CH646412A5 - Procede de preparation des produits hydrosolubles a base de (+)-catechine et compositions contenant ces produits. - Google Patents

Procede de preparation des produits hydrosolubles a base de (+)-catechine et compositions contenant ces produits. Download PDF

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CH646412A5
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catechin
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Andraz B Vincze
Joseph Roba
Georges Lambelin
Daniel M Matagne
Etienne P Hanon
Michel R Franz
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Continental Pharma
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Description

La présente invention a pour objet la préparation des produits pharmaceutiquement utilisables de la (+)-catéchine.
La (+)-catéchine est un produit naturel de la classe des flavonoï-des et répond à la formule:
OH
OH
HO
OH
OH
La (+)-catéchine [trans-2-(3,4-dihydroxyphényl)-3,4-dihydro-2H-l-benzopyranne-3,5,7-triol] est principalement obtenue par extraction de diverses espèces végétales notamment de YUncaria gam-bir (Rubiaceae).
La (-t-)-catêchine est connue depuis longtemps: déjà en 1902 paraissent les premières publications sur son extraction. Sa structure chimique a été établie en 1925 et sa stéréochimie en 1955. Cette substance est utilisée actuellement comme agent hépatoprotecteur en raison de son effet sur des enzymes de la chaîne respiratoire et de son effet stimulant sur la biosynthèse de l'ATP.
L'emploi de la (+)-catêchine dans le traitement des maladies dé-génératives du tissu conjonctif comme l'arthrose, la chondromalacie ou la parodontose est une utilisation thérapeutique nouvelle et originale découverte par la titulaire et faisant par ailleurs l'objet d'une demande de brevet séparée.
Pour le traitement des maladies du cartilage articulaire, il est important de pouvoir appliquer la (+)-catéchine à l'endroit où elle doit être active, c'est-à-dire dans l'articulation malade.
Il est dès lors du plus haut intérêt de disposer d'une forme de (+)-catéchine qui puisse être introduite dans l'articulation par injection. Cette forme injectable doit réunir certaines caractéristiques indispensables, comme une bonne stabilité et une tolérance locale acceptable.
La solubilité de la (+)-catéchine dans l'eau (1 g/1100-1200 ml d'eau) ne permet pas de préparer une solution suffisamment concentrée pour obtenir un effet thérapeutique valable.
Un des buts essentiels de la présente invention est de procurer un produit hydrosoluble de la (-t-)-catéchine qui permet, éventuellement après une transformation subséquente, son utilisation sous une forme injectable ou soluble, en présentant en plus les caractéristiques susdites.
A cet effet, suivant l'invention, le produit hydrosoluble est préparé par l'association de la (+)-catêchine avec au moins un acide aminé basique.
Avantageusement, on prépare un produit hydrosoluble par l'association de la (-t-)-catéchine, d'une part, et d'un acide aminé basique et d'un autre acide minéral ou organique, d'autre part.
Il a, en effet, été constaté que l'hydrosolubilité de ces produits est remarquable et qu'ils conviennent directement pour la préparation de produits pharmaceutiques nécessitant une grande solubilité.
Les acides aminés basiques utilisés peuvent être naturels ou non, par exemple la L-lysine ou la L-arginine. Les solutions de sels de (+)-catéchine ainsi formées sont basiques; pour réduire le pH jusqu'à une valeur de 7,4 (pH biologique), il faut ajouter une quantité équivalente d'acide. Ces acides peuvent être minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou organiques, comme des acides aliphatiques, cycloaliphatiques, aromatiques, araliphatiques ou hétérocycliques, carboxyliques ou sulfo-niques, par exemple les acides acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, mandélique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, pan-thoténique, ß-hydroxypropionique, ß-hydroxybutyrique, malonique, galactarique, galacturonique.
Ainsi, à une solution composée de 1 mol de (+)-catéchine et de 1 mol de L-lysine ou de L-arginine, il faut ajouter, par exemple, 1 mol d'acide chlorhydrique, acétique, ascorbique ou glucuronique ou encore /z mol d'acide phosphorique ou citrique.
Les produits hydrosolubles à base de (-f-)-catéchine préférés préparés par le procédé de l'invention sont composés de (-l-)-catéchine, de L-lysine et d'acide chlorhydrique ou ascorbique.
D'une façon générale, les solutions de produits d'association de (+)-catéchine formées avec 1 Eq d'acide aminé basique et 1 Eq d'acide ont toutes un pH voisin de 7,4.
Ces produits à base de (+)-catêchine sont tous hydrosolubles, mais la solubilité varie quelque peu en fonction de l'acide utilisé. Ainsi, la solubilité des produits formés, d'une part, par la L-lysine et, d'autre part, par les acides ascorbique, chlorhydrique, acétique et glucuronique, en présence de 2% d'alcool benzylique, est supérieure à 15 mg de-(+)-catéchine par millilitre (ce qui correspond approximativement à une concentration isotonique), tandis que celle du même sel formé avec l'acide citrique est de 9,5 mg de (-l-)-catéchine par millilitre.
Selon une façon préférée du procédé de l'invention, la (-t-)-caté-chine est ajoutée à une solution aqueuse contenant l'acide aminé basique et l'acide en quantité adéquate. Le mélange est alors chauffé à
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une température qui est telle qu'elle évite l'isomérisation de la (+)-catéchine. Cette température est avantageusement comprise entre 30 et 65° C, de préférence vers 45° C, jusqu'à obtention d'une solution limpide.
Une autre façon préférée de procéder consiste à porter à une température comprise entre 30 et 60° C, avantageusement à environ 45° C, une solution aqueuse de sel d'acide aminé basique et d'y dissoudre peu à peu la quantité adéquate de (+)-catéchine.
Dans les deux cas, le pH est ajusté à une valeur acceptable par addition de l'acide aminé adéquat, sous forme de base libre, ou de l'acide selon le cas.
En refroidissant, les produits précipitent. On ajotue de 1 à 3% d'alcool benzylique, avantageusement 2%. On réchauffe la solution à environ 45° C et on laisse refroidir à nouveau, de préférence en dessous de 10°C. Le produit à base de (+)-catéchine reste alors en solution.
Pour obtenir une poudre, le solvant peut alors être éliminé par chauffage modéré sous vide ou par lyophilisation. On obtient ainsi une poudre soluble dans l'eau qui peut être utilisée pour la préparation des formes solides (comprimés, suppositoires, tablettes, granulés, dragées) et des formes injectables. Il va de soi que les solutions de produits hydrosolubles de (+)-catéchine, préparées comme expliqué ci-dessous, peuvent être utilisées immédiatement sous forme injectable sans être lyophilisées au préalable.
Ci-dessous sont rassemblés quelques exemples qui ont pour but d'illustrer le procédé suivant l'invention.
Exemple 1:
On dissout 22,6 g (0,155 mol) de L-lysine dans 400 ml d'eau distillée et désoxygénée, chauffée à 40° C et on ajoute 45 g (0,155 mol) de (-l-)-catéchine.
On agite jusqu'à dissolution complète.
La solution légèrement colorée est diluée jusqu'à un volume de 1000 ml et filtrée sur Millipore 0,22 |x dans des conditions stériles.
Dans des flacons stérilisés de 3 ml de capacité utile, on introduit 1 ml de la solution de lysinate de catéchine préparée comme ci-dessus.
Les solutions sont lyophilisées jusqu'à ce que le taux d'humidité résiduel soit inférieur à 1 %.
Les flacons sont obturés après remplacement de l'air par de l'azote.
Le produit de la lyophilisation est stérile et brunâtre.
La préparation d'une forme injectable de sel double est réalisée extemporanément en dissolvant le contenu du flacon dans 3 ml de la solution acide stérile suivante:
Acide ascorbique: 25,7 mg
Glucose anhydrique: 18,0 mg
Alcool benzylique: 45,0 mg
Eau distillée pour injectables ad 3 ml
Exemple 2:
On dissout 7,55 g (0,053 mol) de L-lysine dans 800 ml d'eau distillée et désoxygénée, chauffée à 40° C et on ajoute 15 g (0,052 mol) de (-l-)-catéchine. On agite jusqu'à dissolution complète.
Après refroidissement à température ambiante, on introduit dans la solution environ 50 ml de solution normale d'acide chlorhydrique en veillant à obtenir un pH de 7,4.
La solution obtenue est placée sous azote et conservée durant 24 h à une température inférieure à 10°C.
Le précipité qui apparaît doit être éliminé par chauffage de la solution à 40° C.
On ajoute alors 20 g d'alcool benzylique et, après refroidissement à température ambiante, on amène au volume de 11 à l'aide d'eau bidistillée et désoxygénée.
On filtre stérilement dans des conditions adéquates et on divise dans des ampoules brunes de 1 ml utile.
Exemple 3:
On dissout 7,55 g (0,053 mol) de L-lysine dans 800 ml d'eau distillée et désoxygénée, chauffée à 40° C et on ajoute 15 g (0,052 mol) de (+)-catéchine.
On agite jusqu'à dissolution complète.
Après refroidissement à température ambiante, on introduit une solution contenant 9,1 g d'acide ascorbique. Le pH est ajusté à 7,4 par la quantité nécessaire d'acide aminé ou d'acide ascorbique.
La solution obtenue est placée sous azote et conservée durant 24 h à une température inférieure à 10°C.
Le précipité qui apparaît doit être éliminé par chauffage de la solution à 40° C.
On ajoute alors 20 g d'alcool benzylique et, après refroidissement à température ambiante, on amène au volume de 11 à l'aide d'eau bidistillée et désoxygénée.
On filtre stérilement dans des conditions adéquates et on divise dans des ampoules brunes de 1 ml utile.
Exemple 4:
On dissout 9,35 g (0,05 mol) de monochlorhydrate de L-lysine dans 700 ml d'eau distillée et désoxygénée, chauffée à 40° C. On ajoute 15 g (0,052 mol) de (+)-catéchine et agite jusqu'à dissolution complète.
Après refroidissement, on ajuste le pH à 7,2 à l'aide de la quantité nécessaire de lysine (base libre).
La solution obtenue est placée sous azote et conservée durant 24 h à une température inférieure à 10°C.
Le précipité qui apparaît doit être éliminé par chauffage de la solution à 40° C.
On ajoute alors 20 g d'alcool benzylique et, après refroidissement à température ambiante, on amène au volume de 11 à l'aide d'eau bidistillée et désoxygénée.
On filtre stérilement dans des conditons adéquates et on divise dans des ampoules brunes de 1 ml utile.
Exemple 5:
On dissout 9,00 g (0,052 mol) de monochlorhydrate de L-arginine dans 700 ml d'eau distillée et désoxygénée, chauffée à 40° C.
On ajoute 15 g (0,052 mol) de (+)-catéchine et agite jusqu'à dissolution complète.
Après refroidissement, on ajuste le pH à 7,2 à l'aide de la quantité nécessaire d'arginine (base libre).
La solution obtenue est placée sous azote et conservée durant 24 h à une température inférieure à 10°C.
Le précipité qui apparaît doit être éliminé par chauffage de la solution à 40° C.
On ajoute alors 20 g d'alcool benzylique et, après refroidissement à température ambiante, on amène au volume de 11 à l'aide d'eau bidistillée et désoxygénée.
On filtre stérilement dans des conditions adéquates et on divise dans des ampoules brunes de 1 ml utile.
Exemple 6:
On dissout 17,6 g (0,1 mol) d'acide ascorbique dans 50 ml d'eau distillée et désoxygénée.
Une quantité équimolaire de L-lysine est ajoutée et on agite jusqu'à dissolution complète.
On introduit alors 29 g (0,1 mol) de (+)-catéchine et chauffe le mélange à la température de 40° C.
Après dissolution complète, le produit est évaporé sous vide et séché finalement sous vide dans un exsiccateur contenant de l'hémi-pentoxyde de phosphore.
Le produit sec obtenu est tamisé sur un tamis de 1 mm et, si nécessaire, séché à nouveau pour obtenir un taux d'humidité résiduel inférieur à 1%.
Les manipulations doivent être réalisées à l'abri de l'oxygène et de la lumière.
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On obtient une poudre cristalline de couleur brunâtre et de point de fusion situé entre 125 et 127° C. La solubilité dans l'eau est de 40 g/1; le pH d'une solution concentrée aqueuse est de 6,5.
Exemple 7:
La poudre obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple précédent peut être employée pour la préparation de formes sèches destinées à la voie orale.
Un comprimé de formulation donnée ci-après a notamment été
préparé:
ascorbolysinate de (-f)-catéchine 527 mg amidon spécial soluble à chaud 53 mg cellulose microcristalline 67 mg stéarate de magnésium 3 mg poids total 650 mg
Exemple 8:
La poudre obtenue selon la méthode décrite dans l'exemple 6 peut être utilisée pour la préparation de suppositoires. La formulation suivante a été retenue:
chlorhydrolysinate de (+)-catéchine 843 mg
Witepsol H 35 2157 mg poids total 3000 mg
La tolérance locale d'injection intra-articulaire des composés de l'invention a été testée chez le chien à la dose journalière de 0,5 ml d'une solution à 15 mg/ml à raison de 5 d par semaine pendant 3 semaines. Aucun phénomène d'intolérance tant locale que générale n'a été mis en évidence.
Les sels doubles à base de (+)-catéchine exercent une action fondamentale de protection du tissu conjonctif contre les phénomènes dégénératifs spontanés ou consécutifs aux processus inflammatoires chroniques.
Les doses recommandées pour les deux modes d'administration préférés sont de 1 à 4 g, avantageusement de 2 à 3 g/d, par voie orale; par voie intra-articulaire, elles sont de 5 à 50 mg/d.
Les sels doubles à base de (+)-catéchine peuvent être administrés en association avec divers excipients pharmaceutiques tels que des diluants, des gélifiants, etc., et cela par voie orale, parentérale, rectale, topique ou intra-articulaire.
Pour une administration orale, on utilisera des dragées, granulés, tablettes, capsules, comprimés, solutions, sirops, émulsions conte-5 nant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Ces formes galéniques peuvent libérer le principe de façon normale ou programmée dans le temps.
Pour l'administration parentérale ou intra-articulaire, on utilisera de l'eau stérile ou une huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle. io Pour l'administration rectale, on utilisera des suppositoires ou des capsules rectales.
Pour l'administration topique, on préparera des crèmes ou des onguents.
Ce composé actif peut être administré seul ou en combinaison 15 avec d'autres produits actifs ayant une activité similaire ou différente.
L'exemple suivant, donné à titre purement indicatif, illustre la méthode d'extraction de la (+)-catéchine utilisée dans le cadre de l'invention pour faire des sels doubles hydrosolubles.
20 Dans un réacteur, on a chauffé, à 65-70°C durant 1 h 23,9 kg de Block Gambir et 1901 d'acétate d'éthyle (AcOEt). On a ajouté ensuite 1,5 kg de noir animal et on a agité durant 1 h à 65-70° C. La solution obtenue a été filtrée sur entonnoir-filtre sur un lit de célite (2 kg de célite) qui a été lavé par 2 x 201 de AcOEt. Le filtrat a été 25 concentré en chauffant sous vide (59-63° C/70 mmHg). 148 1 d'eau permutée ont été ajoutés et l'AcOEt a été éliminé par distillation azéotropique avec retour de l'eau dans le réacteur. 1,26 kg de noir animal a été ajouté à la solution aqueuse, qui a alors été chauffée, agitée et filtrée à chaud sur un filtre Büchner. Le filtrat a été refroidi 30 sous azote et sous agitation jusqu'à 5°C.
La (+)-catéchine, précipitée sous la forme d'une poudre jaunâtre, a été filtrée sur entonnoir-filtre, lavée par l'eau permutée glacée.
Le gâteau a été essoré au maximum, et ensuite le produit a été séché sous vide à ±35°C.
35 Le poids de la (+)-catéchine obtenue était de 8,50 kg avec une humidité de +15% (rendement par rapport au Block Gambir: 35,55%).
La (+)-catéchine a été identifiée par spectrométrie infrarouge et la teneur en eau a été déterminée par la technique de Karl-Fischer.
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Claims (11)

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1. Procédé de préparation d'un produit hydrosoluble à base de (+)-catéchine, caractérisé en ce qu'on associe de la (+)-catéchine avec au moins un acide aminé basique.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on associe de la (+)-catéchine avec un acide aminé basique formé par de la L-lysine ou de la L-arginine.
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REVENDICATIONS
3. Procédé suivant l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on associe de la (H-)-catéchine avec un acide aminé basique et un autre acide minéral ou organique.
4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise, comme ledit autre acide, de l'acide chlorhydrique, phosphori-que, acétique, ascorbique ou citrique.
5. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise, comme acide aminé basique, de la L-lysine et, comme autre acide, de l'acide chlorhydrique.
6. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on utilise, comme acide aminé basique, de la L-lysine et, comme autre acide, de l'acide ascorbique.
7. Procédé suivant l'une des revendications 3 à 6, caractérisé en ce qu'on utilise de la (+)-catéchine, de l'acide aminé basique et de l'autre acide en des quantités sensiblement équivalentes.
8. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide aminé basique et ledit autre acide en solution aqueuse sont traités par de la (-t-)-catéchine et chauffés à une température telle qu'on évite l'isomérisation de cette dernière, jusqu'à obtenir une solution sensiblement limpide.
9. Procédé süivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un sel d'acide aminé basique est neutralisé par de la (+)-catéchine et est ensuite chauffé à une température telle qu'on évite l'isomérisation de cette dernière, jusqu'à obtenir une solution sensiblement limpide.
10. Procédé suivant l'une des revendications 8 ou 9, caractérisé en ce que le chauffage susdit est effectué à une température comprise entre 30 et 65° C, de préférence de l'ordre de 45° C.
11. Composition pharmaceutique comprenant, comme produit actif, au moins un produit hydrosoluble de la (+)-catéchine, préparée suivant l'une des revendications 2 à 9, associé à au moins un excipient approprié, et/ou à au moins un autre agent thérapeutique.
CH645780A 1979-08-30 1980-08-27 Procede de preparation des produits hydrosolubles a base de (+)-catechine et compositions contenant ces produits. CH646412A5 (fr)

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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4507314A (en) * 1983-07-20 1985-03-26 Midit, Societe Fiduciaire Drug for treating affections provoked by a too high histamine level, of the gastroduodenal mucosa and allergic affections
WO1987006128A1 (fr) * 1986-04-07 1987-10-22 Clemetson Ab Charles Acide ascorbique revetu de catechine, et procede d'obtention
US4857320A (en) * 1987-02-19 1989-08-15 Monsanto Company Method of enhancing the solubility of tissue plasminogen activator
JPH0662408B2 (ja) * 1987-10-01 1994-08-17 太陽化学株式会社 抗う蝕及び抗歯周病組成物
JPH0672091B2 (ja) * 1988-04-13 1994-09-14 太陽化学株式会社 抗う蝕組成物
US5090785A (en) * 1990-07-31 1992-02-25 Stamp John R Multi-compartment container
CA2143515A1 (fr) * 1994-03-22 1995-09-23 Prakash Parab Methode permettant d'accroitre le rythme de penetration dans la peau de l'acide lactique par l'utilisation de l'enantiomere l
GB2306321A (en) * 1995-10-24 1997-05-07 Anne Child The use of (+)-catechin in the treatment or prophylaxis of connective tissue disorders
GB9700912D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Chiroscience Ltd Resolution
US5804594A (en) * 1997-01-22 1998-09-08 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for improving wrinkles and other skin conditions
ATE279175T1 (de) 1999-08-20 2004-10-15 Howard Murad Pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur verminderung des cellulite auftretens
US20030224071A1 (en) * 1999-08-20 2003-12-04 Howard Murad Pharmaceutical compositions and methods for managing connective tissue ailments
US7252834B2 (en) 2005-04-25 2007-08-07 Clemson University Research Foundation (Curf) Elastin stabilization of connective tissue
JP2008540643A (ja) * 2005-05-17 2008-11-20 三井農林株式会社 皮膚の光老化を軽減するための組成物および方法
WO2011014563A1 (fr) 2009-07-29 2011-02-03 Vatrix Medical, Inc. Stabilisation tissulaire mise en œuvre en cas d'insuffisance cardiaque
WO2011104667A1 (fr) * 2010-02-25 2011-09-01 Anthem Biosciences Private Limited Sels d'acides aminés basiques de polyphénols
US8911468B2 (en) 2011-01-31 2014-12-16 Vatrix Medical, Inc. Devices, therapeutic compositions and corresponding percutaneous treatment methods for aortic dissection
EP2709711B8 (fr) 2011-05-18 2017-03-22 Vatrix Medical, Inc. Ballonnets revêtus pour stabilisation des vaisseaux sanguins
BE1023772B9 (fr) * 2013-05-17 2017-08-02 Valore Composition a base d'un complexe de (+)-catechine et d'acide amine pour le traitement et la prevention du cancer
BE1022579A9 (fr) * 2014-11-10 2016-10-06 Valore Composition antimétastatique comprenant au moins un composé de type flavanol
TWI761672B (zh) 2018-04-23 2022-04-21 日商阿爾卑斯藥品工業股份有限公司 O-醣苷基類黃酮之組成物
US10617705B1 (en) 2019-01-24 2020-04-14 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Isoquercitrin compositions
US10918654B1 (en) 2019-09-23 2021-02-16 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Rutin compositions
US11110109B2 (en) 2019-10-22 2021-09-07 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Water soluble O-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3270003A (en) * 1964-08-07 1966-08-30 Rayonier Inc Iron complexed sulfonated polyflavonoids and their preparation
FR2128207B1 (fr) * 1971-03-11 1974-08-02 Zyma Sa
GB1575004A (en) * 1976-03-23 1980-09-17 Iverni Della Beffa Spa Pharmacologically active polyphenolic substances
US4255336A (en) * 1977-11-25 1981-03-10 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of O-substituted derivatives of (+)-cyanidan-3-01

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Publication number Publication date
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