BE556150A - - Google Patents

Description

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   La présente invention a pour objet la production de nouvelles compositions pharmaceutiques ayant une application thérapeutique. 



   A la suite de recherches et d'expérimentation clinique on a trouvé que les acides Ó-acétylaminoisocaproîques racémique et optiquement actifs, ainsi que'leurs sels, possèdent une action remarquable sur les vertiges d'origines diverses : vertiges de menière, vertiges d'ordre irritatif ou de nature toxique. Ils possèdent également des propriétés-hypotensives utilisables en thérapeutique. 

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   La présente invention concerne en conséquence les pré- parations pharmaceutiques renfermant au moins un composé choisi dans le groupe formé par les acides   a-acétylamino-isocaproiques   racémique et optiquement actifs et leurs sels, utilisables pour combattre les vertiges d'origines diverses. 
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  . Les acides a-acétylaminoisocaproïques sont généralement trop peu solubles dans l'eau pour permettre de préparer des solu- tions aqueuses facilement injectables et il est alors nécessaire de préparer des suspensions aqueuses ou des solutions huileuses. 



   Il est donc en général préférable d'utiliser des sels facilement solubles dans l'eau, tels que les sels alcalins, en particulier le sel de sodium, ou les sels formés.avec les bases organiques simples, telles que les éthanolamines, la pipérazine, la morpholine ou la   méthylglucamine.   



   Selon la présente invention les dérivés ci-dessus peu- vent être associés à des diluants qui peuvent être des produits solides et/ou des liquides stériles injectables par voie parenté- rale. Les compositions peuvent se présenter sous forme de com- primés ou de poudres à dissoudre ou mettre en suspension dans un véhicule stérile au moment de l'emploi. Elles peuvent aussi se présenter sous forme de solutions en suspensions prêtes à l'emploi, Les diluants liquides sont employés sous forme stérile convenable pour l'usage parentéral. Ce milieu stérile peut être un solvant tel que   l'eau.' Un   peut y inclure les agents compatibles habituel- lement utilisés dans la pratique pharmaceutique. 



   Le pourcentage de produit actif dans les compositions de l'invention peut varier dans les limites permettant d'admins- trer une dose convenable, en un nombre   d'unités   d'administration raisonnable. En général les préparations de la présente invention renferment au moins 1%, et de préférence de 5 à 25%, de substance 
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 active (acide a-acétylaruinoisocapr01que). 



  Ainsi qu'il a été dit plus haut, l'acide a-acétylaxaino- 

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 isoca.proique et ses.sels se sont montrés actifs en clinique sur les vertiges.d'origines diverses, et en particulier sur les verti@5 post-traumatiques,:les,céphalées et les crampes musculaires.- La dose normale d'ùtilisation pour un adulte est de 100 mg à 1 g / jour calculée en acide a-acétylaminoisocaproique., lorsque le produit est administré par voie   infra-musculaire.   Par voie intraveineuse les doses doivent être plus faibles.

   Les présentations suivantes   illustrent   l'invention mais peuvent être considérablement modi- fiées sans sortir du cadre de l'invention : EXEMPLE 1 - 
A une suspension de 10 g d'acide   a-acétylaminoisocaproiqu   
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 ,±-Prépare selon un mode opératoire inspiré de DEWITf et INGERSOLL - J. 6-m. Chem. Soc. 11. 3359 (151)¯,/ dans 50 cm3 d'eau, on ajoute sous agitation 57,8 cm3 de soude normale. Après dissolution, on ajoute du noir décolorant, filtre et obtient une solution limpide et   incolore.   On lyophilise et recueille 10,85 g de sel de sodium d'acide   a-acétylaminoisocaproîque.   



   Ce sel, dissous dans l'eau, donne des solutions pratique- ment neutres que l'on peut mettre en ampoules et stériliser à 120 . 



  On dissout par exemple 100 g du sel de sodium de l'acide a-acétyl- 
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 an1inoisocapro"que dans 800 cm3 d'eau et ajoute de l'eau de façon à obtenir 1.000 cm3 de solution. Cette solution est répartie en ampoules à raison de 2 cm3 par ampoule. Les ampoules sont ensuite scellées et stérilisées à   l'a.utoclave   pendant 20 minutes à 120 . 



  EXEMPLE 2 - 
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 On dissout 25 g diacide a-2cétylaminoisocaproique dans 72,A, cm3 de soude 2l'J et ajuste le volume à 100 cm3 avec de l'eau. 



  On filtre sur verre frit té et obtient une solution à 25%, limpide, de pH = 5,8,que l'on peut mettre en ampoules et stériliser à 120  
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 EXK-iPLE 3 - On dissout 10 g d'acide a-acét5laminoisocapro¯que dans 28,9 cm3 de soude 2N et ajuste le volume à 100 cm3 avec de l'eau. 

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 On filtre sur Seitz muni d'une membrane stérilisante. Un obtient ainsi une solution limpide à 10%, de pH = 5,8, qui peut être mise stérilement en ampoules. 



   -Les solutions obtenues dans les exemples ci-dessus ont été soumises aux essais suivants : 1/ Conservation pendant   24   heures à la température de 100  2/ Irradiation pendant 2 heures par une lampe "lumière du jour" de 300 watts, placée à une distance de 80 cm. 



   Les observations suivantes ont été faites : 1/ Les solutions restent limpides et incolores. 



  2/ Le pH n'est pas modifié. 
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  3/ Le titre en acide a-acétylana.inoisocdproïque n'est pas modifié. 4/ On ne trouve que des traces infimes d'acide   a-aminoisocaproïque   par chromatographie descendante sur papier. 



   Ces essais montrent la stabilité remarquable des solu- tions obtenues. 



   Un a, en outre, reconnu que la tolérance locale des solu- tions d'acide   a-acétylaminoisocaproique   à 10 et 25% était satis- faisante en injectant 0,25 cm3 de ces solutions dans le muscle gastrocnémien de rats adultes. 
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  E,xliài2LE 4 - 
Dans 50 cm3 d'eau on dissout en agitant 0,87 g de lithine caustique à 55% puis 3,53 g d'acide   a-acétylaminoisocaproique.   



  On traite par il,1 g de noir décolorant, filtre et lyophilise la solution obtenue. On recueille ainsi 3,55 g de sel de lithium 
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 d'acide a-acétylsminoisocaproique. 



   Ce sel peut être utilisé comme le sel de sodium. 



    EXEMPLE 5 -    
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir d'acide   L-a-acétylaminoisocaproîque,   et obtient le sel de sodium de 
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 l'acide L-a-acétylaminoisocaproique.      

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  EXEMPLLE 6 - 
A la solution   de '1,94   g de pipérazine hexahydratée dans 50 cm3 d'eau on ajoute sous agitation.3,46 g d'acide a-acétylamino- isocaproique; après dissolution on ajoute 0,1 g de noir décolorant et filtre. Un lave le résidu avec 2 fois 25 cm3 d'eau et soumet le filtrat à la lyophilisation. On obtient 3,85 g de sel de pipé- razine de l'acide a-acétylaminoisocaproique fondant vers 225-230 . 



   Ce sel est dissous   à,raison   de 1 g par 20 cm3 d'eau      distillée de façon à obtenir une solution à 5%. On répartit cette solution en,ampoules que l'on scelle et stérilise pendant 20 mi- nutes à 120 . La solution ainsi obtenue est stable. 



    EXEMPLE 7 -    
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 A la solution d'a-acétylaninoisocaproate de baryum préparée à partir de 1,73 g d'acide a-acétylaminoisocapro5.que et de 1,58 g de baryte octahydratée dans 25 cm3   d'eau,   on ajoute la   @ ,   solution de 0,92 g de sulfate.de pipérazine dans 20 cm3 d'eau. Un ajoute 0,2 g de noir décolorant et filtre la suspension. Par con- centration de la solution aqueuse à la température   de 50    et sous une pression de 15   mm   de mercure, le sel cristallise en aiguilles. 



  On essore, laveà l'acétone (2 fois.5 cm3) et sèche sous vide à 50 . Un obtient 2,2 g de sel de pipérazine de l'acide a-acétyl- aminoisocaproique fondant vers 225-230 . Le produit obtenu peut 
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 être conditionné conne.à.l'exeiaple¯6.: . 



  EXEMPLE 8 -   ... -- On dissout 1,24 g"dè monoéthànolamine dans 50 cm3 d'eau puis ajoute sous agitation 3,46 g d'acide a-acétylaminoisocaproïque; après dissolution on ajoute 0,1 g de noir décolorant et filtre. 



  On lave avec 2'fois 25 cm3   d'eau et   soumet le filtrat à la lyophili- sation. On obtient 4,4 g de sel de   monoéthanolamine   de l'acide a-acétylaminoisocaproique fondant vers 150 . 



   Pour l'utilisation on dissout ce sel à raison de 1 g par 10 cm3 d'eau distillée de façon à obtenir une solution à 10% que 

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 l'on répartit en ampoules,, scelle et stérilise pendant 20 minutes à 120 . La solution ainsi obtenue est stable et pratiquement neutre. 



    EXEMPLE 9'-    
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 On dissout 3,9U g de N-l1léthylglucara1ne dans 50 cm3 d'eau puis ajoute sous agitation 3,46 g d'acide   a-acétylaminoisocaproîque;   après dissolution on ajoute 0,1 g de noir décolorant et filtre. On lave avec 2 fois 25 cm3 d'eau et soumet le filtrat à la lyophilisa- 
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 tion. On obtient 7,2 g de sel de zv-méthylglucamine de l'acide   a-acétylaminoisocaproïque   fondant vers 100  (peu net). 



   La lyophilisation peut être effectuée après filtration sur membrane stérilisante et répartition stérile de la solution en flacons correspondant chacun'à une dose normale d'utilisation (de l'ordre de 10u mg à 1 g pour une injection par voie intra- musculaire). 



   Un obtient ainsi des flacons renfermant un résidu sec que l'on peut dissoudre stérilement au moment de   l'emploi.   



  EXEMPLE 10 - 
On dissout, au voisinage de l'ébullition, 19,4 g de pipérazine hexahydratée dans 140 cem d'eau distillée et ajoute 
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 peu à peu 3,.,6 g d'acide a-acétylaminoisoc,- ,'oîque..Par refroidis- ' sèment sous agitation, la cristallisation s'amorce; on ajoute alors 420 cm3 d'alcool éthylique, essore après 3 heures, lave à l'alcool et sèche sous vide à 50 . 



   On obtient 31 g de sel de pipérazine de l'acide   a-acétyl-   
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 aminoisocaproique. EXEMPLE Il - 
On dissout à 20  la suspension de 34,6 g d'acide a-acétyl- 
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 aminoisocaproique dans 70 cm3 d'eau distillée par addition de 12, 2 g de monoéthanolaLiine dans lu c3 d'eau distillée, un chasse alors   40   cm3 d'eau au   bain-marié   sous une pression de 2U mm de mercure, puis, sous agitation, on ajoute 200 cm3 d'alcool éthylique. 

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  Après 4 heures d'agitation à + 5  on essore, lave à l'alcool et sèche sous vide à 50 . 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. On obtient 28 g de sel d'éthanolamine de l'acide a-acétyl- EMI7.1 arainoisocaproique, R. Z G E l D T C 1 T T 0 iV Compositions pour combattre les vertiges, comprement au moins un membre du groupe formé par les acides a-acétylamino- iisocaproîques racémique et optiquement actifs et leurs sels., ren- fermant au moins 1% (et de préférence de 5 à 25%) de substance EMI7.2 active (acide a-acéty7.aazinoisocaproicue) et une quantité substan- tielle d'un diluant pharmaceutique de préférence liquide (en particulier l'eau). **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.