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On sait qu'il est possible d'obtenir des p-toluène -sulfonyl uréthanes en faisant réagir des alcools avec le p-toluène-sulfonyl isocyanate. Par exemple, le brevet français n 1.055.907 en date du 9 juin 1954.au nom de Badische Anilin- und Sodafabrik,décrit la préparation du N-(p-toluène-sulfonyl)-isopropyl-uréthane par réaction du p-toluène-sulfonyl-isocyanate avec l'alcool isopropyli-
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que. Dans le même brevet,le N-(p-toluène-sulfonyl)-mfthyluréthqne' est aussi mentionné. En outre, ce brevet décrit l'alcoolyse du T-(p-toluène-sulfonylj-isopropyl-nréthane ou du N"(p-toldène-sulfo
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nyl)-méthyluréthane avec l'alcool dodécylique en vue d'obtenir le N-(p-toluène-sulfonyl)-dodécyluréthane.
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On connaît également par "NatunMissensohaften", 4 (1956) page 93, des benzène -sulfony1urées provoquant une diminution impor- tante et prolongée du taux de sucre sanguin. De nombreux autres dérivés de la sulfonylurée ont encore été proposés comme antidia- bétiques administrables par voie buccale.
Or, la demanderesse a trouvé, contrairement à ce que l'on avait supposé en se basant sur les résultats des recherches effec- tuées jusqu'ici,que l'abaissement du taux de sucre sanguin n'était pas lié au groupement sulfonylurée et que des sulfonyluréthanes produisaient aussi cet abaissement.
La présente invention concerne la préparation de ces sulfo- nyluréthanes par traitement de sulfonyl-isocyanates répondant à la forme générale
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R - 2 N00 dans laquelle le symbole R est un reste phénylique portant éventuel- lement> comme substîtuantsl ou 2 groupes alcoyliques ou alcoxyli- ques, analogues ou différents,à 6 atomes de carbone au plus.,ou l'un des restes suivants :
2-naphtylique, 5.6.7.8-tétrahydronaphtylique- (2), 4-phénoxy-benzénique, 4-biphénylique ou alcoylique, cycloal- coylique ou cycloaleoyl-alcoy-lique de à 8 atomes de carbone,avec des alcools aliphatiques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone
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ou par alcoolyse des sulfonyluréthanes portant les substituants cor- respondants et dérivant d'autres alcools avec des alcools aliphati- ques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylènique contient 2 à 4 atomes de carbone ou par.scission de sulfonylurées substituées de manière correspon-
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dante , dont le groupe%aminé libre est bisubstitué,
avec des alcools aliphatiques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools arali-
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phatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone ou par réaction de sulfamides substituées de manière correspondante . de préférence sous forme de leurs sels alcalins, avec des esters d'acides halogéno-formiques dérivant d'alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone.
D'autres composés qui réagissent ici, comme les isocyanates, peuvent aussi être utilisés pour la réaction.
On ne pouvait s'attendre à ce que les produits obtenus selon le procédé de la présente invention abaissent le taux de sucre sanguin car des modifications dans la molécule des dérivés de sulfonylurées connus jusqu'ici pour cette propriété, par exemple l'échange du groupe carbonylique de l'urée contre le groupe sulfo- nylique ou thio-carbonylique ou un remplacement du groupe sulfony lique par un autre groupe carbonylique, provoquaient une perte d'ef- ficacité spécifique.
Comme substances de départ utilisables dans ce procède, on mentionnera, à côté du composé ne portant pas de substituants, des benzène -sulfamides contenant un ou deux groupes alcoyliques ou alnoxyliques de 6 atomes de carbone au plus, à chaîne droite ou ramifiée. Citons par exemple : les o-, m- et p-toluène-sulfamides, les o-, m et p-éthyl-benzène-sulfamides, les o-, m- et p-n-propyl-. benzène-sulfamides, les o-, m- et p-isopropyl-sulfamides, les dif- férentes o-, m- et p-butyl-, -pentyl- et -hexyl-benzène-sulfamides, en outre des o-, m- et p-alcoxy-benzène-sulfamides,comme les o-, m- et p-méthoxy-benzène-sulfamides, les dialcoyl-benzène-sulfamides, les dialcoxy-benzène-sulfamides et les alcoyl-alcoxy-sulfamides.
Les composés portant des substituants en position méta ou para sont particulièrement appropriés. Comme substances de départe on peut envisager aussi des alcane-sulfamides, comme la n-propane-sulf- amide, l'isopropane-sulfamide, la n-butane-sulfamide, l'isobutane- sulfamide, la secondo-butane-sulfamide, la. tertio-butane-sulfamide,
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la 5-méthyl-butane-sulfqmÎde, la n-hoxane-sulfamide, la n-heptane sulfamide, la n-octane-sulfanlide, des cycloalcane-sulfamides, par exemple la cyclopentene-sulfamide, la cyclohe7Kane-sulfepiide) la cycloheptane-sulfamide, des cycloalcoyl-alcane-sulfamides comme 1 cyclohexyl-méthane-sulfamide ainsi que les naphtyl-(2)- ou bzz -tétrahydronaphtyl-(2)- ou 4-phénoxy-benzène- ou 4-biphényl-sult- amides.
Au lieu des sulfamides décrites plus haut on peut aussi employer,comme substances de départ,les sulfonyl-isocyanates et les halogénures de l'acide sulfonyl-carbamique. Enfin, on peut encore envisager des sulfonyl-uréthanes, en particulier les méthyl- ou éthyl-uréthanesque l'on peut soumettre à une alcoolyse avec des alcools aliphatiques de 4 à 8 atomes de carbone ou avec des alcools araliphatiques dont le groupe alcoylénique contient 2 à 4 atomes de carbone.
Pour la réaction avec les composés mentionnés ci-avant, on
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peut utiliser des alcools) comme le butanol-(l), le butanol-( 2 ) , le méthyl-propanol-(1), le méthyl-propanol-(2),. le pentanol-(l), le
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pentanol2)J le pentanol-(3), le 2-méthyl-butanol-(1), le 2-méthyl- butanol-(2), le 2-méthyl-butanol-(3), le 2-méthyl-butanol-(4), le diméthyl-propanol, en outre des alcools hexyliques, heptyliques,
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octyliques ainsi que des alcools araliphatiques) comme le phényl- éthanol, des phényl-propanols comme le 3-phényl-propanol-(1), des phényl-butanols comme le 4-phényl-butanol.-(l)
. Comme esters d'aci-
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des halogéno-formiqueston peut utiliser des composés dérivés des alcools mentionnés plus haut.
La réaction se fait de la manière usuelle, Pour la trans- estérification, il est utile d'opérer en présence de bases organi- ques tertiaires douées d'effet catalytique. En partant des sulfa- mides correspondantes, on les fait réagir favorablement sous forme de leurs sels alcalins avec les esters d'acides halogéno-formiques correspondants.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention for-
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ment, ce qui était inconnu jusqu'à présent, des sels alcalins, en particulier des sels de sodium, bien cristallisés et faciles à pu- rifier, ce qui est d'une grande importance pour l'utilisation de ces produits comme anti-diabétiques administrables par voie buccale, d'autant que ces sels sont caractérisés par une grande stabilité, une bonne solubilité dans l'eau et une,réaction presque neutre.
Les produits obtenus selon le procédé de l'invention que l'on peut utiliser, comme déjà mentionné, à l'état de sels mais aussi en présence de substances conduisant à la formation de sels, sont des médicaments précieux qui abaissent fortement la teneur en sucre du sang.
Leur effet sur le taux de sucre sanguin peut être montré par exemple sur le lapin et le chien. En appliquant par exemple à des. lapins normalement alimentés les composés de structure revendiquée en une dose unique d'en moyenne 400 mg/kg, par exemple sous forme de sels alcalins, on observe une rapide diminution du taux de sucre sanguin qui tombe en 3 à 4 heures environ à 20-35% de sa valeur primitive. On peut déterminer les valeurs du taux de sucre du sang par des analyses effectuées toutes les heures selon la mé- thode Hagedorn-Jensen. La diminution du sucre dans le sang est a .déterminée par compati son avec les valeurs trouvées sur des ani- maux témoins maintenus dans les mêmes conditions, mais non traités.
L'expérimentation des composés sur le chien offre l'avantage que les conditions de résorption dans l'estomac et l'intestin sont sensiblement les mêmes que chez l'homme, et que le taux de sucre du sang présente des fluctuations individuelles moindres que chez le lapin. On obtient des valeurs bien reproductibles chez le chien, même à faibles doses, avec les uréthanes libres. En administrant les composés en question à des chiens à jeun en une dose unique de 100 mgfkg, par exemple sous forme. de leurs sels, et en détermi- nant la teneur en sucre du sang au bout de 24 heures, on observe des diminutions de la teneur en sucre du sang allant jusqu'à 40%.
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Les composés mentionnés sont très bien supportés et n'exercent pas les actions secondaires des sulfamides, comme les troubles de digestion déterminés par la flore bactérienne de l'intestin.
On peut les utiliser par exemple pour obtenir des préparations administrables par voie buccale et provoquant une diminution du sucre du sang dans le traitement du diabètes mellitus.
Le tableau suivant montre l'efficacité de certains produits de l'invention.
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<tb>
N <SEP> Composé <SEP> sous <SEP> forme <SEP> du <SEP> sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Abaissement <SEP> ma-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> : <SEP> ximum <SEP> du <SEP> taux <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sucre <SEP> du <SEP> sang
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> chez <SEP> le <SEP> lapin
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> pour <SEP> 400 <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> par <SEP> voie <SEP> buccale
<tb>
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###################-######.##.### à 1 1 N-p-toluène-sulfonyl-isobutyl- : uréthane 25% 2 1 N-p-toluéne-sulfonyl-butyl-uréthane 25% 3 : N-(p-méthoxy-benzêne-sulfonl)- butyl-uréthane 35% 4 : N--(4¯méthyl-benzène-sulfonyl)-( S¯ j: phényl-propyl)=uréthane ¯ 20% 5 : N-(4isopropyl¯'benzène-sulfonyl)¯ : hexyl-(1-uréthane 20 6 N-(4-1sopropyl-benzène-suifonyï)- : butyl-uréthane 20e, ' 7 N-cyclohexane-sulfonyl-'hexyl- uréthane'(+) 25d' 8 :
N-(naphtalène-2-sulfonyl)-butyl uréthane 20% 9 t N-(5.8.?.8-tétrahydro-naphtalène.-2- .-,¯ salfonyl)-butyl.;.uréthane 20% 10 ; N-cyclohexyl.-méthane-sulfonyl-butyl- uréthane (+) 25 fll ;: N (3,,4--diméthoxy-benzène-sulfonyl)-
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<tb> butyl-uréthane <SEP> 30%
<tb>
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12 : N-.
(3.4-diméthyl-benzène-stlfonyl )- , 'hexyl-uréthane 25% 13 N-isoamyl-sulfonyl-butyl-uréthane 30%
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<tb>
<tb>
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<tb> N <SEP> : <SEP> Composé <SEP> sous <SEP> forme <SEP> du <SEP> sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> Abaissement <SEP> maxi-
<tb>
<tb> mun <SEP> du <SEP> taux <SEP> de <SEP> sa
<tb>
<tb> : <SEP> cre <SEP> du <SEP> sang <SEP> chez
<tb>
<tb> le <SEP> lapin <SEP> pour <SEP> 400
<tb>
<tb> mg/kg <SEP> par <SEP> voie
<tb>
<tb> : <SEP> buccale <SEP>
<tb>
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14 N-isoamyl-sulf onyl-hexyl-uréthane 25% 15 N-benzène-sulfonyl-hexyl-uréthane 40f sous forme de sel de potassium
EXEMPLE 1 :
N-(p-toluène-sulfonyl)-isobutyl-uréthane.
On introduit 19,7 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans un excès d'alcool isobutylique primaire, ce qui provoque un échauffement. Après un repos d'une nuit, on élimine l'excès d'alcool sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'ammoniaque dilué,on filtre et on additionne le filtrat d'un excès d'une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodium. On obtient une bouillie cristalline du sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)-isobutyl- uréthane, que l'on essore. On lave avec un peu de solution d'hydro- xyde de sodium deux fois normale et on sèche à l'exsiccateur sur ' de l'anhydride phosphorique.
Par dissolution dans de l'alcool bu- tylique chaud, neutralisation de la solution avec quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, filtrage et refroidissement, on ob- tient le sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)- isobutyl-uréthane à l'état pur et avec un bon rendement, point de fusion : 201 - 203
On obtient de façon analogue, à partir de l'isocyanate de p-toluène-sulfonyle et de pentanol-1, le N-(p-toluène-sulfonyl)- amyl-uréthane sirupeux, que l'on transforme en sel sodique de la manière décrite pour la préparation du composé d'isobutyle. Point de fusion du composé de sodium 207-208 .
On obtient de façon analogue, à partir d'isocyanate de
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para-toluène-sulx"onyle et de 2-méthyl-butanol-4 le N-Tp-toluène- sulfonyl)-isoamyl-uréthane sirupeux dont le sel sodique, après
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recristallisation dans de l'alcool isoamylique, fond à 195-196 .
On obtient de façon analogue, à partir d'isocyanate de para-toluène-sulfonyle et d'hexanol-1, le N-(p-toluène-sulfonyl)- hexyl-uréthane sirupeux dont le se; védique, après recristallisa-. tion dans de l'acétate d'éthyle, fond à 178-180 .
EXEMPLE 2 :
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N-(p-toluène-sulfonyl)-a-butyl-uréthane.
On chauffe,pendant environ 16 heures à l'ébullition au reflux)114$5 g de N-(p-toluène-sulfonyl)-méthyl-uréthane en présen- ce de 50,5 g de triéthylamine dans 1 litre de butanol. On élimine sous pression réduite l'excès d'alcool n-butylique et on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique dilué. -Après concentration par distillation, on reprend le sirop obtenu dans de l'ammoniaque dilué. Après addition d'un excès d'une solution concentrée d'hy- droxyde de sodium, on obtient spontanément et avec un bon rendement
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des cristaux du sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)-a-butyl- uréthaneque l'on essore.
On lave avec une solution d'hydroxyde de sodium deux fois normale et avec de l'acétone, on sèche dans l'ex- siocateur et on fait recristalliser dans du butanol, en neutrali- sant un excès d'alcali par quelques gouttes d'acide sulfurique. On
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obtient le sel sodique de N-(p-toluène-sulfonyl)-n-butyl-uréthane sous forme de cristaux fondant à 200-203 , La substance est bien soluble dans l'eau et montre une réaction presque neutre.
EXEMPLE 3 :
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1(p-méthoxy-benzène-sulfonyl)-n-butyl-uréthane, On chauffe à l'ébullitj.on au reflux, pendant 17 heures, 50 g de N-(p-méthoxy-benzène-sulfonyi)-méthyl-uréthane (préparé à partir de p-méthoxy-benzène-sulfonyl-amide et de chloroformiate de méthyle) avec 400 cm3 d'alcool n-butylique et 20 g de triéthyla- mine. On concentre la solution sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'acide chlorhydrique, on décante et on dissout le résidu obtenu dans de l'ammoniaque.
Par addition d'un excès d'une
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solution concentrée d'hydroxyde de sodium-, on obtient une bouillie
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cristalline du sel sodique de N-(p-mêthoxy-benzène-sulfonyl)-n- butyl-uréthane,que'll'on essore et qu'on lave avec une solution di- luée d'hydroxyde de sodium et de l'acétone, On dissout le sel de sodium brut dans de l'acétone contenant un peu d'eau, on neutrali- se la solution avec un peu d'acide sulfurique concentré, on filtre
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et on précipite le sel sogique de N-(p--raétho:xy-bonzène-sulfony-l)-' n-butyl-urétbane avec de' l'éther. La substance, que l'on obtient sous forme cristalline, fond à 186-187 .
EXEMPLE 4 :
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N-(3-méthyl-benzéne-sulfonyl)-butyl-uréthane.
On chauffe, 17 heures,,à l'ébullition à reflux mélanBeÂè 57,3 g de N-(3-méthyl-benzène-sulfonyl)-méthyl-uréthaet 600 oma de butanol-1 et 25,3 g de triéthylamine, On élimine sous pression réduite l'excès de butanol, on triture le résidu obtenu avec de -l'acide chlorhydrique dilué et on décante le liquide aqueux. On dissout le résidu sirupeux obtenu dans de l'ammoniaque dilué, on filtre la solution et on l'additionne d'un excès d'une solution concentrée d'hydroxyde de sodium, On obtient des cristaux du sel
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sodique de T-(3-méthyl-.benzéne.-sulfonyl)-buy.-uréthane g,ue l'on essore et qu'on lavec avec un peu d'acétone, On fait recristalliser le sel dans de l'alcool butylique pour le purifier. Il fond alors . à 163-164 . exemple 5 :
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N-benzène-su1fonyl-hexyl-uréthane.
On dissout 31 g de benzène-sulfamide dans 300 cm3 d'acétone,, on additionne la solution de 56 g de carbonate de potassium fine- ment pulvérisé et on chauffe le mélange avec agitation, pendant 2 heures,au reflux à l'ébullition. Puis on ajoute, tout en continuant l'agitation et l'ébullition pendant 90 minutes, 52,9 g de ohloro- formiate d'hexyle et on chauffe pendent encore 8'heures. Après refroidissement,on essore les sels de potassium solides, on les
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lave avec de l'acétone et on les dissout dans 500 cm3 d'eau. Après clarification au noir animale on acidifie le filtrat au moyen d'aoi' de chlorhydrique dilué.
On obtient un précipité huileux de N-ben- zène-sulfonyl-hexyl-uréthane, que l'on reprend dans de l'éther.
On lave la solution d'éther à l'eau et,après séchage sur du sulfa-' te de sodium, on la concentre. On dissout le résidu dans un peu de méthanol, on neutralise avec une solution de méthylate de sodium et' on précipite le sel sodique du N-benzène-sulfonly-hexly-uréthane par addition d'éther. On peut faire recristalliser les cristaux obtenus dans de l'hexancl. Ils fondent à 194-195 .
EXEMPLE 6 : N-(4-méthyl-benzène-sulfonyl)- # -phényl- propyl-uréthane.
On mélange 59,1 g d'isocyanate de 4-méthyl-benzène-sulfony- le avec 40,8 g de 3-phényl-propanol-(1) et, lorsque le dégagement de chaleur a cessé, on laisse reposer le mélange pendant encore
3 heures à la température du local. On dissout, le produit de réac- l'aide tion dans de l'ammoniaque aqueuse à 2%, on clarifie la solution à de charbon et on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique dilué. On rassemble l'huile visqueuse séparée au moyen d'acétate d'éthyle, on lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau et on la sèche.sur du sulfate de sodium. Après avoir éliminé l'acétate d'é- thyle par distillation, on dissout le résidu dans 150 cm de mé- thanol et on ajoute goutte à goutte une solution de méthylate de sodium jusqu'à réaction juste alcaline.
On essore à la trompe le sel sodique du N-(4-méthyl-benzène-sulfonly)- # -phényl-propyl- uréthane qui a cristallisé et on le fait recristalliser dans de l'éthanol. Point de fusion 241-242 .
De façon analogue et en utilisant de l'alcool ss -phényl- éthylique, on obtient le sel sodique¯ du N-(4-méthylbenzène-sulfonyl) ss -phényl-éthyl-uréthane qui, après recristallisation dans de l'alcool ss -phényl-éthylique, fond # 254 avec décomposition par- tielle.
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E:#I'.:P::.2. : N- ( 5 a4-di m cthoxy-ben zëne -sulf onyl ) -c arba mat de 2-phényl-éthyle.
On chauffe) pendant ? heures, à 150 2,5 g de N-(;.4-dimé thoxyr-benzène-sulfonyl)-carba,mate de méthyle, 10,1 g de triéthyla-' mine et 200 cm3 de 2- phényl- éthanol- (1) . On élimine) par évaporation sous pression réduitele plus complètement possible l'excès de phé- nyl-éthanol, on secoue le résidu solide avec de l'acide chlorhydri- que dilué et on l'extrait à l'éther. On lave la solution d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau et après séchage sur du sulfate de sodium, on élimine l'éther par distillation.
On dissout le résidu dans un peu d'éthanol, on neutralise par addi- tion d'une solution d'éthylate de sodium et on fait précipiter le
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sel sodique du N-(3.4:-diméthoxy-benzène-sulfonyl)-oarbamate de 2-phényl-éthyle sous forme cristalline en ajoutant lentement de l'éther sec. Après recristallisation dans de léthanol dilué, il fond à 248.
EXEMPLE 8 : N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-hexyl-(l)- uréthane.
On dissout 39,8 g de 4-isopropyl-benzène-sulfamide dans 300 cm3 d'acétone. Après addition de 56 g de carbonate de potassium finement pulvérisé, on chauffe,. pendant encore 3 heures, avec agita- tion'et au reflux) puis on ajoute goutte à goutte, en 90 minutes, 37,4 g de chloroformiate d'hexyle. Après avoir laissé reposer la solution pendant la nuit,on essore, on/dissout le résidu dans de l'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On reprend l'huile visqueuse qui a précipité avec de l'éther, on lave la so- lution d'éther à l'eau et on élimine l'éther par distillation après séchage sur du sulfate de sodium.
On dissout le résidu dans, un
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peu de m6thanolpLii--- on ajoute goutte à goutte une solution de méthylate de sodium jusqu'à réaction neutre et on élimine le métha- nol par distillation sous pression réduite. On obtient, comme rési-
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du, avec un bon rendement, le sel sodique i z Nw(4-isop=orr1-benzè- ne--sulfonylj-hexyl-(1)-uréthane qui, apr. recristallisation dans de l'hexanol, fond à 1&e .
De façon analogue et en partant de 4-isopropyl-benzène-su amide et de chloroformiate de butyle, on obtient le sel sodique du N-(4-isopropyl-benzène-sulfonyl)-butyl-(1)-uréthane fondant à 228 avec décomposition partielle
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'E¯ T I: 9 : N- ( 4--é thyl-ber z ene- s uli'onyl ) -n-.butyl-uréthane .
On fait bouillir penàai;t 13 3 heures, au reflux48,6 g de N-(4-éthyl-benzène-sulfr ,lL)-i Ge de m6thyle (préparé par réaction de 4-éthyl-ben ène-sulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium anhydre et d'acétone)
20,5 g de triéthylamine et 600 cm3 de n-butanol. On élimine l'excès de butanol aussi complètement que possible par évaporation sous re pression réduite, on/prend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on secoue la solution d'acétate d'éthyle d'abord avec de l'acid' chlorhydrique dilué puis avec de l'eau. On élimine de la solution d'acétate d'éthyle, au moyen d'ammoniaque dilué (1:25), le sulfo- nyl-uréthane qui s'est formé.
On clarifie les extraits ammoniacaux au moyen de charbon et on additionne le filtrat, lentement et avec refroidissement, d'une lessive de soude concentrée. On essore le précipité cristallin formé, on le lave avec un peu d'eau glacée et on le fait recristalliser dans 150 cm3 d'eau en présence de noir animal, On obtient ainsi le sel sodique du N-(4-éthyl-benzène-sulfo' nyl)-n-butyl-uréthane avec un bon rendement; il fond à 210-212 /
EXEMPLE 10 :
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N-(4-butoxy-benzène-salfonyl)-batyl-(1)- uréthene.
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A 19,5 g de 4-butoxy-benzène-sulfFmide et 20 g de carbonate de potassium pulvérisé dans 250 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte, lentement et en agitant, à la température d'ébullition,
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11,5 g de chloroformiate de butyle. Après avoir agité le mélange de réaction pendant encore deux heures au reflux, on essore et on concentre la solution-mère par évaporation. On dissout le résidu et le précipité essoré dans de l'eau, on extrait la solution aqueu- se en la secouant avec de l'éther et,après séparation des couches, on acidifie à l'acide chlorhydrique. On rassemble au moyen d'éther l'huile précipitée et., après séparation de la couche aqueux on se- coue la solution d'éther avec de.l'ammoniaque aqueuse à 2%, ce qui refait passer en phase aqueuse le sulfonyl-uréthane formé.
On cla- puis rifie la solution ammoniacale au moyen de charbon/on -avec! de l'acide chlorhydrique. On rassemble avec de l'éther l'huile précipitée et on élimine l'éther par distillation après séchage sur du sulfate de sodium. Pour le transformer en sel de sodium.,on dissout dans de l'alcool absolu le N-(4-butoxy-benzène-sulfonyl)- butyl-(1)-uréthane obtenu avec un bon rendement comme résidu sous forme d'huile et on neutralise la solution en lui ajoutant avec: précaution une solution de méthylate de sodium. on concentre sous pression réduite jusqu'à commencement de cristallisation et on fait précipiter le sel sodique par addition d'éther absolu. Après recristallisation dans du butanol,il fond à 147-148 .
EXEMPLE 11 :
N-(S-méthyl-butane-(1)-sulfonyl)-hexyl-(1)- uréthane.
On mélange par agitation 60,4 g de 3-méthyl-butane-sulfa- mide avec 600 cm3 d'acétone et on fait bouillir la solution deux heures au reflux après avoir ajouté 110 g de carbonate de potassium finement pulvérisé, On ajoute ensuite goutte à goutte,. en 2 heures encore et tout en agitant, 70 g de chloroformiate d'hexyle. Après evoir agité le mélange de réaction pendant encore deux heures, on le laisse refroidir et on l'essore. On dissout le résidu solide dans de' l'eau, on clarifie la solution au moyen de charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, tout en agitant,
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On isole l'huile visqueuse précipitée et on la dissout dans de l'ammoniaque aqueux à 2%.
On clarifie la solution au moyen de charbon et on fait précipiter sous forme de cristaux, en acidifiant
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avec précaution par de l'acide chlorhydrique, le N-(3-méthyl-buta- ne-(1)-sulfonyl-hexyl-(1)-uréthane. La substance obtenue avec un très bon rendement fond à 78-80 après, recristallisation dans de l'alcool isopropylique. De façon analogue et à partir de 3-méthyl- sulfamide et de chloroformiate de butyle, on obtient le N-(3-méthyl
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butene-(1)-sulfonyl)-butyl(l)-uréthane,qui fond à 44-46 après re- cristallisation dans de .l'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 12 :
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N-cyclohexane-sulfonyl-butyl-(1)-uréthane, Dans 400 em3 d'alcool n-butylique..... on dissout 45 g de N-cy- clohexane-sulfonyl-méthyl-uréthane (préparé à partir de cyclo- hexane-sulfamide et de chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium dans de l'acétone) puis on fait bouillir la solution au reflux pendant 17 heures. Après concentration sous pression réduite, on dissout le produit dans de l'ammoniaque aqueux à 2%. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec
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de l'acide chlorhydrique. On rassemble le N-oyclohexane-sulfonyl- butyl-(l)-uréthane précipité au moyen d'éther et, l'évaporation de l'éther achevée, on distille le N-cyclohexane-sulfonyl-butyl-(1)- uréthane sous pression réduite.
Il bout à 175-180 sous une pressiof de 0,08 mm de mercure. Le produit de distillation cristallise per traitement avec de l'éther isopropylique et fond à 63-65 .
EXEMPLE 13 :
N-cyclohexane-sulfonyl-hexyl-(1)-uréthane.
A 32,6 g de cyclohexane-sulfamide et 42 g de carbonate de potassium pulvérisé dans 300 cm3 d'acétone, on ajoute lentement goutte à goutte, à la température d'ébullition et en agitant, 35 g de chloroformiate d'hexyle,puis on fait bouillir le mélange pendant encore 3 heures au reflux. Puis on le refroidit à 0 , on essore le
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précipité et on le lave avec un peu d'acétone glacé. Après séchage on fait bouillir le précipité dans 180 cm3 d'eau, on refroidit, on essore et on fait recristelliser dans de l'alcool éthylique. On obtient ainsi avec un bon rendement le sel de potassium du N-cyclo-
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hexane-sulfonyl-hexyJ.-(l)--uréthane de point de fusion 164-165 .
L --:;:. J?L3 14 : %(-(±-phénoxy-benzène-salfonyl)-butyl-(1)- uréthane.
On fait bouillir, une heure, au reflux) 2,5 g de 4-phénoxy- benzène-sulfamide et 2,76 g de carbonate de potassium finement pul- vérisé dans 60 cm3 d'acétone,puis on ajoute goutte à goutte 1,6 g de chloroformiate de butyle et on fait bouillir le mélange deux heures au reflux. Après refroidissement,on essore le précipité,'on le lave avec de l'acétone et on le dissout dans 80 cm3 d'eau. On clarifie la solution avec du charbon et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On rassemble au moyen d'éther l'huile visqueuse précipitée, on lave la solution d'éther avec de l'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium.
Après évaporation de l'é- ther on dissout le résidu dans de l'alcool absolu et on neutralise la solution en ajoutant avec précaution une solution de méthylate de sodium. On essore le sel de sodium du N-(4-phénoxy-benzène-sul-
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fonyï)-butyl-(1)-urGthane cristallisé et on le fait recristalliser dans du butanol, (point de fusion 200-202 ).
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:''.'."P H 15 : N-(naphtalène-2-salfonyl)-n-batyl-aréthane.
On chauffe à ltébu.lit3.on pendant 20 heures.44,2g de N-(naphtalène-3-sulfonyl)-carbamate de méthyle, 16,8g de triéthyl- . amïne et 400 cm3 de n-butanol puis on chasse le butanol par dis- tillation sous pression réduite aussi complètement que possible.
On additionne le résidu d'un excès d'acide chlorhydrique dilué et on reprend la partie organique dans de l'acétate d'éthyle. On épui- se les extraits d'acétate d'éthyle combinés en les secouant succès- o sivement avec de l'acide chlrhydrique deux fois normal,-puis avec
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de l'eau,et on agite la solution à'acétate d'éthyle avec de ltarrmo. niaque dilué (proportion 1 : 25) pour refaire passer en phase aqueu-' se le sulfonyl-uréthane formé. On clarifie la solution aqueuse au moyen de charbon et on additionne le filtrat faiblement jaunâtre, en refroidissant et en secouant d'une solution d'hydroxyde de so- dium concentrée.
On essore le précipité blanc formé, on le lave à l'eeu froide et on le fait recristalliser dans 400 cm3 d'eau en présence de noir animal. On obtient ainsi le sel sodique du N-(naphtalène-2-sulfonyl)-n-butyl-uréthane avec un bon rendement.
Il fond à 221-223
De façon analogue et avec l'hexanol normal, on obtient le
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sel sodique de N-(naphtalène-2-sulfonyl)-n-hexyl-uréthane avec un bon rendement et fondant à 214-216 .
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Eg'::'¯PLE 16 : N-(5,ô,7.8tétrahyàro-naphtalène--i-sulfonyl)-n- butyl-uréthane.
On fait bouillir pendant 20 heures,au reflux,20 g de N-
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(5.6.'7.8-tëtrahydxo-naphtalène-2-salfonyl)-carbamate de méthyle, 7,5 g de triéthylamine et 16D cm3 de butanol normal. On concentre le plus possible sous pression réduite le mélange de réaction, , après refroidissement on l'additionne d'acide chlorhydrique deux fois normal et on reprend la partie organique dans de l'acétate' d'éthyle. On secoue successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué puis avec de l'eau les solutions d'acétate d'éthyle combinées et on refait passer en phase aqueuse le sulfonyl-uréthane'formé en extrayant la solution d'acétate d'éthyle par agitation avec de l'ammoniaque dilué (proportion 1 :25).
On clarifie à l'aide de char- bon et on additionne le filtrat, en le refroidissant et secouant, d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée. Il se sépare len- tement un précipité cristallisé en paillettes. Après refroidisse- ment,on essore le précipité, on le lave plusieurs fois avec un peu d'eau placée,puis on le fait recristalliser dans 50 cm3 d'eau
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en présence de noir animzl. Te sel sodique du N-(5.6.7.8-tétrahy-
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dro-naphtalène-3-sulfonyl)"n-butyl-uréthane obtenu avec un bon rendement fond à 184-186 .
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E1.'"E? :PLE 17 : N- ( biphényl-4:-sulfonyl ) -n-butyl-uréthane.
On chauffe à 1 ébulli.tion, pendant 20 heures,29 g de N-(biphényl-4-sulfonyl}-carbamate de méthyle (point de fusion 136-138 , préparé par réaction de biphényl-4-sulfamide avec du chloroformiate de méthyle en présence de carbonate de potassium et d'acétone), Il g de triéthylamine et 250 cm3 de butanol normal-, puis on chasse aussi. complètement que possible l'excès de butanol par distillation, et on traite le résidu comme décrit plus haut.
Après recristallisation dans de l'eau, on obtient le sel sodique du N-(biphényl-4-sulfonyl)-carbamate de butyle normal fondant à 268-270 .
EXEMPLE 18 :
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N-cy.lohexyl,-méthane-sulf onyl¯utyl- ( 1 ) -uréthane ,
A la température d'ébullition et tout en agitant, on ajoute lentement, goutte à goutte, 18 g de chloroformiate de butyle à 16 g de cyclohexyl-méthane-sulfamide et 30 g de carbonate de Dotas- sium pulvérisé dans 200 cm3 d'acétone,nuis on fait bouillir le mé- lange de réaction pendant encore 4 heures au reflux. On essore, on fait digérer le précipité un certain temps à chaud dans 200 cm3 d'eau, on refroidit et on essore. En vue de le purifier, on fait recristalliser dans de l'éthanol le sel de potassium du N-cyclohe- xyl-méthane-sulfonyl-butyl-(l)-uréthane ainsi obtenu avec un bon rendement. Point de fusion 211-213 .
EXEMPLE 19 :
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bl-(5.4-àiméthoxy-benzène-sulfonyl)-n-butyl-uréthane. On chauffe à l'ébUllition) 3 heures,uu reflux, tout en agi- tant, un mélange de 25,5 g de 3.4-diméthoxy-benzène-sulfamide, 200 cm3 d'acétone et 30 g de carbonate de potassium finement pulvé- risé, puis on ajoute goutte à goutte en 90 minutes, 16,5 g de chle-
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roformiate de méthyle. Après avoir chauffé pendant encore 3 heures en poursuivant l'agitation, on essore le précipité, on le lave avec un peu d'acétone, on le dissout dans l'eau, on filtre en présence de noir animal et on précipite du filtrat, par acidification à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, le N-(3.4-diméthoxy-benzène-sulfonyl)- n-butyl-uréthane sous forme d'une graisse.
On reprend la substance dans de l'éther, on sèche la solution éthérée sur du sulfate de so- dium et on la concentre. On reprend le résidu dans un peu de métha- nol, on neutralise avec la quantité équivalente de solution de méthylate -de sodium et on fait cristalliser le sel sadique du N-(3.4-diméthoxy-benzène-sulfonyl)-butyl-uréthane par addition d'éther. On essore le produit et on le fait recristalliser dans du butanol. Point de fusion 191-192 .
De façon analogue et à partir de 3.4-diméthoxy-benzène- sulfamide et de chloroformiate de n-hexyle,on obtient le N-(3.4- diméthoxy-benzène-sulfonyl)-n-hexyl-uréthane sous forme de son sel sodique. Cette substance fond à 182-184 après recristallisation dans de l'hexanol.
De façon analogue, on obtient, par réaction de 3.4-diméthyl. benzène-sulfamide avec du chloroformiate de n-hexyle en présence d'acétone et de carbonate de potassium, le N-(3.4-diméthyl-benzène sulfonyl) -n-hexyl-uréthane dont le sel sodique, après recristalli- sation dans de l'hexanol, fond à 145-147 .
EXEMPLE 20 :
N- (isoamyl-sulfonyl)-n-butyl-uréthane.
On chauffe à l'ébullition à reflux.pendant 2 heures, avec , agitation, un mélange de 60,4 g d'isoamyl-sulfamide, 600 cm3 d'acé- tone et 110 g de carbonate de potassium finement pulvérisé. Au mélange bouillante on ajoute ensuite goutte à goutte, en 2 heures,
60 g de chloroformiate de butyle. On agite le mélange pendant en- core 2 heures, on le refroidit et on essore. On dissout dans de l'eau les cristaux débarrassés de l'acétone et on filtre la solu-
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tion en présence de charbon.
Par acidification à l'acide chlorhy- drique, on obtient un précipité d'abord huileux qui se solidifie
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par la suite en formant des cristaux de N-(isoamyl-sulfonyl}-n- butyl-uréthane. Pour les purifier,on les dissout dans de l'ammonie que à 1% environ, on filtre la solution et on refait cristalliser avec de l'acide chlorhydrique dilué. On peut faire recristalliser
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le N-(isoamyl-sulfonyl)-n7butyl-uréthane dans de l'acétate d'éthyle Il fond à 44-46 . ;
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De façon analogue on obtient à partir d'isoamyl-sulfam.ide o et de chl roformiate de n-hexyle, le N-(isoamyl-sulfonyl)-n-hexyl- uréthane fondant à 78-80 après recristallisation dans de l'alcool isopropylique.