BE558138A

BE558138A -

Info

Publication number: BE558138A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   L'efficacité anesthésique locale de   quelques.   esters basiques diacides carbamiques substitués a été décrite pour la première fois par Fromherz;quelques auteurs l'ont prouvé plus tard   (Archiv   für experimen- tale Pathologie und Pharmacologie 76 257, 1914; DRP 272   529)'   En général, on attirait relativement peu d'attention à ces substances, probablement parce que leur activité était restreinte. 



   On a trouvé maintenant qu'il est possible d'arriver à une efficacité anesthésique locale excel- lente des substances de cette série par une substitu- tion appropriée. Surtout les dérivés alcoxy surpassent toutes les substances de cette série, quant à leur haute efficacité anesthésique locale avant tout en ce qui concerne l'anesthésie en surface et   l'anesthésie   par infiltration. En même temps ces dérivés ne sont 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 toxiques qu'en mesure très restreinte et ils sont de bonne tolérance locale*. En outre, quelques composés de cette série exerçent une activité spasmolytique considé-   rable.   



   L'objet de la présente invention est un   procé.   dé de préparation des composés nouveaux, ayant la formulr générale 
 EMI2.1 
 où R1 signifie alcoxyle, R signifie soit un atome d'hy- drogène soit un alcoxyle, R3 signifie une chaîne carbonée droite ou ramifiée avec 6 atomes de carbone au maximum, R4 et R5 signifient soit atomes d'hydrogène soit restes d'alcoyle, qui peuvent être éventuellement liés en chai-., ne hétérocyclique et former ainsi un reste de la pipéri- dine ou un reste de la.morpholine par exemple. Les pro- duits de ce procédé nouveau peuvent être mis en usage en forme de bases ou en forme de leurs sels avec-acides soit inorganiques, soit organiques. 



   Le procédé de préparation d'après la présente invention consiste en ce qu'on fait réagir, en les   chauf-   fant, un dérivé d'acide alcoxy, respectivement bis-alcoxy diphényle carbamique, ayant la formule générale .' 
 EMI2.2 
 avec un composé basique, ayant la formule générale 
 EMI2.3 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

   X signifie   dans cette   formule   générale soit halogène, soit   alcoxyle,.soit   un groupement -   O.R3A   (R3 y a la même signification qui est mentionnée plus haut et A repésen- te un halogène). Y signifie dans cette formule générale soit hydrogène, soit un groupement HO.R3 éventuellement son sel sodique ou son sel   potassé.   



   C'est d'une façon similaire qu'agissent aussi d'autres esters basiques, qui se diffèrent des esters basiques précités par le fait que l'azote du premier composant n'est substitué qu'avec un seul reste aromati- que, tandis que le noyau benzénique peut être encore   alcoylé..   Le premier composant a la formule générale : 
 EMI3.1 
 R6 signifie dans cette formule générale soit cycloalcoy, le, soit aralcoyle, soit aryle; R7,R8 et R9 y signi- fient soit un hydrogène, soit un alcoyle; Z y signifie les groupements soit -NCO, soit -NH.CO.Hal (Hal est un 
 EMI3.2 
 halogène), soit -Il3.COO.R3H, soit ;NH..COO.R3Hal. R y a la même signification, qui est mentionnée plus haut. 



   Le second composant a la formule générale : 
 EMI3.3 
 et correspond ainsi au composant, qu'on condense avec les dérivés d'acides diphényle carbamiques. Y signifie dans cette formule générale soit un groupement HO.R3-, soit hydrogène.   R   et R y signifient soit atomes d'hydrogène, soit alcoyles, qui peuvent éventuellement être liés ensemble et former un anneau hétérocyçlique. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   La transformation se fait le mieux par chauf- fage dans un dissolvant approprié, comme par exemple dans le toluène anhydre. 



   Exemples de procédure :   EXEMPLE   1 -.Préparation de diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide 4-éthoxy-diphényle-carbamique. 



   On répand par agitation 11,5 de sodium métal- lique dans 600 ccm de toluène anhydre bouillant, on addi tionne ensuite dose à dose une solution chaude de 59 g de diéthyle-amino- alcool éthylique dans 500 ccm de toluène anhydre. On chauffe ensuite ce mélange, après avoir éliminé l'accès d'humidité, sous réfrigérant à reflux jusqu'à la dissolution complète de sodium. 



  Ensuite, on additionne à une température élevée une solu tion de 138 g de chlorure d'acide 4-éthoxy-diphényle- carbamique dans 500 ccm de toluène anhydre et on conti- nue à chauffer pendant une heure subséquente. Après: avoir écarté le chlorure de sodium par filtration, la solution   toluènique   est épuisée plusieurs fois à l'eau, ensuite on met la base dans l'acide chlorhydrique dilué et après aloalinisation à l'aide de carbonate de sodium% on épuise de nouveau la base à l'éther. Après séchage de la couche éthérique, on élimine l'éther par   distilla   tion et la base est fractionnée en vide. Son point d'ébullition a lieu à la température de 185 - 1900 0 sous pression de 5 mm Hg. 



   On peut préparer l'hydrochlorure de la base en mettant en mélange la solution éthérique anhydre de la base avec une quantité équivalente de la solution. éthérique anhydre d'acide chlorhydrique. Cet hydrochlo- rure de la base fond à la température   de 146 -   147  C 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 après recristallisation dans le toluène. 



    EXEMPLE   2 - La prépara.tion de   diéthyle-amino-éthyle-ester-   d'acide 4-butoxy-diphényle-carbamique. 



   On fait réagir 59   g .   de diéthyle-amino- alcool éthylique avec 152 g . de chlorure d'acide 4-bu- toxy-diphényle-carbamique, tout en procédant à part de cela d'après   le procède   décrit à l'exemple 1. On gagne la base, ayant son point d'ébullition à la température de 190 - 195  C sous pression de 1 mm Hg. L'hydrochloru. re fond à la température de 106 - 107  C après recristal- lisation dans le mélange benzène-éther de pétrole. 



  EXEMPLE 3 - Il est possible de préparer de cette sorte aussi d'autres esters basiques d'acides diphényle-carba- miques mono- ou bis-alcoxylés, ainsi par exemple : a) diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide   3-butoxy-diphény   le-carbamique( point d'ébullition de la base à   135 C   sous pression de 0,02mm Hg)point de fusion d'hydro- chlorure à 116 - 119  C après recristallisation dans le mélange toluène-éther de pétrole;

   b) diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide   2-butoxy-diphény   le-carbamique( point d'ébullition de la base à 150 0 sous pression de 0,03   mm Hg,   point de fusion d'hydro- chlorure à 136  C après recristallisation dans le mé- lange toluène-éther de pétrole) c) diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide N,M-bis(4-éthoxy- phényle)-carbaminque( point d'ébullition de la base à 
180  C sous pression de 0,3 mm Hg, point de fusion d'hydrochlorure à 134 -   136    après recristallisa- tion dans le mélange toluène-éther de   pétrole)   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 d)   diéthyle-amino-éthyle-ester   d'acide   N,N-bis(4-butoxy-   phényle)

  -carbamnique( point de fusion d'hydrochlorureà 
109 - 115  0 après recristallisation dans le mélange toluène-éther de pétrole). e) diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide N,N-bis(3-butoxy-   phényleµcarbamique(   point de fusion   dhydrochlorure   à 
97-98  C après recristallisation dans le mélange to- luène-éther de pétrole)- EXEMPLE 4- Préparation de diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide 4-phénoxy-carbanilique.' 
On dissout 211 g . de p-phénoxy-phényle-iscoya-      nate dans 1.000 ccm de toluène sec'et on verse cette solu, tion dose à dose dans une solution bouillante de 117 g .

   de diéthyle-amino-alcool éthylique   anhydre/* récemment   soumis à la redistillation) dans   1..500   ccm de toluène sec Le mélange réactionnel est soumis à la cuisson pendant une heure, ensuite on le laisse reposer pendant 12 heures On additionne   ensuite   20com d'eau et on agite fortement. 



  La solution toluènique,après   24   heures de repos, est plusieurs fois épuisée à l'eau jusqu'à la disparition totale de la réaction alcaline, on met l'ester basique dans l'acide chlorhydrique dilué et après alcalinisation à l'aide de carbonate de sodium, on.l'épuise de nouveau à l'éther. Il est possible de précipiter l'hydrochlorure directement de la solution   éthérioue   desséchée par addi- tion d'une quantité équivalente de la solution éthérique anhydre d'acide chlorhydrique gazeux: L'hydrochlurure fond à la   température   de 136 - 137  C après   recristalli   sation dans le toluène. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 



  EXE].J?LE 5 - Préparation de uiéthyle-amino-éthyle-ester d'acide m-benzyloxy-ca,rbanilique. 



   On met en réaction 117 g. de diéthyle-amino alcool éthylique avec 227 g de   m-benzyloxy-phényle-   isocyanate, tout en procédant d'après la méthode décri- te à l'exemple 4. On gagne l'ester correspondant dont i'hydrochlorure fond à la température de 127 - 128  C après recristallisation dans le mélange alcool éthyli- que-éther. 



  EXEMPLE 6- On peut préparer d'après la méthode décrite à l'exemple   4   plusieurs esters basiques d'acides cyclo, alcoxy-, aralcoxy- ou   aroxy-carbaniliq.ues,   comme par exemple : a)   diéthyle-amino-éthyle-ester   d'acide   o-phényle-éthox   carbanilique: liquide jaunâtre, visqueux, nD20= 
1,5464 ;

   b)   diéthyle-amino-éthyle-ester   d'acide m-phényle-éthoxy- carbanillque( point de fusion d'hydrochlorure à 
119  C après recristallisation dans l'acétone) 
 EMI7.2 
 c) diéthyle-ati'ino-éthyle-ester d'acide p-phényle-éthoxy carbanilique( point de fusion d'hydrochlorure à 
152  C après recristallisation dans le mélange   d'acé'   tone et d'éther) d)   diéthyle-amino-éthyle-ester   d'acide o-benzyloxy-   carbanilique(   point de fusion d'hydrochlorure à 
104 - 105  C après recristallisation dans le mélan- ge d'alcool éthylique et d'éther) e) diéthyle-amino-éthyle-ester d'acide p-benzyloxy- carbanilque( point de fusion d'hydrochlorure à 
130 - 131  C après recristallisation dans le mélan- ge d'alcool éthylique et d'éther)

   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 diéthyle-amino-éthyle-es:v d'acide o-phénoxy-càrba-   nilique(   point de fusion d'hydrochlorure à 174 - 175  C après recristallisation dans l'acétone) 
 EMI8.2 
 g) diëthyle-amzno-éthyle-ester d'acide m-phénoxy-carbani   liguer   point de fusion d'hydrochlorure à   132 C   après recristallisation dans le mélange d'alcool éthylique et   d'éther).   



  On peut préparer les chlorures substitués d'acide carbamique, mentionnés aux exemples 1-3 d'une façon connue en soi, en sortant d'amines substituées correspondantes qu'on laisse réagir avec le phosgène. 



   On peut aussi préparer les phényle-isocyanates substi- tués, mentionnés aux exemples 4-6, par réaction des ami- nes primaires aromatiques correspondantes avec le phos- gène. 



   Ces dérivés nouveaux font leur preuve, étant donné leur efficacité extraordinairement élevée et indi- cation de traitement très favorable. Ainsi par exemple le   diéthyle-amino-éthyle-ester   d'acide 3-butoxy-diphény- le-carbamique exerce une activité, qui est 76 fois plus grande pendant l'anesthésie en surface que celle de la cocaïne; en même temps LD 50( dose minima mortelle admi- nistrée par injection sous-cutanée) chez cette substance nouvelle,est 270 mg par 1 kg de poids d'animal vivant, tandis que chez la cocaïne la dose minima mortelle,   admi   nistrée par injection   sous-cutanée,est   déjà 125 mg par 
1 kg de poids d'animal vivant.

   L'activité du 4-butoxy- dérivé correspondant est 53 fois plus grande pendant l'anesthésie en surface et 14,5 fois plus   grande.pendant   l'anesthésie par infiltration, que 'oelle de la novocaîne; 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 en même temps la toxicité de cette substance nouvelle. est de 20 pour cent moindre que celle de la novocaïne. 



  La substance nouvelle qui vient d'être mentionnée est environ 4 fois plus efficace que la cocaïne pendant l'anesthésie par infiltration, cependant sa toxicité ne comporte que la cinquième partie de celle de la cocaïne.

Claims

R E S U M E.

1. Procédé' de préparation des esters basi- ques d'acides di-ou mono-phényle-carbamiques substitués efficaces au point de vue pharmacodynamique, caractérisé en ce qu'on transforme les dérivés actifs d'acides car- bamiques' ou carbaniliques-dérivés qui sont au moins une fois soit alcoxylés, soit oycloalcoxylés, soit aralcoxy- lés, soit aroxylés sur le noyau ou les noyaux aromatiques et qui éventuellement peuvent être alocylés encore - par action des alcools basiquement substitués ou par action de leurs dérivés actifs - en composés, ayant les formu- 'les générales : EMI9.1 R1 signifie dans ces formules générales un alcoyle, R2 y signifie soit un alcoxyle, soit un hydrogène.

R3 y signifie une chaîne carbonée avec 6 atomes de carbone au maximum soit droite, soit ramifiée, R4, R5 y signifient <Desc/Clms Page number 10> soit atomes d'hydrogène, soit restes d'alcoyle, où les alcoyles peuvent être éventuellement liés en chaîne hété-., rocyclique, qui est un reste, tel que le reste de la pipé ridine ou le reste de la morpholine; R6 y signifie les restes soit cycloalcoxy-, soit aralcoxy- soit aroxy-; R, R8. Rg y signifient soit restes d'alcoyle, soit ato- mes d'hydrogène.

2. procédé d!après la revendication 1, caracté., risé -en- ce qu'on fait réagir les dérivés d'acides alcoxy ou bis-alcoxy-diphényle-carbamiques, ayant la formule générale . EMI10.1 avec les composés basiques, ayant la formule générale : EMI10.2 X signifie dans cette formule générale soit un halogène, soit un alcoxyle, soit un groupement -O.R3Hal; Y y signi- fie soit un hydrogène, soit un groupement HO.R3-, soit un groupement MeO.R3(Hal est un halogène, Me est un atome. de métal alcalin); les autres substituants ont une signifi cation identique avec celle qui est mentionnée dans la revendication 1.

3. Procédé d'après les revendications 1 et 2,. caractérisé -en ce qu'on fait réagir les chlorures d'acide, diphényle-carbamique alcoxylés ou bis-alcoxylés avec les EMI10.3 alcoolates formés par métaux alcalins-dés amino-alcools simples ou N-substitués, avantageusement de l'amino-alcool éthylique. <Desc/Clms Page number 11>

4. Procédé d'après la revendication 1, caractérisé en ce qu'on transforme les composés ayant la formule générale . EMI11.1 par les composés, ayant la formule générale : EMI11.2 Z signifie dans cette formule générale groupements soit EMI11.3 -NCO, soit -NH.CO.HaI, soit -NH.COO.RH, soit -IÜ13.C00.R Hal; les autres substituants ont la même signification,. qui est mentionnée dans les revendications 1 et 2.

5. Procédé d'après les revendications 1 et 4, caractérisé en. ce qu'un phényle-cyanate cycloalcoxylé, aralcoxylé, aroxylé ou éventuellement aussi alcoylé est transformé par action d'un amino-alcool aliphatique N, N-bis-substitué, avantageusement par action de N, N-bis- EMI11.4 alcoyle-anW no-alcool éthylique.