BE858978A - Nouveaux 2,3-dijydro imidazo (2,1-b) thiazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
Nouveaux 2,3-dijydro imidazo (2,1-b) thiazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutiqueInfo
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Description
<EMI ID=1.1>
procédé de préparation et leur application en thérapeutique" <EMI ID=2.1>
phényle dont l'un au moins est substitué. Ces composés ont une activité antiarthritique et sont particulièrement intéressants pour le traitement des polyarthrites rhumatoides.
Les composés suivant l'invention répondent à la formule:
<EMI ID=3.1>
dans laquelle:
<EMI ID=4.1>
tent chacun un -radical phényle éventuellement substitué par un groupe
<EMI ID=5.1>
-N-alcoyl(inf.)amino, 4�alcoxy(inf.)-3-halo ou 4-alcoxy(inf.)-3-al- <EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
sentant un radical 3,4-di-alcoxy(inf.)phényle, et
n = 0, 1 ou 2,
ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
Des composés particuliers suivant l'invention répondent à la for-
<EMI ID=8.1>
phényle dans lesquels les groupes alcoxy inférieur sont chacun en position para.
Un composé avantageux suivant l'invention est le composé de for-
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
thiazole'.
Comme autres composés avantageux suivant 1 'invention on citera
<EMI ID=11.1>
deux un radical p-éthoxyphényle, p-fluorophényle ou p-méthylthiophênyle. En outre, les composés de formule (I) dans lesquels n = 0 ou 1
<EMI ID=12.1>
groupes phényle substitués avantageux précités.
Les composés suivant l'invention peuvent être préparés par le ..
procédé suivant
<EMI ID=13.1>
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
acétonitrile ou le diméthylformamide, ou un alcanol inférieur ou un de leurs mélanges; il est préférable d'effectuer la réaction dans
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
triéthylamine.
On peut préparer également les composés suivant l'invention par <EMI ID=18.1> logënure d'éthylène dans le diméthylformamide ou autre sol- vant polaire, de préférence à la température du reflux et en présence d'une base faiblement nucléophile comme le carbonate de potassium, ou à peu près à la température ambiante en présence d'hydrure de potassium. On prépare les 4,5-diphényl-2-mercaptoimidazoles requis par
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
hexanol, comme décrit par P.M. Kochergin, Zhur. Obshchei Khim.,
31:1093 (1961), Chem. Abstr., 55:23503f. Les .composés suivant l'in-
<EMI ID=21.1>
substituant alcoyl(inf.)thio, alcoyl(inf.)sulfinyle, N-alcanoyl(inf.)amino, 3,4-méthylènedioxy, 4-alcoxy(inf.)-3-halo ou 4-alcoxy(inf.)-3alcoyle inférieur sont préparés par ce mode opératoire.
Les suif oxydes, c'est-à-dire les composés de formule (I) dans lesquels n-= 1, sont préparés par oxydation des 5,6-diphényl-2,3-
<EMI ID=22.1>
dium, dans une solution hydro-méthanolique de chlorure de méthylène, suivant le mode opératoire décrit par N.J. Leonard et C.R. Johnson,
<EMI ID=23.1>
drogène et d'un peracide organique comme l'acide méta-chlorbperbenzoiqué.
<EMI ID=24.1>
quels n = 2, sont obtenues par oxydation des 5,6-diphényl-2,3-dihydro- <EMI ID=25.1>
certains des composés suivant l'invention sont illustrés dans les exemples. Par exemple, on peut préparer les composés hydroxyphénylés
<EMI ID=26.1>
Certains des composés de formule (1) sont, de façon appropriée, préparés à partir d'autres composés de formule (I). Les composés
<EMI ID=27.1>
tion ou'alcoylation des composés hydroxyphényle correspondants. Les composés aminophényle sont préparés par hydrolyse des composés
<EMI ID=28.1>
ques ou minéraux forts 'ou modérément forts, par des modes opératoires connus dans la technique. Par exemple, on fait réagir la base avec un
<EMI ID=29.1> <EMI ID=30.1> <EMI ID=31.1>
(John Wiley & Sons, Inc., New York, 1948).
Les composés suivant l'invention sont intéressants notamment dans le traitement de l'arthrite. Cette activité est mise en évidence par les essais suivants.
L'inhibition de la polyarthrite à l'adjuvant chez le rat, telle que mesurée par la réduction de l'oedème de la patte du rat, est produite par les composés suivant l'invention à des doses journalières d'environ 12,5 à 100 mg/kg par voie orale. Dans cet essai, l'arthrite à l'adjuvant est produite chez le rat par une injection intradermique unique de 0,75 mg de Mvcobacterium butyricum en suspension dans de l' huile de paraffine blanche dans la patte postérieure gauche. La patte injectée présente une inflammation (accroissement de vclume) et atteint une dimension maximale en trois à cinq jours (lésion primaire). Les animaux présentent une réduction de prise de poids au cours de la. période initiale.
L'arthrite à l'adjuvant (lésion secondaire) se produit au bout de 10 jours environ et est caractérisée par l'inflamma.. tion de la patte postérieure droite non injectée, une perte de poids et un accroissement supplémentaire du volume de la patte postérieure gauche injectée.- Les composés d'essai sont administrés tous les jours, en commençant le jour de l'injection de l'adjuvant et pendant les 17 jours suivants hormis les 4, 5, 11 et 12èmes jours. 1,'activité antiarthritique est mise en évidence par le pouvoir de protéger les ani-
<EMI ID=32.1>
thrite à l'adjuvant.
Dans l'essai de l'oedème de la patte du rat provoqué par la car-
<EMI ID=33.1>
- En outre/les composés qui présentent une activité immunorégu- <EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
cet, janvier 11, 1975, page 111. On a découvert que les composés suivant 1* invention" et en particulier un composé préféré suivant l'in-
<EMI ID=36.1> <EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
inhibent la réaction à l'oxazolone, ce composé préféré, à des doses d'environ 12,5 à 100 mg/kg par voie orale, non seulement n'inhibe pas mais accroît la réponse provoquée par l'oxazolone.
Du fait du profil pharmacologique de ce composé préféré, c'est-
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
tivité des agents anti-inflammatoires non-stéroidiens (acide acétyl salicylique), des médicaments produisant des rémissions {thiomalate
<EMI ID=43.1>
immunorégulateurs sont, en puissance, utiles dans d'autres maladies dans lesquelles l'immunité à médiation cellulaire est compromise. Comme exemples'de ces maladies, on citera le lupus érythémateux disséminé et la thyroldite auto immune (Stiller et al cités ci-dessus).
De même, des maladies comme la dermatite atopique l'ulcération aphteuse récurrente, les infections récurrentes des voies respiratoires supérieures et la grippe, le cancer du poumon et du sein,
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
blit les réponses immunes à médiation cellulaire.
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
composés.de formule ,(;0 dans lesquels R, et R2 représentent-tous deux
<EMI ID=49.1>
le), p-butoxyphényle, p-tolyle, p-trifluorométhylphényle ou p-acéta-
<EMI ID=50.1>
activité itnmunorégulatrice, c'est-à-dire qu'ils accroissent la répon.se à l'oxazolone. D'autres composés suivant l'invention, par exemple <EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
activité dans l'essai d'inhibition de la polyarthrite à l'adjuvant chez le rat. En outre, d'autres composés comme le composé préféré, le <EMI ID=53.1>
activité dans'ces deux protocoles d'essai ainsi que dans l'essai de
<EMI ID=54.1> dical p-éthoxyphényle, p-fluorophényle ou p-méthylthiophényle présentent une activité à la fois dans les essais de polyarthrite à l'adjuvant et les essais à l'oxazolone. Bien que tous ces composés soient utiles dans le traitement de l'arthrite, les composés actifs dans les
<EMI ID=55.1>
arthrite.
Les composés suivant l'invention sont administrés sous formes
de doses classiques préparées en mélangeant un composé de formule (1), en une quantité suffisante pour obtenir une activité antiarthritique, avec des véhicules pharmaceutiquemant acceptables classiques, suivant les modes opératoires classiques. Ces modes opératoires peuvent consister à mélanger, transformer en granulés et comprimer ou dissoudra les ingrédients, suivant la préparation souhaitée. Les compositions pharmaceutiques résultantes entrent également dans le cadre de la présente invention.
Le véhicule pharmaceutiquement acceptable utilisé peut être, par exemple, liquide ou solide. Comme exemples de véhicules solides on ci-
<EMI ID=56.1>
agar-agar, la pectine, l'acacia, le stéarate de magnésium, -l'acide stéarique, etc. Comme exemples de véhicules liquides on citera ici
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
On peut utiliser une grande variété de formes pharmaceutiques. C'est ainsi que, si on utilise un véhicule solide, la préparation peut être transformée en comprimés, introduite dans une capsule de gélatine dure sous forme de poudre ou de granulés, ou être présentée sous forme de pilules ou-de pastilles. La quantité.de véhicule solide est très variable, mais est de préférence d'environ 25 mg à 1 g. Si on utilise un véhicule liquide, la préparation peut être présentée sous forme de sirop, d'émulsion, de capsule de gélatine molle, de liquide injectable stérile (par exemple en ampoule) ou de suspension liquide non aqueuse.
Pour obtenir une forme de- dosage hydrosoluble stable, on dissout
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
aqueuse-d'un acide organique ou minéral, par exemple une solution 0,3 M d'acide succinique ou, de préférence, d'acide citrique. Outre
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
De préférence, chaque dose unitaire contient d'environ 25 à 200 mg d'ingrédient actif.
<EMI ID=64.1>
administre le composé de formule (I) en une quantité suffisante pour produire-cette activité. L'administration peut être effectuée par voie. orale ou parentérale. La posologie journalière est de préférence d' environ 75 à 600 mg.
Il est bien entendu que pour déterminer la quantité d'ingrédient actif à administrer il faut tenir compte de l'activité du composé envisagé ainsi que la taille de l'animal servant d'hôte.
Par "alcoyle inférieur" et "alcoxy inférieur" on veut ici désigner des groupes contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone.
Les exemples non limitatifs suivants.sont donnés à titre d'illustration de l'invention.
<EMI ID=65.1> <EMI ID=66.1> de benzène (préalablement séché en distillant 400 ml sur un volume de 1400 ml). On ajoute 113 g de brome en 15 minutes. Puis .on traite le mélange réactionnel.sous azote pendant 15 minutes, et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans 100 ml de chlorure de mé-
<EMI ID=67.1> <EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
que à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche.sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. On
<EMI ID=70.1> <EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1> 2-amino-4,5-dihydrothiazole sous forme de fine poudre et 179,5 g (1,3 mole) de carbonate de potassium pulvérisé dans 1,0 litre d'acétonitrile séché sur tamis, sous azote. On évapore le solvant sous vide et
on traite le résidu par le chlorure de méthylène et une solution aqueuse de carbonate de sodium à 5%. On sépare la phase organique, on lave une fois à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%, trois fois à l'eau, on sèche sur carbonate dé potassium, on filtre et on évapore sous vide. On traite au charbon une solution du résidu dissous dans le chlorure de méthylène, on filtre et on ajoute de l'hexane. On filtre le précipité qu'on recristallise dans le chlo-
<EMI ID=73.1>
On peut également préparer ce produit par le mode opératoire suivant..
<EMI ID=74.1>
<EMI ID=75.1>
flux, en agitant et en éliminant constamment l'eau par azéotropie. On obtient une solution orangée limpide qu'on chauffe au reflux pendant 2,5 heures puis laissé refroidir à 25[deg.]C. On filtre la suspension et on lave les cristaux à l'éther. La liqueur-mère dépose une seconde récolte qu'on réunit à la première, on chauffe dans l'éthanol, on refroidit et on filtre, obtenant.ainsi le 4,5-bis(p-anisyl)-2-mercapto
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
môle) de carbonate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide séché sur tamis. Âpres refroidissement, on ajoute 550 ml d'eau et on amène
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
chlorure de méthylène. On lave la phase organique huit fois à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium, on filtre, on décolore deux fois <EMI ID=80.1>
EXEMPLE 2
On ajoute goutte à goutte 30 g de brome à 40 g de p,p'-diméthyl-
<EMI ID=81.1>
avoir agité pendant 20 minutes, on élimine le solvant sous vide et on dissout la substance solide résultante dans un mélange hexane-benzène, on traite au charbon activé, on filtre et on refroidit, obtenant ain-
<EMI ID=82.1>
ture ambiante pendant 24 heures. On sépare le précipité résultant par <EMI ID=83.1>
éthanol,-obtenant ainsi le bromhydrate de 5,6-bis(p-tolyl)-2,3-dihy-
<EMI ID=84.1>
EXEMPLES
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
et 3,1 g-(0,03 mole) de 2-amino-4,5-dihydrothiazole dans l'acétonitrile. On.refroidit le mélange et on sépare le précipité par filtration. Par recristallisation dans le méthanol, on obtient le bromhy-
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE 4
On chauffe au reflux sous azote, pendant une heure, un mélange
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
mole) de chlorure d'aluminium. On chauffe le mélange au reflux pendant 75 minutes, on laisse refroidir à la température ambiante et on verse lentement sur une solution aqueuse- d'acide chlorhydrique:'On <EMI ID=91.1>
à l'aide d'une solution aqueuse diluée de carbonate de sodium, deux fois à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium et on évapore sous
<EMI ID=92.1>
de benzène on ajoute goutte à goutte 23,56 g (0,147 mole) de brome. On agite la solution pendant une heure et on évapore sous vide. On recristallise le produit dans un mélange benzène-hexane, ce. qui four-
<EMI ID=93.1>
désoxybenzolne, 10,36 g (0,101 mole) de 2-amino-4,5-dihydrothiazole et 21,02-g (0,152.mole) de carbonate de potassium, pendant 3 jours, dans 150 ml d'acétonitrile sous azote à la température ambiante. Par filtration de ce mélange on obtient une substance solide qu'on lave
à l'eau et sèche à l'air. On agite 37% de cette substance solide dans
100 ml de méthanol sous une atmosphère inerte et on ajoute goutte à . goutte 8,9 g d'une solution à 45,1% de chlorure d'hydrogène méthanolique. On chauffe la solution au reflux pendant 30 minutes, puis on évapore sous vide. On dissout le produit solide résiduel dans le méthanol chaud, on traite au charbon, on filtre, on traite à l'eau, on amène à pH 11 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, on réfrigère et on filtre, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-bromophényl)-2,3-
<EMI ID=94.1>
EXEMPLE 5 .
En opérant comme à l'exemple 1, et en utilisant les composés
<EMI ID=95.1>
EXEMPLE 6
- On réduit les benzolnes substituées suivantes: la p,p'-diiso- <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>
EXEMPLE 7
<EMI ID=98.1>
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
carbonate de sodium dans 150 ml d'acétonitrile. On sépare le précipité par filtration et on extrait par le chlorure de méthylène. Puis on lave l'extrait à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on élimine le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi le
<EMI ID=101.1>
En opérant de là même façon et en utilisant comme substances de <EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
nol absolu on ajoute une solution contenant une quantité équimolaire d'acide sulfurique dissous dans l'éthanol absolu. On débarrassa le
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
thiazole dans l'éthanol absolu on ajoute une solution contenant une
<EMI ID=106.1>
En opérant de la même façon et en utilisant l'acide méthanesul-
<EMI ID=107.1>
nate.
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
les divers modes de préparation des composés suivant l'invention.
<EMI ID=112.1>
mélange êthanol-eau 1/1 avec du cyanure de potassium (0,7 mole) jusqu'à ce qu'il n'y ait plus évidence de réaction, par exemple par chro-
<EMI ID=113.1> <EMI ID=114.1>
substance de départ. On élimine l'étain granulaire par filtration, et
<EMI ID=115.1>
eau à 400 ml et extrait au chloroforme. On lave l'extrait organique
<EMI ID=116.1>
3), à l'eau (45 ml x 3) et à la saumure; on sèche sur sulfate de
<EMI ID=117.1>
dans 80 ml de tétrachlorure de carbone et on ajoute lentement une quantité équivalente de brome (1,0 ml) dans 30 ml de tétrachlorure de carbone. Lorsque la réaction semble s'effectuer lentement, on l'accé-
<EMI ID=118.1>
addition du. brome est terminée, on agite la solution pondant encore
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
p.f. 214-215[deg.]C).
EXEMPLE 13
<EMI ID=121.1>
213[deg.]C)..
<EMI ID=122.1> <EMI ID=123.1> <EMI ID=124.1>
et on chauffe au reflux dans 40 ml de diméthylforrnamide pendant 2,5 heures. On verso le mélange rcactionnel chaud sur de l'eau glacée.
<EMI ID=125.1>
dans 50 ml de diméthylformamide et on ajouta 0,010 mole de bromure de 2-chloroéthyle. On chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure, on laisse refroidir, on ajoute 0,010 mole de carbonate de potassium:
anhydre et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2.*heures.
<EMI ID=126.1>
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
de dégagement de chlorure d'hydrogène. On élimine l'excès de chlorure
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
on sépare la couche organique qu'on lave à l'eau et évapore jusqu'à
<EMI ID=134.1>
chlorure de carbone 'et on ajoute lentement une quantité équivalente
<EMI ID=135.1>
réaction parait s'effectuer lentement, on l'accélère par irradiation à l'aide d'une lampa solaire. Lorsque l'addition du brome est termi-
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1> <EMI ID=138.1>
40 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium 5N. On traite la solution par 10 ml de sulfate de diméthyle, goutte à goutte. On surveille le pH de la solution et on le maintient au-dessus de 9 par addition de carbonate de sodium, suivant les besoins. On filtre le précipité qu'on recristallise dans le méthanol, obtenant ainsi la
<EMI ID=139.1>
EXEMPLE 17
On ajoute goutte à goutte une solution.de 50,0 g (0,199 mole) de. tribromure de bore dans-200 ml de chlorure de méthylène séché sur tamis à un mélange de 39,92 g (0,118 mole) de 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
eau et on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'eau. On filtre le produit brut qu'on recristallise dans un mélange méthanol--éther,
<EMI ID=143.1>
laps de temps de 25. à 30 minutes et on le chromatographie sur silice en éluant à; l'éther, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-acétoxyphényl)-2,3-
<EMI ID=144.1>
qu'on purifie par recristallisation dans-lé méthanol.
<EMI ID=145.1>
résultante avec du 2-amino-4,5-dihydrothiazole et du carbonate de potassium dans l'acétonitrile, comme décrit à l'exemple 1, obtenant
<EMI ID=146.1>
(sulfate; p.f. 149-151[deg.]C).
EXEMPLE 20 '
On ajoute une solution de 10,0 g (0,03 mole) de 5,6-bis(p-ani-
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
On agite ensuite le mélange pendant plusieurs jours à température ambiante. On traite le mélange par un égal volume d'eau et on extrait plusieurs fois au-chlorure de méthylène. On concentre l'extrait et on
<EMI ID=150.1>
aide d'un mélange chloroforme-acétate d'éthyle 1/1 (en volume). On extrait le produit de l'alumine à l'aide de méthanol et on concentre la solution méthanolique sous vide. On dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on sèche sur sulfaté de sodium, oh filtre et on. évapore le filtrat, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-anisyl)-2,3-dihydro-
<EMI ID=151.1>
EXEMPLE 21
A une solution de 8,0 g (0,0238 mole) de 5,6-bis(p-anisyl)-2,3dihydroimidazo/2,l-b7thiazole dans 80 ml de chlorure de méthylène et
80 ml d'éthanol on ajoute goutte à goutte, en agitant, une solution de 18,4 g (0,091 mole) d'acide m-chloroperbenzoïque à 85%, dans 160 ml d'éthanol. On agite le mélange à 47[deg.]C pendant 2 heures, puis on filtré.- On obtient une substance solide qu'on lave à l'éthanol et purifie par chromatographie sur colonne sèche d'alumine en éluant au
<EMI ID=152.1>
1,1-dioxyde, p.f. 231-232[deg.]C.
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1>
au reflux, en éliminant continuellement l'eau par azéotropie, pendant 3,5 heures, sous azote. Après avoir laissé refroidir à température ambiante pendant une nuit, on filtre le précipité qu'on lave à l'.éther de pétrole, met en suspension dans du méthanol froid, filtre à nouveau, lavé au méthanol et à l'éther de pétrole et sèche à l'air, <EMI ID=155.1>
On chauffe un mélange de 10,0 g (0,027 mole) de 4,5-bis(p-acétamidophényl)-2-mercaptoimidazole et 4,9 g (0,034 mole) de bromure de
<EMI ID=156.1>
<EMI ID=157.1>
(0,027 mole) de carbonate de potassium et on chauffe la suspension au reflux pendant 2 heures, puis on laisse revenir à la température am-
<EMI ID=158.1>
formée et on la cristallise dans 50 ml de méthanol chaud. On lave les cristaux au'méthanol froid et à l'éther/ et on sèche à l'air, obte-
<EMI ID=159.1>
thiazole, p.f. 285-290[deg.]C. -
EXEMPLE 23
On chauffe au reflux sous azote, pendant 1,75 heure, une suspen-sion de 25 g (0,064 mole) dé 5,6-bis(p-acétamidophényl)-2,3-dihydro-
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
filtre. On lave le précipité à l'aide d'une petite quantité d'acétonitrile et on recristallise dans l'acétonitrile, avec du charbon,
<EMI ID=163.1>
thiazole, p.f. 205-206,5[deg.]C.
EXEMPLE 24
On chauffé au reflux à 195-210[deg.]C, sous azote, pendant 75 minutes, un mélange agité de 3,2 g (0,0104 mole) de 5,6-bis(p-aminophényl)-
<EMI ID=164.1>
vaiique et 3,18 g (0,031 mole) d'acide pivalique. Après refroidissement à température ambiante, on dissout le mélange dans du chloroforme chaud. On lave la solution à l'aide d'une solution aqueuse de car-
<EMI ID=165.1>
anhydre, on filtre et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol-éther puis dans le chloroforme, obtenant-
<EMI ID=166.1>
EXEMPLE 25 '
On porte à 60-75[deg.]C pendant une heure, en agitant, sous azote, un mélange de 10,0 g (0,0256 mole) de bromhydrate de 5,6-bis(p-hydro-
<EMI ID=167.1>
<EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>
à pH Il à l'aide d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et on extrait trois fois au chlorure de méthylène. On lave la solution organique à l'eau, on sèche sur carbonate de potassium, on évapore et on triture le résidu avec de l'éther de pétrole, obtenant ainsi une substance solide cristalline. On chromatographie cette substance solide sur de l'alumine en éluant à l'aide d'un mélange
<EMI ID=170.1>
la fraction principale sous vide. On recristallise le résidu dans le chlorure de méthylène et l'hexane, obtenant ainsi le 5,6-bis(p-allyl-
<EMI ID=171.1>
EXEMPLE 26
On traite, goutte à goutte, une solution agitée de 52,6 g (0,312 mole) de chlorure de trifluorométhanesulfonyle (fraîchement distillé) dans 65 ml de chlorure de méthylène (distillé de l'hydrure de calcium) à -58[deg.]C, par un mélange de 32,6 g (0,322 mole) de triéthylaminé (séchée sur hydroxyde de potassium) et 32,2 g (0,322 mole) de trifluoroéthanol (fraîchement distillé), sous azote, et on laisse revenir à la température ambiante pendant une nuit.. On lave la solution de chlorure de méthylène une fois à l'aide d'une solution d'acide
<EMI ID=172.1>
nésium et on distille. On recueille le trifluorométhanesulfonate de
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
sion à dans l'huile; 0,128 mole) dans 150 ml de tétrahydrofuranne
(distillé de l'hydrure de lithium et d'aluminium) à 0[deg.]C, sous <EMI ID=175.1> tard, on ajoute goutte à goutte 17,82 g (0,0768 mole) de trifluorométhanesulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle, tout en maintenant la'tem-
<EMI ID=176.1>
pérature ambiante, on ajoute la suspension, peu à peu, à 500 ml d'eau glacée, sous azote, et on extrait trois fois au chlorure de méthylène.
<EMI ID=177.1> sium et on concentre sous vide. On recristallise le résidu dans un mé-
<EMI ID=178.1>
163-164[deg.]C.. - <EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
matières volatiles sous pression réduite et on dissout le résidu dans
50 ml d'acétone. On ajoute la solution acétonique, goutte à goutte et en agitant, à une solution de 2,7 g (0,042 mole) d'azoture de sodium dans 20 ml d'eau, à 10-15[deg.]C. Au bout d'une heure, on extrait la solution froide au benzène, on lave l'extrait benzénique à l'eau et on séché sur- sulfate de magnésium. Oh filtre le mélange et on, chauffe la solution azide, au reflux, pendant 30 minutes. On élimine le benzène sous pression réduite et on traite l'isocyanate
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
et on recristallise dans l'éthanol, obtenant ainsi la p,p'-di(tri-
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
<EMI ID=189.1> <EMI ID=190.1>
<EMI ID=191.1>
<EMI ID=192.1>
25 ml de benzène dans 300 ml de chlorure de méthylène. Puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 heure, on refroidit et on verse
<EMI ID=193.1>
chlorhydrique concentré. On sépare la phase organique et on extrait la couche aqueuse au chloroforme. On réunit les couches organiques qu'on lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, et on élimine le solvant sous pression réduite, obtenant ainsi une huile. Après chromatographie (2x) sur alumine (acétate d'éthyle) suivie de traitement à l'éther on obtient la 3',4'-diméthoxydésoxybenzolne,
<EMI ID=194.1>
dans 50 ml de diméthylformamide à une solution de 7,8 g (0,07 mole) de chlorure de triméthylsilyle et 14,6 g (0,14 mole) de triéthylamino dans 25 ml de diméthylformamide. On chauffe le mélange au reflux pen-
<EMI ID=195.1>
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
<EMI ID=198.1>
<EMI ID=199.1>
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1>
mole) de brome dans 40 ml de tétrachlorure de carbone, et on élimine ensuite les matières volatiles sous pression réduite, obtenant ainsi
<EMI ID=202.1>
avoir agité pendant une nuit, on recueille la substance solide jaune
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
On élimine le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans le méthanol et on ajoute une solution aqueuse d'acide bromhydri-
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
p.f. 221-223[deg.]C.
' EXEMPLE 30
On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution hexanolique
(300 ml) de 15 g (0,2 mole) de thiourée et 29,3 g (0,1 mole) de p,p'-
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
g (0,06 mole) de 1,2-dibromoéthane et 7,9 g (0,06 mole) de carbonate
<EMI ID=214.1>
sur un litre d'eau glacée, on recueille le précipité jaune et on le
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
thanol et traite par une solution aqueuse d'acide bromhydrique. Par
<EMI ID=217.1> <EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
EXEMPLE 31 .
<EMI ID=220.1> <EMI ID=221.1>
le dissout dans du méthanol et on traite par une solution aqueuse d' acide bromhydrique. On élimine le solvant et on recristallise la rési--
<EMI ID=222.1>
200[deg.]C.
EXEMPLE 32
On traite un mélange agité de 18,6 g (0,047 mole) de 5,6-bis(p-
<EMI ID=223.1>
laisse chauffer. Au bout d'une heure à 25[deg.]C, on refroidit la solution
<EMI ID=224.1>
dant une heure. On laisse le mélange revenir à température ambiante on agite pendant deux heures, et on arrêts la réaction en ajoutant
<EMI ID=225.1>
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
EXEMPLE 33
On chauffa un mélange de 5,4 g (0,012 mole)' de 5,6-bis(p-N-éthyl-
<EMI ID=229.1>
sous azote et en agitant pendant 3:heures,.on refroidit et on alcali-
<EMI ID=230.1>
le mélange au chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium anhydre, on filtre et on évapore sous vide,
<EMI ID=231.1>
<EMI ID=232.1>
iodométhane. Au bout de 24 heures, on évapore le solvant sous vide et on traite le résidu par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiun
<EMI ID=233.1>
phase organique sur carbonate de potassium anhydre, on filtre et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur alumine en éluant au chloroforme et au chlorure de méthylène (1/1) obtenant ainsi,
<EMI ID=234.1>
EXEMPLE 34
On ajoute goutte à goutte une solution chloroformique (400 ml)
<EMI ID=235.1>
une suspension de 30,4 g (0,1 mole) de p,p'-di(méthylthio)benzoîne
<EMI ID=236.1>
minée, on laissé le mélange venir à température ambiante et on filtre. On lave la solution à l'aide d'une solution aqueuse de carbonate de
<EMI ID=237.1>
<EMI ID=238.1>
On chauffe au reflux, pendant 3 heures, une solution hexanolique
<EMI ID=239.1>
<EMI ID=240.1>
de l'eau. On refroidit la solution et on sépare le précipité par fil-
<EMI ID=241.1>
recristallisation dans la quantité minimale de méthanol chaud, on
<EMI ID=242.1>
261-262[deg.]C.
On recouvre une suspension dans l'huile minérale (3 g)-de 0,64 g
<EMI ID=243.1> nuit,-puis on le porte à température ambiante et on le verse sur 6.00 ml d'eau glacée.. On extrait le mélange résultant-au chlorure de mé-
<EMI ID=244.1>
<EMI ID=245.1> '�W iy -y �wi W
<EMI ID=246.1>
EXEMPLE 35
<EMI ID=247.1>
On tamise les ingrédients ci-dessus, on les mélange et on les introduit dans une capsule de gélatine dure.
EXEMPLE 36
<EMI ID=248.1>
On mélange le saccharose, le sulfate de calcium dihydraté et le
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
lés humides au tamis, on sèche, on mélange avec l'amidon, le talc et l'acide stéarique, on passe au tamis,- et on comprime en un comprimé. EXEMPLE 37
<EMI ID=251.1>
-on passe les ingrédients ci-dessus au tamis, on les mélange et les introduit dans une capsule de gélatine dure.
On peut, de-façon similaire, présenter les autres composés de formule-(I) sous forme de compositions pharmaceutiques, en opérant comme décrit aux exemples 35 à 37.
On administre ces compositions pharmaceutiques par voie orale à un sujet nécessitant une activité antiarthritique, dans les limites de doses précitées.
<EMI ID=252.1>
<EMI ID=253.1>
<EMI ID=254.1>
1. Composé répondant à la formule:.
<EMI ID=255.1>
dans laquelle:
Rl et R2 , qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un groupe alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, alcoyl(inf.)thio, alcoyl(inf.)
sulfinyle, chloro, fluoro, bromo, 2,2,2-trifluoroéthoxy, allyloxy,
hydroxy, alcanoyl(inf.)oxy, 3,4-méthylènedioxy, trifluorométhyle,
<EMI ID=256.1>
(inf.)-N-alcoyl(inf.)amino, 4-alcoxy(inf.)-3-halo ou 4-alcoxy(inf.)-
<EMI ID=257.1>
<EMI ID=258.1>
sentant un radical 3,4-di-alcoxy(inf.)phényle; et
<EMI ID=259.1>
ou ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Claims (1)
- '2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R. <EMI ID=260.1>radical phényle-substitué par un groupe alcoxy inférieur, alcoyle in-<EMI ID=261.1>3. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R.<EMI ID=262.1>4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que lesgroupes alcoxy inférieur sont chacun en position para.5. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R-<EMI ID=263.1><EMI ID=264.1><EMI ID=265.1><EMI ID=266.1>9. Composé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que R.<EMI ID=267.1> <EMI ID=268.1>11. Composition pharmaceutique ayant notamment une activité antiarthritique, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous forme de doses unitaires contenant un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un composé suivant la revendication 1.12. Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce<EMI ID=269.1>13. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: <EMI ID=270.1>formulé:<EMI ID=271.1><EMI ID=272.1>représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par des<EMI ID=273.1>2,2,2-trifluoroéthoxy, trifluorométhyle, l'un au moins des radicaux<EMI ID=274.1><EMI ID=275.1>nyle,sur le 2-amino-4,5=dihydrothiazole répondant à la formule:<EMI ID=276.1><EMI ID=277.1> <EMI ID=278.1>halogénure.d'éthylène, et <EMI ID=279.1> substituant du phényle est'(1) un groupe alcanoyl(inf.)oxy ou allyloxy on acyle ou alcoyle les composés hydroxyphényle correspondants,<EMI ID=280.1>puis-on alcoyle les composés N-alcoyl(inf..)amino, et(d) pour préparer les composés dans lesquels n = 1, on oxyde les <EMI ID=281.1>à température ambiante en présence d'une base ajoutée..<EMI ID=282.1><EMI ID=283.1>19'. Composé de formule générale -1 selon la. revendication 1, en substance tel que plus particulièrement défini dans l'un<EMI ID=284.1>
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72718476A | 1976-09-27 | 1976-09-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BE858978A true BE858978A (fr) | 1978-03-23 |
Family
ID=24921666
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BE181135A BE858978A (fr) | 1976-09-27 | 1977-09-23 | Nouveaux 2,3-dijydro imidazo (2,1-b) thiazoles, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| BE (1) | BE858978A (fr) |
| ZA (1) | ZA775268B (fr) |
| ZM (1) | ZM7377A1 (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
-
1977
- 1977-08-31 ZA ZA00775268A patent/ZA775268B/xx unknown
- 1977-09-23 BE BE181135A patent/BE858978A/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-09-26 ZM ZM7773A patent/ZM7377A1/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5552422A (en) * | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA775268B (en) | 1978-07-26 |
| ZM7377A1 (en) | 1978-08-21 |
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