BE567498A - - Google Patents

Description

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     .On   a trouvé que l'on arrive à des composés nouveaux, intéressants du point de vue 'pharmacologique lorsque l'on transforme en esters carbamiques, par un procédé connu en soi, des alcools primaires   aralkyliques   saturés ou non satu- rés, mais ne contenant pas de triple liaison, normaux ou ra- mifiés, pouvant Être substitués dans la partie aromatique ou/ et aliphatique, et comportant au total   atomes   de carbone.ou plus. Certains de ces   carbamates   possèdent, à part une très faiole toxicité, des propriétés sédatives et fortement   antcon   vulsives, valant,du point de vue de l'action pharmacologique 

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 les "Tranquilizers", d'autres font apparaître une excitation chez des animaux de laboratoire.

   Avec un dosage approprié, ils   empêchent   l'apparition d'électrochocs et de crampes dues au cardiazol ou à la strychnine.   Ils- '   permettent encore de prolonger la   nrcose   au barbiturate. 



   La préparation des composés mentionnés se fait de préférence en transformant en carbamates les alcools. corres- pondants, dont certains   ntont   pas encore été décrits jusqu'à présent ; la transformation se fait au moyen de phosgène et   d'ammoniac ,,   ou de chlorure   d'urée,   ou d'urée ou de ses sels, d'uréthane, etc. Ces carbamates sont des substances cristal- lines, dont la plupart sont difficilement solubles dans l'eau. 



  Ils sont destinés à servir de médicaments ou de matière pre- mière pour la fabrication de médicaments. 



     . Les   nouveaux carbamates sont caractérisés par la formule générale suivante : 
 EMI2.1 
 où le groupe phényl peut porter des substituants, où X est un groupe alkylène, saturé ou   non   saturé, mais ne comportant pas de triple liaison, à chaîne normale ou ramifiée, qui porte le groupe 0   CO.NH2   lié. de manière primaire à un atome de car- bone, et qui peut encore porter un autre groupe 0 CO.NH2 et où le nombre total d'atomes de carbone dans l'ester est au moins de 10. 



  EXEMPLES    1.   Du 2-phénylbutanol-(1) a été préparé par réduction du chlorure d'acide Ó-phénylbutryqieu ou de l'ester de cet acide, à l'aide d'hydrure de lithium-aluminium, ou à partir de l'ester par réduction au sodium et à   l'alcool   suivant   Bouveault   
Blanc.P.éb. 112-113 /12mm; n20D 1. 5195. 

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   Le 2-phénylbutanol-)10 ainsi obtenu est dissous dans de l'éther absolu et laissé au repos pendant 8-12 heures avec un peu plus que la quantité calculée de chlorure d'urée. On lave la solution à l'eau, puis on évapore l'éther et on re- cristallise le résidu, par exemple dans du benzène. Le car ba- mate de 2-phénylbutyl-1 ainsi obtenu fond à 107 C Analyse :N, calculé 7,24% trouvé 7,12% 
2. On peut aussi préparer le carbamate obtenu dans l'exemple 1 à partir de 2-phénylabutanol-(10 par traitement      avec la quantité équivalente de   phosène   et de pyridine, en solution dans du toluène.

   On élimine par filtration l'hydro- chlorure de pyridine formé, et on aig le chrol-formiate de   2-phénylbutyl-1   ainsi obtenu, et contenu dans le toluène,      avec de l'ammoniac aqueux afin   de   faciliter la dissolution du produit de la réaction, il est bon de diluer un peu la solution   toluénique   à l'éther. Après évaporation des deux sol- vants, reste le carbamate désiré. 



   3. Un autre procédé de préparation de l'ester de 1' exemple 1 consiste à traiter du   2-phénylbutanol-(1)   avec de l'urée en présence d'un peu de tétrachlorure d'étain, avec chauffage de plusieurs heures à environ 160 C Après refroidis- sement,on reprend la masse fondue avec de l'eau et de l'éther. 



  La solution éthérée fournit le carbamate de   2-phénylbutyl-(1).   



     4. On   peut obtenir du   2-éthyl-2-phénylbutanol-(l)   (ss -phényl-ss ..diéthyl-éthanol) par réduction de l'ester de l'acide     -éthyl-   Ó -phénylbutyrique, par exemple à   l'aide   de      sodium et d'alcool suivant Bouveault-Blanc, ou à partir d'es- ter ou dé chlorure d'acideau moyen d'hydrure de lithiujm-alu- minium.

   Point d'ébullition 128-129 /12mm, n20D = 1,5034 
Le carbamate de ss-phényl-ss-diéthyl-éthyl fond à   81-82 .   On l'obtient à partir de l'alcool correspondant par exemple par traitement au chlorure d'urée (par exemple dans 

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 de l'éther absolu) ou en préparant le chloro-formiate   corres-   pondant à l'aide de phosgène (par exemple dans du   toluène)'et-   par traiement de cet ester avec de l'ammoniac. 



   5. 134 parties d'alcool cinnamique sont dissous dans 500 parties d'éther absolu et additionnées de 85 gr de chlorure d'urée solide sous léger refroidissement. Après 20 heures,on ajoute 100 parties d'eau, on décante la couche éthérée et on l'évapore. Le résidu, recristailisé dans le benzène;, fournit 91 gr de carbamate de l'alcool cinnamique. Point de fusion 122-123 . Analyse : C10H1102N (177,2) Calculé N 7,91% 
Trouvé 8,03% Le dérivé est modérément soluble dans l'éther. 



   6. 10 parties du carbamate de l'alcool cinnamique obtenu suivant l'exemple 5 sont hydrogénés dans 150 parties de méthanol, en présence de Nickel Raney, sous pression ordi- naire. Le carbamate de -phényl-propyl ainsi obtenu est re- cristallisé dans l'eau-alcool et fond alors à 102  (Rendement 7,2 parties). 



  Analyse : C10H130N2 (179,2) Calculé N 7,82 Trouvé   7,91F.   



   7. On peut aussi obtenir le carbamate préparé à 1'exme- ple 6 directement à partir de é -phénylrpnaon par exem- ple par le procédé suivant : On ajoute goutte à goutte, sous agitation intense et refroidissement à la glace, penaant 2 heures, un mélange de   435   gr de -phénylproanol-(1) et de 401,5 gr de diméthylaniline à   2,376   1. de solution à 20% de phosgène dans du toluène. Après séjour d'encore une heure,on supprime le refroidissement et on agite pendant 20 heures à température ordinaire.

   On sépare la solution par filtration de l'hydrochlorure de diméthylaniline précipité, on lave bien au toluène, on presse bien le   gâteau   cristallin, et on ajoute le filtrat goutte à goutte; sous refroidissement à la glace et agitation constante, à 3,5 1. d'ammoniac à 25% On agite 

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 . encore pendant 7 heures à température ordinaire, et on sépare la partie du carbamate qui a précipité. Après séchage,on ob- tient 517,3 gr de cristaux incolores. Le filtrat après décan- tation de la phase aqueuse, est évaporé sous vide, sans sécha- ge préalable. Le résidu huileux se solidifie au refroidisse-      ment en des cristaux feuilletés. On les sèche en les pressant dans du papier filtre; ils sont alors légèrement jaunâtres et ont uns faible odeur de diméthylaniline.

   Le poids de cette deuxième fraction est de 45 gr. Le rendement total est donc de 562,3 gr (98,5% de la théorie). Les fractions réunies sont recristallisées une fois dans un mélange de 2 litres d'alcool dénaturé à   95%   et de 3,5 1. d'eau de canalisation avec addi- tion,de 10 gr de norite. Après refroidissement à l'eau pendant 5 heures à 15-19 , on filtre sous vide et on lave les cristaux avec un mélange de 150 cc d'alcool dénaturé à 95% et de 350 cc d'eau distillée, en deux portions. On presse fortement, on sèch pendant 15 heures à 3 mm, puis encore 3 heures sous 3 mm à   50-60 .   Le produit (497,0 gr ,86,7% de la théorie) est blanc net, sous forme de cristaux brillants gras au toucher, et fond à 101-102  non corr. (Bloc de cuivre). 



   Analyse :Calculé C 67,03 H   7,32   
Trouvé C   66,8   H 7,33% 
8. A partir de chlorure de p-chlorobenzyl, par l'in- de termédiaire du réactif/Grignard, on a obtenu, à l'aide d'oxyde d'éthylène, le   3-(p-chlorophényl)-propanol-(1).   Point   d'ébulii-   
 EMI5.1 
 tion 138-1480/6 mrn ; nµ    1,5t,,3. Analyse : calculé 20,75% Cl, trouvé'21,0: Cl. 



  A partir de cet alcool, on a obtenu   dû   carbamage de 
 EMI5.2 
 --(p-chlorophényl)-propyl- par action du,chlorure d'urée. 



  Point de fusion   83-87 .   



  AnalyseCalculé   16,6%   Cl Trouvé   17,0%   c1 

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 9. Par une méthode analogue à celle de l'exemple 8 on a préparé à partir du   3-(p-Bromophényl)-propanol-(l)   (point d'ébullition 105-115 /0,005 mm, n20D 1,5620), le car- bamate de Y -(p-bormophényl)-propyl Point de fusion 94-97    Analyse :   calculé 31,0% Br, trouvé 31,4% Br.      



   10. D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples précédents on a préparé à partir du 4-phényl-butnol- (1) le carbamate correspondant, point de fusion 66,5-67 C. 



   11. D'une manière analogue à celle décrite dans les exemples précédents, n a   obtenu,à   partir de 5-phényl-pentanol- (1) le carbamate correspondant, point de fusion   75-76 .   



   12. Du -phényle-propylène-glycol, point d'ébuli- tion 162 /12 Torr (n20D =   1,5450);   préparé par oxydation de 
1 - l'allybenzène avec l'acide performique, a été transformé en carbamate (point de fusion   152-153 )   par action du chlorure d'urée dans l'éther. Le glycol peut aussi être transformé,au ¯ moyen de phosgène et de   diméthylaniline,en   diester chlrormique      qui,avec de   l'ammoniac.donne   le dicarbamate. On peut recris- talliser le produit dans le mèthanol dilué. 



   13. Du   2-benzyl-l,3-propane-diol   (point de fusion 62 63 ) obtenu à partir du malonate correspondant par réduction au sodium dans l'alcool, ou à l'hydrure de lithium-aluminium, est transformé directement en dicarbamate avec du chlorure d'urée. Recristallisé dans l'éthanol dilué, il fond à 175-176 . 



   14   Du   -méthylcinnamate   d'éthyl   est transformé en l'alcool saturé correspondant, par exemple par réduction au sodium et à l'alcool isopropylique. La transformation   en.car-   bamate peut par exemple être effectuée au moyen de chlorure d'urée. Point de fusion   78-79 .   (Cristallisation dans le benzol et benzène). 



   15. Du -phénylpentanol, point d'ébullition = 127- 

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 EMI7.1 
 129 /12 nim, a été obtenu à partir du chlorure de -phényl-, a éthyl-propiony.' par réduction avec du LiA1Hlr. L'alcool a été traité avec du phosgène en présence de toluène, donnant ainsi le   chloroformiate   correspondant, puis transformé en car- barmate sous l'action d'ammoniac aqueux. Point de fusion 78- 80 (Cristallisation dans du méthanol dilué). 



   16. Du benzaldéhyde a été transformé en le composé 
 EMI7.2 
 c6H5CHOH CH 2COOR par une synthèse de Reformatsky. Cet ester est réduit en diol correspondant (par exemple avec LiA1H4) et 
 EMI7.3 
 celui-ci transformé en dicarbaraate (par exemple sous l'actioi du phosgène dans du toluène, puis de l'ammoniac). Point de' fusion   167-168      (Recristailisation   dans l'alcool dilué). 



   17. Du   #-(o-méthoxyphényl)-propylène-glycol   (Point 
 EMI7.4 
 d'ébullition 155-157 /3 mm, n20D = 1,5440 a été préparé à par- tir d'éther-allyl-phénolique par transposition de Claisen, éthérification de 1'hydroxyl phénolique au moyen de sulfate de diméthyl et addition de deux groupes OH à la double liaison à l'aide d'acide   performique.   Le diol obtenu peut être trans- formé en   dichloroformiate   correspondant au moyen de phosgène dans du toluène; à partir de ce produit,on obtient le   dicarba-   mate sous l'action de 1['ammonianPoint de fusion 162-163  (Cristallisation dans de l'alcool dilué). 
 EMI7.5 
 



  !i]:!;.c:NDI C.b.'l' 1.0N 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Procède de préparation de carbamate d'alcools aryl. alkyliques, caractérisé en ce que 1 on transforme, par des procédés connus en soi, des alcools aralkyliques primaires, à 9 ou plus d'atomes de carbone, saturés ou non saturés, mais ne contenant pas de triple liaison, à chaîne linéaire ou rami- fiée, substitués ou non substitués, en leurs esters carbamiques 2.

Les nouveaux esters 'carbamiques caractérisés en ce <Desc/Clms Page number 8> que leur formule générale est la suivante : EMI8.1 où le groupe phényl peut être substitué, et où X désigne un groupe alkylène saturé ou non saturé, mais ne contenant pas de triple liaison, à chaîne normale ou ramifiée, qui contient le groupe 0 CO.NH2 lié primairement à un atome de caroone, et qui peut encore porter un autre groupe 0 CONH2 et où le nombre total d'atomes de carbone dans l'ester est au moins de 10.