pendant cinq heures le chauffage à reflux.
Après refroidissement, la solution xylénique est lavée à l'eau puis épuisée par 300 cm3 puis 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N. Les extraits chlorhydriques réunis sont alcalinisés par 10 cm5 de lessive de soude (d = 1,33); l'huile qui précipite est extraite par 2 fois 250 cm5 d'éther.
Les extraits éthérés, après séchage sur sulfate de sodium, sont distillés au bain-marie: le résidu huileux est rectifié sous vide.
On obtient ainsi 3,5 g de (diméthylamino-2'-propyl)-l0-aza-2-phénothiazine bouillant entre 185 et 1950 sous 0,5 mm Hg, dont le chlorhydrate préparé dans l'éthanol par addition d'alcool chlorhydrique fond à 222- 2230.
L'aza-2-phénothiazine utilisée comme matière première peut être préparée selon la suite de réactions suivante:
EMI3.1
Exemple 4:
On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant 7,1 g d'aza-3-phénothiazine, 1,6 g d'amidure de sodium, 5,7 g de diéthylaminochloréthane et 120 cm3 de xylène. On obtient par rectification 7,8 g de (di éthylamino-2'-éthyl)-10-aza-3-phénothiazine sous forme d'une huile jaune paille visqueuse bouillant à 197 l 99' sous 0,3-0,4 mm de mercure. Cette base donne un monochlorhydrate cristallisé en prismes fondant à 195-196 < et un dipicrate fondant à 2000.
L'aza-3-phénothiazine fondant à 1650 est préparée comme l'aza- 1 -phénothiazine en utilisant dans la première réaction la nitro-3-chloro-4-pyridine au lieu de la chloro-2-nitro-3-pyridine.
Exemple 5:
En opérant comme dans l'exemple 4 en rempla çant le diéthylaminochloréthane par 4,5 g de diméthylamino-l-chloro-3-propane, on obtient 7,3 g de (diméthylamino- 3' -propyl) - 10- aza- 3-phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune paille bouillant à 193-195' > sous 0,5 mm de mercure. Cette base donne:
- Un oxalate, cristaux blancs fondant à 158 159.
- Un monopicrate, cristaux orange fondant à 1664j.
- Un dipicrate, cristaux jaunes fondant à 238 239|}.
Exemple 6:
En opérant comme dans l'exemple 5, en rempla çant le diméthylamino-l-chloro-3-propane par la même quantité de diméthylamino-l-chloro-2-propane, on obtient 6,05 g de (diméthylamino-2'-propyl)-10- aza-3-phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse jaune clair bouillant à 192-1930 sous 0,5 mm del mercure. Cette base donne:
- Un monochlorhydrate cristaux jaune clair
fondant à 178-181ç).
- Un monopicrate, cristaux jaunes fondant à
1750.
- Un dipicrate, cristaux jaune clair fondant à 2242260.
Exemple 7:
On ajoute sous agitation 1,4 g d'amidure de sodium à une solution partielle de 6 g d'aza-3-phénothiazine dans 100 cm3 de xylène, puis goutte à goutte une solution de 5,3 g de bis-(diméthylaniino)-l '3- chloro-2-propane dans 98 cor de xylène et on chauffe le mélange à reflux pendant une heure et demie.
En traitant le mélange réactionnel comme dans l'exemple 1, on obtient 6 g de [bis-(diméthylamino)2', 3 '-propyl] - 1 0-aza-3 phénothiazine sous forme d'une huile très visqueuse distillant en majeure partie entre 204 et 2070 sous 0,5 mm de mercure.
Exemple 8:
On chauffe à reflux pendant 3 heures en agitant
12 g d'aza-3-phénothiazine avec 3 g d'amidure de sodium dans 100 cm3 de xylène, sous courant d'azote.
On ajoute en 20 minutes une solution de 16 g de bis (pipéridino-l, 3)-chloro-2-propane dans 40 cm3 de xylène. On chauffe à reflux pendant 8 heures. On ajoute 50 cm0 d'eau et 50 cm3 d'éther. On décante la couche aqueuse et on agite la couche organique avec 150 cm3 d'acide chlorhydrique à 4' /o. On décante. On ajoute 50 cm3 de lessive de soude, d= 1,33 à la couche aqueuse acide. On extrait la base avec
100 cm3 d'éther, sèche sur carbonate de potassium et concentre. On recristallise le produit brut dans 35 cm3 d'acétone en passant au noir. On obtient 13 g [bis (pipéridino- 1', 3')-propyl] -l 0-aza-3-phénothiazine fondant à 1160.
Exemple 9:
En opérant comme dans l'exemple 4, mais en remplaçant l'aza-3-phénothiazine par la chloro-6-aza3-phénothiazine, on obtient la (diéthylamino-2'-éthyl)
1 0-chloro-6-aza-3-phénothiazine fondant à 1250 et donnant un oxalate fondant à 1940 après recristallisation dans l'éthanol.
Exemple 10:
On chauffe à reflux, sous azote, pendant une demi-heure, en agitant, le mélange suivant:
aza-3-phénothiazine 10 g
amidure de sodium à 95 o/o 2,3 g
xylène anhydre 120 cm3
Dans la suspension bouillante du dérivé sodé de l'aza-3-phénothiazine ainsi obtenue, on coule en une demi-heure 75 cm3 d'une solution xylénique 0,75 N de diméthylamino-3-méthyl-2-chloro-1-propane ; on poursuit le chauffage au reflux sous azote pendant 2 heures et laisse reposer une nuit, sous azote, à température ordinaire.
Le lendemain, on ajoute au mélange réactionnel 50 cm3 d'eau, on décante la couche xylénique, la lave par 50 cm3 d'eau, et l'épuise par 2 fois 50 cm3 puis 2 fois 25 cm3 d'acide chlorhydrique N.
La couche chlorhydrique est lavée par 50 cm3 d'éther, puis alcalinisée par 16 cm3 de soude 10 N; la base huileuse qui se sépare est extraite par deux fois 100 cm3 puis 2 fois 50 cm3 d'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés par 50 cm3 d'eau; on les sèche sur sulfate de sodium, distille l'éther au bainmarie, et rectifie le résidu sous vide. On obtient ainsi 11, 5 g de (diméthylamino-3 '-méthyl-2'-propyl)- 10- aza-3-phénothiazine bouillant à 176-1830 sous 0,5 mm de mercure et fondant à 92-93" après recristallisation dans l'hexane.
Exemple Il
On chauffe à reflux, sous azote, pendant une heure et demie, en agitant, le mélange suivant:
aza-3-phénothiazine . 8 g
amidure de sodium 95' /o 1,8 g
xylène anhydre 120 cm3
Dans la suspension bouillante du dérivé sodé de l'aza-3-phénothiazine ainsi obtenue, on coule en 45 minutes la solution suivante:
pyrrolidino-l-chloro-3-propane 6,65 g
xylène anhydre . 50 cm5
On poursuit le chauffage à reflux sous azote pendant 3 heures et laisse reposer une nuit, sous azote, à température ordinaire.
Le lendemain, on ajoute au mélange réactionnel 30 cm3 d'eau, décante la couche xylénique et l'épuise par 40 cm3 puis 3 fois 20 cm3 d'acide chlorhydrique
N. La couche chlorhydrique est lavée par 30 cm3 d'éther puis alcalinisée par 12 cm3 de soude 10 ; la base huileuse qui se sépare est extraite par 3 fois 50 cm3 d'éther. On lave les extraits éthérés par 30 cm3 d'eau, les sèche sur sulfate de sodium, distille l'éther au bain-marie et rectifie le résidu sous vide.
On obtient ainsi 10 g de (pyrrolidino-3'-propyl)
l0-aza-3-phénothiazine bouillant à 205-210 sous 0,55 mm de mercure et dont le dichlorhydrate préparé dans l'acétone par addition d'alcool chlorhydrique fond à 207-2080.
Exemple 12 :
On chauffe au reflux pendant 1 heure en agitant sous azote:
aza-3-phénothiazine 8 g
xylène anhydre 120 cm3
amidure de sodium 1,8 g
Dans la suspension xylénique du dérivé sodé de l'aza-3-phénothiazine ainsi obtenue, on coule goutte à goutte en 1 heure, en se maintenant à l'ébullition du xylène:
Solution xylénique 0, 62 N de méthyl-4
(chloro-3 '-propyl)- 1 -pipérazine 73 cm3
On poursuit le chauffage pendant 3 heures, refroidit à température ordinaire et coule goutte à goutte, dans le mélange réactionnel, 30 cm3 d'eau.
On décante la couche xylénique et l'épuise successivement par 80 cm3, 40 cm3 et 20 cm3 d'acide chlorhydrique N. La solution chlorhydrique est lavée par 30 cm3 d'éther puis alcalinisée par 16 cm3 de lessive de soude, cE : 1,33 ; la base huileuse qui précipite est extraite par 50 cm3 puis 2 fois 20 cm3 de benzène; les extraits benzéniques réunis sont lavés par 30 cm3 d'eau puis séchés sur sulfate de sodium.
On distille le benzène sous 20 mm Hg et rectifie le résidu (16 g) sous vide.
On obtient ainsi 11,2 g de [(méthyl-4"-pipérazi nyl-l ")-3'-propyl]-l0-aza-3-phénothiazine bouillant à 205-2120 sous 0,15 mm Hg.
Le trichlorhydrate préparé dans l'éthanol par addition d'éthanol chlorhydrique fond à 260-2620 (bloc
Maquenne chromé).
Exemple 13 :
On ajoute sous agitation, à 120 , 1,4 g d'amidure de sodium à 6 g d'aza-4-phénothiazine en solution dans 100 cm3 de xylène, puis goutte à goutte en une heure environ, une solution de 3,9 g de diméthylamino-l-chloro-3-propane dans 20 cm3 de xylène.
On chauffe le mélange à reflux pendant une heure.
Après refroidissement, on ajoute 150 cm3 d'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à virage au rouge Congo, décante la couche xylénique, puis extrait une nouvelle fois avec 100 cm3 de benzène. On alcalinise ensuite la phase aqueuse par la soude (d = 1,33) et extrait à l'éther la base libérée.
On obtient par distillation 5,76 g de (diméthyl amino-3'-propyl)-l 0-aza-4-phénothiazine sour forme d'une huile jaune visqueuse bouillant en majeure partie vers 217-219 sous 0,7 mm.
Cette base donne:
- Un oxalate, petits cristaux jaune brillant, fon
dant à 2000.
- Un picrate, aiguilles brillantes jaune orange,
fondant à 162 .
Exemple 14:
En opérant comme à l'exemple 13, mais avec 3,9 g de diméthylamino-1-chloro-2-propane au lieu de diméthylamino-l-chloro-3-propane, on obtient 6,55 g de (diméthylamino-2'-propyl)-10-aza-4-phéno- thiazine sous forme d'huile visqueuse orange bouillant en majeure partie entre 188-1900 sous 0,5 mm
Cette base donne:
- Un oxalate, poudre cristalline jaune pâle, fon
dant à 1800.
- Un picrate, aiguilles brillantes orangées, fon
dant à 1480.
Exemple 15:
On condense 4,4 g de diéthylamino-l-chloro-2- éthane sur 6 g d'aza-4-phénothiazine dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 13 et on obtient 6, 81 g de (diéthylamino-2'-éthyl)- 1 0-aza-4-phénothiazine sous forme d'huile visqueuse jaune distillant en majeure partie entre 3 89-1930 sous 0,3-0,4 mm.
Cette base donne:
- Un oxalate, petits cristaux jaune pâle, fon
dant à 183".
- Un picrate, cristaux orangés, tablettes, fon
dant à 1410.
Exemple 16:
On opère dans les mêmes conditions que dans l'exemple 7 en remplaçant l'aza-3-phénothiazine par la même quantité d'aza-4-phénothiazine.
On obtient 7,15 g de [bis-(diméthylamino)-2', 3'- propyl]-l0-aza-4-phénothiazine, huile jaunâtre très visqueuse distillant en majeure partie entre 196-1990 sous 0,5 mm de mercure.
Exemple 17:
En opérant comme à l'exemple 13 mais à partir de 7 g de chloro-6 aza-4-phénothiazine, on obtient 8,03 g de (diméthylamino-3 '-propyl)- 1 0-chloro-6-aza- 4-phénothiazine, sous forme d'une huile visqueuse orange bouillant en majeure partie entre 203-2090 sous 0,3-0,4mm.
Cette base donne:
- Un oxalate, cristaux jaune clair brillant, fon
dant à 2060.
- Un picrate, petites écailles orangées à reflet
métallique fondant à 189 , se resolidifiant et
fondant à nouveau à 1960.
Exemple 18:
En opérant comme à l'exemple 13, mais à partir de 6 g de chloro-6-aza-4-phénothiazine, on obtient 6,67 g de (diméthylamino-2'-propyl)- 1 0-chloro-6-aza- 4-phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse orangée distillant en majeure partie entre 192-1970 sous 0,3-0,4 mm.
Cette base donne:
- Un oxalate, poudre cristalline jaune pâle, fon
dant à 1900.
- Un picrate, petites aiguilles brillantes jaune
orange de point de fusion (instantané) = 194
1950.
Exemple 19:
En opérant comme à l'exemple 15 mais à partir de 6 g de chloro-6-aza-4-phénothiazine on obtient 7,15 g de (diéthylamino-2'-éthyl)- 1 0-chloro-6-aza-4- phénothiazine sous forme d'une huile visqueuse orangée distillant en majeure partie entre 205-212 sous 0,4 mm.
Cette base donne:
- Un oxalate, petites aiguilles brillantes jaune
d'or, fondant à 1840.
- Un picrate, longues aiguilles brillantes jaune
verdâtre, fondant à 1530.