CA1097682A

CA1097682A - Procede d'obtention de derives de l'acide phenylacetique

Info

Publication number: CA1097682A
Application number: CA282,742A
Authority: CA
Inventors: Emile Bouchara
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-07-14
Filing date: 1977-07-14
Publication date: 1981-03-17

Abstract

L'invention se rapporte ? la prêparation d'un dérivé phényl a-methylacétique de la formule générale: dans laquelle R2 est un radical alcoyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 3 a 5 atomes de carbone, un radical alcynyle ayant de 3 a 5 atomes de carbone ou un radical benzyle et R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Ces composes ont des propriétés analgésiques et antinflammatoires.

Description

`` 10~7682 La présente invention a pour objet un nouveau procéde d'obtention de derives de l'acide phenylacetique.
On connaît dej~ (brevets français 2,137,211 et n 2,193,579) -des procedes de preparation des composes de formule generale I:

~ C - COOR5 (I)

2 ~.

dans laquelle Rl represente de l'hydrogènei ~:-R2 represente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcenyle ayant de 3 a 5 atomes de carbone, alcynyle de 3 a 5 atomes de carbone;
R3 et R4, identiques ou differents, representent de l'hydrogène ou un radical methyle; `
R5 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle de 3 ~ 5 atomes de carbone, alcynyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques lorsque R5 est de l'hydrogène.
La présente invention fournit un mode amélioré
pour l'obtention des composés de formule generale I.
Elle consiste essentiellement en ce que pour obtenir un compose de formule générale I dans laquelle R3 représente de l'hydrogène et R4 représente un radical méthyle, on soumet le p-nitro chlorobenzene à l'action .~

10~7682 . . .l. . .

d'un méthylmalonate dialcoylique pour obtenir un p-nitrophénylméthyl malonate dialcoylique de formule générale II

20N ~ C - CH3 (II) \ COOR6 dans laquelle R6 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone,que l'on réduit en dérivé aminé à l'aide d'un réducteur métallique ou par hydrogénation catalytique pour former un dérivé de formule générale III

C \ CH3 (III) COOR6 - ~.

dans laquelle R6 est défini comme ci-dessus, traite ce dernier avec un agent d'alcoylation saturé ou non saturé pour former le dérivé N-mono substitué de formule genérale IV

R2H ~ ~ COOR6 (~IV) dans laquelle les substituants R2 et R6 sont définis comme précédemment, soumet celui-ci à une mono-décarbéthoxylation à
l'aide d'un agent basique, obtient un dérivé propionique de formule générale V

R2HN~3 CH~CH3 (V) \

- - /- - -', , , , , ' ' ,, ; ' ; ' , , ` ` 10"768Z
... /.......................................................... ..

dans laquelle R2 et R6 sont définis comme ~récédemment que l'onpeut, si désiré, saponifier en composé~~our lequel R6 est de l'hydrogène au moyen d'un agent alcalin ou dédoubler en ses antipodes optiques par salification par un acide optiquement actif.

Après saponification de l'ester pour obtenir le dérivé ~-méthylacétique, il est possible de former un sel avec une base minérale ou organique, de préférence une base thérapeuti-quement compatible.

Il est également possible par salification de l'acide -méthylacétique de formule générale I au moyen d'une base optiquement active,de dédoubler cet acide en ses antipodes optiques.
Selon des modalités actuellement préférees, il est encore possible de définir le procédé selon l'invention de la manière suivante : ;
1) La condensation du p-nitrochlorobenzène avec un méthylmalonate dialcoylique de formule générale II s'effectue en présence d'un agent basique tel que l'hydrure de sodium, l'amidure de sodium, le ter-amylate de potassium, le diéthylamidure de lithium ou le dimsylsodium.
2) La condensation du p-nitro-chlorobenzène avec un méthylmalonate dialcoylique s'effectue dans un solvant polaire aprotique comme par exemple le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'hexaméthylphosphoramide ou la pyridine.

3) La réduction du dérivé p-nitré de formule générale III
s'effectue à l'aide d'un réducteur métallique comme par exemple le fer ou l'étain en milieu acide chlorhydrique ou le zinc en milieu acide acétique.

4) La réduction du dérivé p-nitré de formule générale III
s'effectue par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple l'oxyde de platine, le noir de platine, le palladium sur différents .
- - / - -`i 10~7682 supports, le rhodium ou l'irridium; l'hydrogénation catalytiqueest effectuée de préférence en milieu acide mais peut aussi s'effectuer en milieu neutre.

5) La monoalcoylation du dérivé aminé de formule générale IV est effectuée à l'aide d'un ester réactif d'alcoyle, d'alcényle ou d'alcynyle comme par exemple un halogénure ou un sulfate.

6~ La décarbéthoxylation du composé de formule générale V est effectuée par chauffage avec un alcoolate de métal alcalin comme par exemple l'éthylate de sodium, l'isopropylate d'aluminium ou le ter-butylate de potassium.

7) La saponification du dérivé ~ -méthylacétique de formule géné-rale V en acide s'effectue par chauffage en milieu hydro-alcoo-lique en présence d'un hydroxyde de métal alcalin comme par exemple la soude ou la potasse.

8) Le dédoublement des composés de ~ormule générale V s'effectue par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme par e~emple l'acide abiétigue, l'acide d-camphorique, l'acide NN-diéthyl d-tartramique ou l'acide d-camphosulfonique.

9) Le dëdouble~ent des acides de formule générale I pour lesquels R5 est de l'hydrogène s'effectue par salification avec une base optiquement active comme l'éphédrine, la brucine, la strychnine ou le d-thréo-1 p-nitrophényl 2 diméthylamino propane 1,3-diol.

10) La salification de l'acide ~-méthylacétique de formule générale I pour laquelle R5 est de l'hydrogène est effectuée à l'aide d'une base minérale ou organique, d'~n carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un oxyde métallique comme par exemple - l'alumine, la chaux ou la magnésie.
L'invention a aussi pour objet les composés de formule générale V t R2HN ~ COOR6 (V ) \

... ...

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10~768Z

dans laquelle R2 est un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle ou benzyle, R6 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ainsi que leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé de l'invention.
L'invention a encore pour objet l'acide 2-L4-(méthyl-allylamino) phényl~ propionique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé qui crJnsiste à former le 4-nitrophényl méthylmalonate diéthyliaue par condensation du p-nitro chlorobenzène, avec le méthylmalonate diéthylique en présence d'hydrure de sodium, a réduire celui-ci en (4-aminophényl~ méthylmalonate diéthylique par hydrogénation catalytique en présence de palladium, à traiter ce dernier par le chlorure de méthallyle en présence d'un accepteur de proton, puis J décarbéthoxyler le L(4-méthallylamino) phényl~ méthylmalonate diéthylique par chauffage avec de l'éthylate de sodium dans l'éthanol en r~4-méthallylamino) phény ~ -méthylacé-tate d'éthyle que l'on saponifie en acide 2-~(4-méthylallylomino) ~ -phényl~ propionique par la soude en milieu hydrométhanolique, que l'on peut salifier par addition d'une base minérale ou organi-que ou dédoubler en ses isomères optiques par salification à
l'aide d'une base optiquement active.
L'exemple de préparation ci-après est donné à titre indicatif et né saurait constituer une limitation du procédé.
4-nitrophénylméthylmalona.e de diéthyle Dans un réacteur muni d'une a~itation et d'un système de chauf~age, on place 96 parties d'hydrure de sodium en dispersion à 50 pour cent dans l'huile minérale et 750 parties de diméthyl-~ormamide (D.M.F.). On coule ensuite en 3 heures 390 parties de méthylmalonate de diéthyle dans 200 parties de D.M.F. Après l'addition, la solution est chauffée à 85 et on coule à cette température une solution de 315 parties de 4-chloronitrobenzène dans 300 parties de D.M,F. puis on laisse réagir 16 heures à 80.
Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite puis le résidu est traité à l'eau et extrait à l'éther.

' ' /' l~g7682 On obtient ainsi une huile qui est rectifiée sous pression réduite pour livrer 485 parties de 4-nitrophénylméthyl-malonate de diéthyle. Liquide jaune pale.
Eb 0,6 - 158 - 160 4-aminophénylméthylmalonate de diéthyle On hydrogène 1180 parties de 4-nitrophénylméthylmalonate de diéthyle en solution dans 3.000 parties d'éthanol absolu en présence de 60 parties de palladium/charbon à 5 pour cent. La quantité théorique d'hydrogène est absorbée en 3 heures, Après filtration du catalyseur et conce~tration, on obtient 1.050 parties de 4-aminophénylméthylmalonate de diéthyle, sous forme d'huile jaune, assez pur pour être utilisé tel quel dans le stade ultérieur.
.
Chlorhydrate du 4-méthallylaminophénylméthylmalonate de diéthyle On porte 10 heures à l'ébullition sous agitation, 137 parties de 4-aminophénylméthylmalonate de diéthyle, 50 parties de chlorure de méthallyle, 46 parties d'hy~rogénocarbonate de sodium et 600 parties d'éthanol. On filtre ensuite et concentre à sec, ce qui conduit à une huile dont l'analyse, par chromatographie en phase gazeuse (C.P.V.), montre qu'elle est constituée en majorité
de dérivé monoalkylé, d'un peu de produit de départ non transformé
et de traces de dérivé dialkylé.
Cette huile est dissoute dans l'éther et lavée à
l'acide chlorhydrique N/10 afin d'éliminer le produit de départ (qui peut être récupéré et recyclé). On ajoute ensuite, sous agitation, dans la solution éthérée séchée, la quantité théorique d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther correspondant au pourcentage de dérivé monoalkylé donné par la chromatographie.
Le chlorhydrate du méthallylaminophénylméthylmalonate de diéthyle précipite ainsi sous la forme d'un solide légèrement jaune (140 parti-es). On peut, si nécessaire, le purifier par recristallisation dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle. Aiguilles blanches - Fi : 95 - 100, : . . . . . . . . . - i ; . , , , : - : -; .. -: , : . : - : :. : .. ,., .. , : , : . . , : ~: -/ 10~7682 (4-méthallylaminophényl)-2 propionate d'éthyle Dans un réacteur muni d'une agitation, d'un réfrigérant et d'un système de chauffage on prépare l'éthoxyde de sodium avec 370 parties de sodium et 3.500 parties d'éthanol absolu.
On coule ensuite une solution de 1.770 parties de chlorhydrate de 4-méthallylaminophénylméthylmalonate de diéthyle ~-en solution dans 2.500 parties d'éthanol absolu.
Le mélange est porté 18 h à l'ébullition puis on élimine environ la moitié de l'éthanol par évaporation sous pression réduite.
Le mélange est ensuite versé dans de la glace et extrait à l'éther.
On obtient ainsi une huile qui est rectifiée sous pression réduite pour fournir 1.0Cn parties de produit.
Eb 0,2 ~ 140 - 142.
Acide (4-méthallylaminophényl)-2 propionique Dans un réacteur muni d'u~e agitation et d'un système de chauffage, on place 1.546 parties de (4-méthallylaminophényl)-2 propionate d'éthyle, 2.570 parties de soude 3,65 normale et 10.000 pùrties d'eau.
On chauffe 2 h 30 à l'ébullition, laisse refroidir, filtre la solution et verse dans 30.000 parties d'eau.
On neutralise alors par 1.760 parties d'acide chlorhy-drique 5,35 N.
Le produit qui cristallise est ensuite fi-ltré, lavé à
l'eau et séché.
On obtient finalement 1,300 parties d'acide (4-méthal-lylaminophényl)-2 propionique. Cristaux blancs - Fi = 106 - 107, En opérant selon le même procédé on obtient les produits suivants :
Acide (4-éthylaminophényl)-2 propionique Fi , 102 - 103 cristaux blancs .

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` - ` ' , ., . . ' . ' ' . ' . . ' ' --~ ~ ' ' ' ` ` ` - , .

; , .' .` `, , ' `,' ` ` ' ' ~ . ,' ,' Acide (4-méthylaminophényl)-2 propionique Fi = 117 - 118 cristaux blancs Acide (4-propylaminophényl)-2 propionique Fi = 83 cristaux blancs Acide (4-isopropylaminophényl)-2 propionique Fi = 115 - 116 cristaux blancs Acide (4-butylaminophényl)-2 propionique Fi ~ 109 cristaux blancs Acide (4-isobutylaminophényl)-2 propionique Fi = 106 cristaux blancs Acide (4-propargylaminophényl)-2 propionique Fi = 88 cristaux blancs Acide (4-allylaminophényl)-2 propionigue Fi = 64 - 65 cristaux blancs Acide (4-benzylaminophényl¦-2 propionique Fi - 125 cristaux blancs Les composes de la presente invention ont des proprietes analgesiques et antiinflammatoires.

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- - ~ ;

Claims

L'invention pour les réalisations de laquelle un droit exclusif de privilèges est revendiqué, est définie comme il suit :
1°) Un procédé d'obtention des dérivés phényl -méthylacétiques de formule générale V

( V ) dans laquelle R2 est un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcényle ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcynyle ayant de 3 à 5 atomes de carbone ou un radical benzyle et R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur dans lequel on soumet le p-nitrochlorobenzène à l'action d'un méthylmalonate dialcoylique pour former un p-nitrophényl méthyl-malonate dialcoylique de formule générale II

( II) dans laquelle R6 représente un radical alcoyle inférieur ayant de

1 à 6 atomes de carbone, que l'on réduit en dérivé aminé à l'aide d'un réducteur métallique ou par hydrogénation catalytique pour former un dérivé de formule générale III

( III) dans laquelle R6 est défini comme précédemment, traite ce dernier avec un agent d'alcoylation saturé ou non saturé pour former le dérivé N-monosubstitué de formule générale IV:

(IV) dans laquelle les substituants R2 et R6 ont les valeurs fournies ci-dessus, que l'on soumet à une mono-décarbéthoxyla-tion à l'aide d'un agent basique, obtient un dérivé propio-nique de formule générale V:

(V ) ans laquelle R2 est défini comme précédemment et R6 est un radical alcoyle inférieur.

2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de saponification pour former un composé de formule générale V dans laquelle R6 est de l'hydrogène.

3. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de dédoublement à l'aide d'un acide optiquement actif.

4. Un procédé selon la revendication 1 et la revendication 2 dans lequel on effectue une salification à
l'aide d'un acide minéral ou organique.

5. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on prépare l'acide 2-?4-(methylallylamino) phény ? propionique en faisant réagir le p-nitro-chlorobenzène avec le méthyl-malonate diéthylique en présence d'hydrure de sodium, à
réduire le 4-nitrophényl méthylmalonate diéthylique par hydro-génation catalytique en présence de palladium en (4-amino-phényl) méthylmalonate diéthylique, à alcoyler celui-ci par le chlorure de méthallyle en présence d'un accepteur de proton, puis à décarbéthoxyler le ?(4-méthylallylamino) phény ?
méthylmalonate diéthylique par chauffage avec de l'éthylate de sodium dans l'éthanol en 2-?(4-méthylallylamino) phény ?
propionate d'éthyle que l'on saponifie en acide 2-?(4-méthyl-allylamino) phény ? propionique par la soude en milieu hydro-méthanolique.

6. Procédé selon la revendication l dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de salification par addition d'un acide minéral ou organique.

7. Procédé selon la revendication 1 dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de dédoublement par salifica-tion a l'aide d'une base optiquement active.