CA1115276A - Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoique - Google Patents
Procede de preparation de nouveaux derives de l'acide 2/(4-quinoleinyl) amino/ 5-fluorobenzoiqueInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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-
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle X en position 7 ou 8 représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle et R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical de formule : ; ; ou formules dans lesquelles n et n' représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 5; P et Q représentent un radical alkyle inférieur; R1 et R2 identiques ou différents représentent un radical alcoyle renferment de 1 à 8 atomes de carbone, leurs sels avec les acides ou avec bases non-toxiques quand R est hydrogène. Les composés obtenus selon l'invention possèdent une activité analgésique remarquable.
Description
~ 5Z76 ~ ~ ~
L'invention a pour objet un proced~ de prépara-tion de nouveaux dérivés de l'acide 2- ~4 quinoléinyl) amino~
5-fluorobenzoïque de formule I :
X , '~
dans laquelle X en position 7 ou 8 représente un atome de chlo-re ou un radical trifluoromethyle et R represente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical de formule : ~
~: ~.., CH2~fH-CH2 ; -CH2-1CH-CH2OH
O ,O OH
P/\Q
Rl( 2)n~
~CH2)n N \ ou ~ 3 : R .
: ~ 2 formules dans lesquelles n et:n' représentent un nombre entier pouvant varier de 2:a 5; P et Q representent un radical al- . :
kyle inferieur; Rl et R2 identiques ou differents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, leurs sels avec les acides non-toxlques ainsi que leurs sels avec les bases non-toxiques quand R représente un atome d'hydrogene.
Parmi les sels avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides ~:
~, :.
5Z7~i chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ceux formés avec les acides o.rganiques comme l'acide formique, ou les acides alcanesuloniques comme l'acide méthanesulfonique ou les acides arylsulfoniques comme l'acide paratolu~nesulfonique.
Parmi les sels avec les bases, on peut citer les sels de metaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, potassium ou calcium, ou les sels d'amines tels que les sels d'ammonium, d'amino alcool substitues ou non, les sels de lysine, d'arginine et de choline. ~;
Le brevet francais 2.181.807 delivré le 22 oc-tobre 1976 et sa demande de certificat d'addition 2.298.330 rendue publique le 30 août 1976, utilisent comme produits in~
termediaires les produits de formule !A) : ::
X N
: dans laquelle X peut être un atome d'halogène et notamment de ; chlore ou un radical trifluorométhyle et Z peut etre un atome . 20 d'halogene et notamment un atome de chlore ou de brome, mais ces brevets ne decrivent,.ni nlenvisagent aucun composé pour .:
: lequel Z represente un atome de fluor.
L'invention a notamment pour objet un procéde pour préparer :
- les composés de formule.I pour lesquels R représente un atome , d'hydrogene, ainsi que leurs sels avec les acides e-t les bases .
l non-toxiques; .
- les composes de formule I pour lesquels R represente un ra- ~. :
l dical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un ;~
radical A~ ~ dans lcquel A represcntc soi~ un radical ~:
., R2 , . I - 2 - ~
. ~ . . . .. . . .
, . . . . .
alcoy Rne lineaire de formule (C112)n, n reprcsentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle rami-fie renfermant de 3 à S atomes de carbone, et, ou bien Rl et R2, identiques ou différents, representent un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, ou R représente un radical -~CH2)n'- ~ ~ 3 10 R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un radical trifluoromé- ~
thyle, et n' représentant un nombre entier pouvant varier .~ :
de 2 a 5, ou R represente un radical -CH2-CH OR4-CH2 OR5, dans lequel R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonide de formule /C Q , P et Q representant un radical alkyIe inferieur, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Lorsque R represente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical methyle, ethyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle.
Lorsque A represente un radical alcoylene li-néaire, il s'agit de préférence du radical -(CH2)2.
Lorsque A représente un radical alcoylène ra- . .
mifié, il s'agit de préférence du radical isopropylene.
Lorsque Rl ou R2 représente un radical alkyle, ;
il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
Le symbole n' represente de préference le nom- .
bre Z, 3 ou 4. ~ ~
Lorsque P et Q représentent un radical alcoyle, . .~`
": ~
. . j , :
L5;2~6 il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle.
Parmi les composYs selon l'inven-tion, on peut citer partiaullerement les composés de formule I dans laquelle R représente un radical méthyle, un radical (CH2)2 N / 3 \ CH3 un r ~ cal ~~ ~ lz N N ~
un radical -CH2--CH--~H2, ou un radical -CH21HCH2OH
C ' ~ :
. / \ ~
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides..
L'invention a notamment pour objet un procédé
pour préparer les composes definis précedemment pour lesquels X xepresente un atome de chlore en position 7, les composes definis précédemment pour lesquels X est en position 8 et parmi ces derniers, ceux pour lesquels X représente un radical tri-, fluorométhyle, ainsi que les sels desdits composes avec les acides~ !
Parmi les.composes selon l'invention, on retient plus particulièrement ceux ~ui sont définis ci-après dans les exemples.~
' i2~6 Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propxiétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en -thérapeutique à titre de médic~ments.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient no-tamment:
:
- le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, - le 2-(8-trifluoromé-thyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de ~2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle, - le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate -~
de 2-diméthylaminoéthyle et son chlorhydrate, - le 2-(8-trifluofométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2 (4-(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin l-yl) éthyle et son chlorhydrate, - le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle.
~: ,. . : .
~ Les médicaments selon l'invention peuvent 8tre utili~
j . ~
~ ~sés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou -, : : .
nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
Les dérivés de formule I précités, peuvent ainsi être i~
utiliséspour préparer des compositions pharmaceutiques renfer~
mant, con~e principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces composltlons pharmaceutiques peuvent être admi-nistrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voiè locale en application topique sur la peau et les " ~
musqueuses. ,,~!', ,,,`,' , ., ', Ces compositions peuvent être solides ou liquides et `~
se pr~senter sous les formes pharmaceu-tiques couramment uti- `~ `
lisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, ., j . . ~
3U simples ou drageifiés, les gélules, les granulés, les supposi-toires, ou ]es préparations injectables, les pommades, les ., .:. ~ , crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont ~ ' ' ', .
~ 5-~52i 6 préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorpor~ à des excipients habituellement employés dans ces conditions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme ara~ique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi-fiants, et les cor.servateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection -traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l~adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale, pour le composé de l'exemple 1 ou 14 Le procédé de préparation des dérivés de -formule I, ~
objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet le -~ompoRé de formule ~ ~ J ~ III
X ~ ~ :
dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifIuorométhyle, à l'action d un composé
de formule IV ~
H2N - ~ ~ F IV
C02alcoyle dans laquelle-alcoyle représente un radical a~lcoyle renfermant de 1 ~ 18 atomes de carbone, pour obtenir un composé de for-i~
mule f~
NH ~ F
C02-alcoyle `
N ~ ;
- , '' ~ ,',:
-6- ~
~ . . . . .
,'"' ~ ' :, : '": ' ~ , ' ' ', ' ~52~7~;
que l'on soumet; si désiré, soit à l'action d'un agent de saponification pour obtenir llacide correspondant de formule ÆI ~ ~ ~ F
~ 1 ,~J
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une - ~-base non-toxique pour en former le sel, soit à l9action dlun agent de transestérification pour obtenir I'ester correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en `.
former le sel, ou que l'on soumet, si desiré, dans le cas où .
il s'agit d'un ester d'alcool de formule OH - CH2 - IH2~ à
Q
P
l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2,3 dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. -:~: Dans un mode de réalisation préférée du procédé de .~ :
l'invention -alcoyle représente le radlcal méthyle, éthyle, .. ~-n~propyle ou n-butyle , .
- on condense les composés de formule III et IV en opérant en ~.
présence d'un acide minéral, comme par exemple l'acide .~
chlorhydrique, ~ :
- l'agent de saponification est la soude ou la potasse;
. - la réaction de transestérification est effectuée par un alcool en présente d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure, ou un alcoolate alcalin, ~ la réaction de transéstérification a lieu de préférence au :-sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 200C ; :
- l'agent d'hydrolyse utilisé est l'acide chlorhydrique. ~
: ' ' .
,~ .
,:-, . .
,. . . . ..
~L52~
L'invention a plus spécialement pour objet le nrocédé de preparation decri~ ci-dessus dans lequel l'agent de transestéri~ication est un alcool de formule : TOH dans laquel-le T repxesente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, un radical ~N \ 1 dans lequel A repré~ente soit un radical alcoyl~ne, lineaire de ormule (CH2)n, n reprfisen~
tant un nombre entier pouvant varier de 2 a 5, soit un radical alcoyle ramiElc r~nfermant dc 3 ~ 5 atomcs dc carbone, et, ou bien Rl et ~2~ identiques ou differents, representent un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou T re-presente un radical ~(CH2~ R3 ';` - . ' . :
` 10 R3 en position 2, 3 ou 4 representant: un radical trlfluoromé-: thyle, e~ n' representant un nombre entier pouvant varier de 2 ~ 5, ou T représente un radical -CH2-CH OR4-CH2 OR5 dans le~uel R4 et R5 representent un radical cetonide de formule ~, ' , ' ~ ,, \ / ' ~ ' P et Q conservant la meme signification . P Q que pre~edemment.
Les composes de formule III sont des produits .~ connus, ils peuvent etre prepares par exemple selon le procedé
~ indiqué dans le brevet ~rancais 1.514.280 ou le brevet français .. _ _ .. _ . .. . , , .. , . . _ _ . _ _ _ .. , .... .. , ., ,,, . _ , __ _, _, _ . _ _ ''' ' , ':
~5Z7~ :
1 584 746.
Les 2-amino 5~fluoro benzoa-tes d'alcoyle sont en général des produits connus, ils peuvent être préparés par `~
exemple selon le procédé décrit par Raymond N. CASTLE et Call J. Heterocyclischen 1965 2 459. - ~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans ^~ ;
: ,:
toutefois la limiter. `
L'invention a pour objet un proced~ de prépara-tion de nouveaux dérivés de l'acide 2- ~4 quinoléinyl) amino~
5-fluorobenzoïque de formule I :
X , '~
dans laquelle X en position 7 ou 8 représente un atome de chlo-re ou un radical trifluoromethyle et R represente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou un radical de formule : ~
~: ~.., CH2~fH-CH2 ; -CH2-1CH-CH2OH
O ,O OH
P/\Q
Rl( 2)n~
~CH2)n N \ ou ~ 3 : R .
: ~ 2 formules dans lesquelles n et:n' représentent un nombre entier pouvant varier de 2:a 5; P et Q representent un radical al- . :
kyle inferieur; Rl et R2 identiques ou differents représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, leurs sels avec les acides non-toxlques ainsi que leurs sels avec les bases non-toxiques quand R représente un atome d'hydrogene.
Parmi les sels avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides ~:
~, :.
5Z7~i chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ceux formés avec les acides o.rganiques comme l'acide formique, ou les acides alcanesuloniques comme l'acide méthanesulfonique ou les acides arylsulfoniques comme l'acide paratolu~nesulfonique.
Parmi les sels avec les bases, on peut citer les sels de metaux alcalins ou alcalino-terreux, comme les sels de sodium, potassium ou calcium, ou les sels d'amines tels que les sels d'ammonium, d'amino alcool substitues ou non, les sels de lysine, d'arginine et de choline. ~;
Le brevet francais 2.181.807 delivré le 22 oc-tobre 1976 et sa demande de certificat d'addition 2.298.330 rendue publique le 30 août 1976, utilisent comme produits in~
termediaires les produits de formule !A) : ::
X N
: dans laquelle X peut être un atome d'halogène et notamment de ; chlore ou un radical trifluorométhyle et Z peut etre un atome . 20 d'halogene et notamment un atome de chlore ou de brome, mais ces brevets ne decrivent,.ni nlenvisagent aucun composé pour .:
: lequel Z represente un atome de fluor.
L'invention a notamment pour objet un procéde pour préparer :
- les composés de formule.I pour lesquels R représente un atome , d'hydrogene, ainsi que leurs sels avec les acides e-t les bases .
l non-toxiques; .
- les composes de formule I pour lesquels R represente un ra- ~. :
l dical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un ;~
radical A~ ~ dans lcquel A represcntc soi~ un radical ~:
., R2 , . I - 2 - ~
. ~ . . . .. . . .
, . . . . .
alcoy Rne lineaire de formule (C112)n, n reprcsentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle rami-fie renfermant de 3 à S atomes de carbone, et, ou bien Rl et R2, identiques ou différents, representent un radical alcoyle renfermant de 1 a 8 atomes de carbone, ou R représente un radical -~CH2)n'- ~ ~ 3 10 R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un radical trifluoromé- ~
thyle, et n' représentant un nombre entier pouvant varier .~ :
de 2 a 5, ou R represente un radical -CH2-CH OR4-CH2 OR5, dans lequel R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou ensemble un radical cétonide de formule /C Q , P et Q representant un radical alkyIe inferieur, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Lorsque R represente un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical methyle, ethyle, propyle, iso-propyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle.
Lorsque A represente un radical alcoylene li-néaire, il s'agit de préférence du radical -(CH2)2.
Lorsque A représente un radical alcoylène ra- . .
mifié, il s'agit de préférence du radical isopropylene.
Lorsque Rl ou R2 représente un radical alkyle, ;
il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle.
Le symbole n' represente de préference le nom- .
bre Z, 3 ou 4. ~ ~
Lorsque P et Q représentent un radical alcoyle, . .~`
": ~
. . j , :
L5;2~6 il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle.
Parmi les composYs selon l'inven-tion, on peut citer partiaullerement les composés de formule I dans laquelle R représente un radical méthyle, un radical (CH2)2 N / 3 \ CH3 un r ~ cal ~~ ~ lz N N ~
un radical -CH2--CH--~H2, ou un radical -CH21HCH2OH
C ' ~ :
. / \ ~
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides..
L'invention a notamment pour objet un procédé
pour préparer les composes definis précedemment pour lesquels X xepresente un atome de chlore en position 7, les composes definis précédemment pour lesquels X est en position 8 et parmi ces derniers, ceux pour lesquels X représente un radical tri-, fluorométhyle, ainsi que les sels desdits composes avec les acides~ !
Parmi les.composes selon l'invention, on retient plus particulièrement ceux ~ui sont définis ci-après dans les exemples.~
' i2~6 Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propxiétés pharmacologiques et notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en -thérapeutique à titre de médic~ments.
Parmi les médicaments selon l'invention, on retient no-tamment:
:
- le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, - le 2-(8-trifluoromé-thyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de ~2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle, - le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate -~
de 2-diméthylaminoéthyle et son chlorhydrate, - le 2-(8-trifluofométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2 (4-(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin l-yl) éthyle et son chlorhydrate, - le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle.
~: ,. . : .
~ Les médicaments selon l'invention peuvent 8tre utili~
j . ~
~ ~sés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou -, : : .
nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
Les dérivés de formule I précités, peuvent ainsi être i~
utiliséspour préparer des compositions pharmaceutiques renfer~
mant, con~e principe actif, les médicaments définis ci-dessus.
Ces composltlons pharmaceutiques peuvent être admi-nistrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voiè locale en application topique sur la peau et les " ~
musqueuses. ,,~!', ,,,`,' , ., ', Ces compositions peuvent être solides ou liquides et `~
se pr~senter sous les formes pharmaceu-tiques couramment uti- `~ `
lisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés, ., j . . ~
3U simples ou drageifiés, les gélules, les granulés, les supposi-toires, ou ]es préparations injectables, les pommades, les ., .:. ~ , crèmes, les gels, et les préparations en aérosols; elles sont ~ ' ' ', .
~ 5-~52i 6 préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorpor~ à des excipients habituellement employés dans ces conditions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme ara~ique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi-fiants, et les cor.servateurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection -traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l~adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie buccale, pour le composé de l'exemple 1 ou 14 Le procédé de préparation des dérivés de -formule I, ~
objet de l'invention, est caractérisé en ce que l'on soumet le -~ompoRé de formule ~ ~ J ~ III
X ~ ~ :
dans laquelle X, en position 7 ou 8, représente un atome de chlore ou un radical trifIuorométhyle, à l'action d un composé
de formule IV ~
H2N - ~ ~ F IV
C02alcoyle dans laquelle-alcoyle représente un radical a~lcoyle renfermant de 1 ~ 18 atomes de carbone, pour obtenir un composé de for-i~
mule f~
NH ~ F
C02-alcoyle `
N ~ ;
- , '' ~ ,',:
-6- ~
~ . . . . .
,'"' ~ ' :, : '": ' ~ , ' ' ', ' ~52~7~;
que l'on soumet; si désiré, soit à l'action d'un agent de saponification pour obtenir llacide correspondant de formule ÆI ~ ~ ~ F
~ 1 ,~J
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une - ~-base non-toxique pour en former le sel, soit à l9action dlun agent de transestérification pour obtenir I'ester correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en `.
former le sel, ou que l'on soumet, si desiré, dans le cas où .
il s'agit d'un ester d'alcool de formule OH - CH2 - IH2~ à
Q
P
l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2,3 dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. -:~: Dans un mode de réalisation préférée du procédé de .~ :
l'invention -alcoyle représente le radlcal méthyle, éthyle, .. ~-n~propyle ou n-butyle , .
- on condense les composés de formule III et IV en opérant en ~.
présence d'un acide minéral, comme par exemple l'acide .~
chlorhydrique, ~ :
- l'agent de saponification est la soude ou la potasse;
. - la réaction de transestérification est effectuée par un alcool en présente d'un agent alcalin tel qu'un hydrure, un amidure, ou un alcoolate alcalin, ~ la réaction de transéstérification a lieu de préférence au :-sein d'un solvant organique à une température comprise entre 50 et 200C ; :
- l'agent d'hydrolyse utilisé est l'acide chlorhydrique. ~
: ' ' .
,~ .
,:-, . .
,. . . . ..
~L52~
L'invention a plus spécialement pour objet le nrocédé de preparation decri~ ci-dessus dans lequel l'agent de transestéri~ication est un alcool de formule : TOH dans laquel-le T repxesente un radical alcoyle renfermant de 1 ~ 8 atomes de carbone, un radical ~N \ 1 dans lequel A repré~ente soit un radical alcoyl~ne, lineaire de ormule (CH2)n, n reprfisen~
tant un nombre entier pouvant varier de 2 a 5, soit un radical alcoyle ramiElc r~nfermant dc 3 ~ 5 atomcs dc carbone, et, ou bien Rl et ~2~ identiques ou differents, representent un ra-dical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou T re-presente un radical ~(CH2~ R3 ';` - . ' . :
` 10 R3 en position 2, 3 ou 4 representant: un radical trlfluoromé-: thyle, e~ n' representant un nombre entier pouvant varier de 2 ~ 5, ou T représente un radical -CH2-CH OR4-CH2 OR5 dans le~uel R4 et R5 representent un radical cetonide de formule ~, ' , ' ~ ,, \ / ' ~ ' P et Q conservant la meme signification . P Q que pre~edemment.
Les composes de formule III sont des produits .~ connus, ils peuvent etre prepares par exemple selon le procedé
~ indiqué dans le brevet ~rancais 1.514.280 ou le brevet français .. _ _ .. _ . .. . , , .. , . . _ _ . _ _ _ .. , .... .. , ., ,,, . _ , __ _, _, _ . _ _ ''' ' , ':
~5Z7~ :
1 584 746.
Les 2-amino 5~fluoro benzoa-tes d'alcoyle sont en général des produits connus, ils peuvent être préparés par `~
exemple selon le procédé décrit par Raymond N. CASTLE et Call J. Heterocyclischen 1965 2 459. - ~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans ^~ ;
: ,:
toutefois la limiter. `
2-~7-chloro 4-quinoléinYlamino) 5-fluorobenzoate de méthyle ~ ;~
On porte au reflux une solution renfermant 11,7 g de 4,7-dichloroquinoléine et 10 g de 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle et 60 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
On glace, filtre, essore le précipité obtenu; on le dissout , : : ; . i dans 250 cm3 de méthanol, ajoute de la triéthylamine jusqu'à ~
, ,-, , ~ , ~ l'obtention d'un pH alcalin. On glace, filtre, lave au ;~ ~ méthanol les cristaux, sèche. On recueille ainsi 12,2 g du produit recherché fondant à 180~C.
_~ : acide 2(7-chlor_ 4-qu noléinylamino) 5-fluoro-~, benzoique ~ On introduit 1,8 g du produit préparé à l'exemple 1, dans une solution renfermant 25 cm3 d~une solution normale de soude, 25 cm3 d'eau et 100 cm3 de méthanol. On porte à
70~-75QC pendant une heure trente. On chasse le méthanol.
On ajoute 100 cm3 d'eau et LO cm3 de diméthylformamide et porte au refl~x~ On ajoute 4 cm3 d'acide acétique. On maintient le mélange réactionnel dans un`bain de glace pendant une heure, essore, lave à l'eau et s~che les cristaux obtenus, On obtient 1,715 g du produit recherché fondant ~ 341Q-342QC.
Exemple 3 : 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-(diméthylamino) éthyle et_son chlorhydrate :
, Stade A 2-(7-chloro 4-~uinoleinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-~d~methylamino) éthyle :
;
,;
_g_ ,,,: ~ . : : , :, . , :
,, , : ( : ~ .,, .;
On por~e au reflux 4 y de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à
l~exemple 1, 2,45 cm3 de dimét'hylaminoéthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On refroidit vers 50~C, ajoute 95 mg de suspension huileuse à 50% d~hydrure de sodium et porte à nou~
veau le mélange réactionnel au reflux. o~ refroidit vers 40nc 1 :
ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant. On ~ '' obtient un res'idu que l'on dissout dans le chlorure de méthyl-ène, on filtre et lave le filtrat à l'eau. On sèche, filtre et chasse le solvant. On recueille 4,01 g du produit recherché.
:; -Stade B : chlorhydrate : ~
__~____ ______ _____ , ~;
On dissout le produit obtenu au stade A dans 12 cm3 dléthanol, ajoute 1,52 cm3 d'une solution éthanolique anhydre '~ "
d'acide chlorhydrique 6,8 M, puis 75 cm3 d'éther anhydre. ~ '-' ' On essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux ob~
tenus. On recueille ainsi 3,73 g de produit recherché fondant .~ ;. ., ' à 176~C. '^
___4 ~
: -- ... -de 2- ~ -(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin l-yl~ éthyle, et __ _ son dichlorhydrate : ;~
;:
Stade A : 2-(7-chloro 4-~uinoléinylamino)_5-fluorobenzoate ' de 2-~4-(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin l-yl~ éthyle: ~ ~
En opérant comme ~ l'exemple 3, à partir de 4 g de ~' -2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, préparé à l~exemple 1 et 3,316 g de 2- ~-(3-trifluorométhyl) i phényl pipérazin 1-yl~ éthanol, on obtient 6,88 g du produit brut huileux. On purifie 500 mg de ce produit par cristal~
lisation dans l'~ther isopropylique. On recueille ainsi 425mg ~' ,, : . : .
du produit pur re`cherché fondant à 113C. ~' Stade B : dichlorhydrate : ~ '' . : :, ~' On dissout 6,375 y du produit brut obtenu au stade A '`~
:~
,~, ' :' ' dans 15 cm3 d'éthanol absolu, ajoute 3,1 cm3 d'une solution ;-éthanolique d'acide chlorhydrique 6,8 N, puis 75 cm3 d'éther anhydre. On décante, triture l'huile formée dans l'éther anhydre. On laisse reposer à la température ambiante, essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux obtenus. On recueille 6,92 g de produit brut que l'on purifie par recris~
tallisation. On recueille ainsi 6,395 g de produit recherché
fondant à l90~C.
Exemple 5 : 2-(7-chloro 4-q~inoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2-2-diméthyl 4~dioxalyl~ méthyle : ~
En opérant comme ~ l'exemple 3, à partir de 6 g de ;
2-(7-chloro 4-quinoléinylamino 5~fluorobenzoate de méthyle, préparé à l'exemple 1, et 4,8 g de l'acétonide du glycérol, on recueille 7,55 g de produit brut que l'on purifie pour ob-tenir 6,22 g du produit recherche fondant à 92C.
Exemple 6: 2-(7-chloro 4-quinoléinYlamino) 5-fluorobenzoate 2,3-dihydroxYpropyle : ~;
On porte au reflux une solution renfermant 5 g du ~-produit préparé à l'exemple 5 dans 10 cm3 d'une solution aqueuse diacide chlorhydrique 2 N. On glace, essore et emp~te avec de . . .
l~eau et essore les cristaux obtenus. On dissout à 80QC le produit obtenu dans 11 cm3 de diméthylformamide, et ajoute 11 ~
cm3 d'eau et 2,8 cm3 de triéthylamine. On glace, essore, lave ~; `
le mélange eau-diméthylformamide (l-L) et sèche les cristaux obtenus et recueille 4,3 g de produit brut que 1'on dissout dans le tétrahydrofuran au reflux.
On filtre pour séparer l'insoluble et chasse le sol-vant sous pression réduite. On obtient un résidu que l'on dissout dans le méthanol au reflux, on glace, essore, lave au ~ ~ -méthanol glacé et sèche les cristaux. On recueille ainsi 3,7 g du produit recherché fondant à 168~C.
Exemple 7 . 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-.
5~7~, benzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle.
Stade A : 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino~ 5-fluoro-benzoate de méthyle On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes, 34,725 g de 4-chloro 7-trifluorométhyl quinoléine et 25,35 g de 2-amino 5~fluorobenzoa-te de méthyle dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est décantée et le résidu gommeux est dissous dans 150 cm3 de méthanol à 20% d'eau. On ajoute de la triéthylamine jusqu'à pH alcalin. La base cirs~
tallise. On refroidit, essore, lave ~ l'eau, seche et obtient 34,85 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol.
On recueille alors 31,93 g du produit pur attendu. F. = 174C.
Stade B : 2-~-trifluorométhyl 4-quinoléinYlamino) 5-fluoro benzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes, 9,1 g de 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino~ 5-fluorobenzoate de méthyle obtenu précédemment et 6,6 g de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol dans 90 ml de toluène anhydre en déshy-dratant le solvant. Après refroidissement à 60C, on ajoute 70 mg d'une suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium et ~ .
chauffe encore 2 heures 30 minutes au reflux. On laisse refroi- ;
dir à 60C, puis on ajoute 0,15 cm3 d'acide acétique et dis-tille le toluène sous pression réduite. On dissou-t le résidu dans 250 cm3 d'éther à 20% de chlorure de méthylène. On lave ~ lleau, sèche et distille les solvants. On recueille ,, 11,9 g de produit que llon recristallise dans l'éther isopro-pylique et obtlent 10,475 g de produit attendu, F. = 118C.
Exemple 8 : 2-t7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-benzoate ~ ,3-dihydroxy propyle.
; 30 On chauffe pendant 15 minutes au reflux 9,28 g du produit obtenu à l'exemple 7 dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est refroidie dans un bain de glace et laissée ., ~ '~ . ''' ' "' '' ' , ~5:~6 2 heures dans ces conditions. On décante, lave le précipité
~ommeux formé à l'eau glacée. A la phase aqueuse, on ajoute de la triéthylamine jusqu'à p~I alcalin, on filtre, lave à l'eau sèche et ob-tient 880 mg de produit fondant a 168C. Le produit gommeux est dissous dans 10 cm3 de diméthylformamide. On ajoute 12 cm3 d'eau, puis 5,5 cm3 de triéthylamine. On refroidit à
0C, essore, lave à l'eau,sèche et obtient 7,36 g de produi-t fondant à 167C. On recristallise les produits dans le méthanol et recueille 7,29 g de produit a-t-tendu. F. = 167C -; 10 168C
Exemple 9 : Dichlorhydrate de 2-(7-trifluorométhyl 4-quino-léinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-~4-(3-trifluorométhyl phényl) l-pi~érazinyl~ éthyle. ;~
Stade A : 2=~7-trifluorométhyl 4-quinoléinvlamino) 5-fluoro-benzoate de 2-~-(3-trifluorométhYl phényl) l-pipérazinyl7 .
. .
éthyle.
On opérer comme au Stade B dé l'exemple 7, en partant de 6,57 g de 4-/3-(trifluorométhyl) phényl/pipérazin l-yl -éthanol au lieu du 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. On obtient 12,72 g~ de base brute~que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène - méthanol 95-5. On obtient 1l,16 g de produit, utilisé tel quel au stade suivant.
` Stade B : Préparation du dichlorhydrate ~
.. ...
On dissout à chaud la base obtenue au Stade A dans ;
25 cm3 d~éthanol absolu. A 50C, on ajoute 5,6 cm3 d'acide - . .
chlorhydrique ~thanolique 6,6 N, agite puis ajoute peu à peu 60 cm3 d'éther anhydre. La solution est agitée une nuit à
.
température ambiante. On ajoute 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique et agite encoré l heure~ On essore, lave les .: . , .
cristaux avec ~n mélange anhydre éthanol - éther 1-3, puis à
l'éther. On obtient 11,7 g de dichlorhydrate attendu.
F. = 200C.
,, , , , ~ , .
.5~'~6 Exerllple 1~ : Chlorhydrate de 2-(7-tri luorométhyl 4-~uino-léinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-d_ éthyl amino éthyle.
S~ade A : 2-t7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-benzoa-te de 2-diméthylamino éth~le).
On opère comme indiqué au Stade B de 1'exemple 7, en partant de 3,56 g de diméthylamino éthanol au lieu de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. On reprend le résidu obtenu par de l'éther isopropylique et ob-tient 7,35 g de base brute.
Stade B : Prépara-tion du chlorhydrate On dissout la base obtenue précédemment, dans de l'éthanol anhydre, on ajoute 2,65 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 6,6N. On refroidit et dilue avec 15 cm3 d'éther - ~-sec~ On essore, lave avec un mélange alcool - éther 1-3. On recueille 6,94 g de produit que l'on recristallise dans lléthanol anhydre. On obtient 4,12 g de produit pur.
F. ~220C.
2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinYlamino) 5-fluo-robenzoate de méthyle.
On porte au reflux une solution renfermant 16 g de 4-chloro 8-trifluoxométhyl quinoléine, 11,62 g de 2 amino 5-fluoro benzoate de méthyle et 70 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On abandonne une nuit à la température ambiante, on glace, filtre emp~te par un peu d'eau et essore. ` ~
On dissout les cristaux obtenus dans le méthanol, ajoute de -la triéthylamine jusqulà l'obtention d'un pH alcalin. On glace filtre et sèche. On recueille ainsi 11,2 g du produit recherché. F. = 166C.
Exemple 12 : L'acide 2-(8-trifluorométhyl 4-~uinoléinylamino 5-fluoro benzoique -~
On porte au reflux un mélange de 1,45 g de 2-(8-tri-fluorométhyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 11, 4 cm3 d'une solution de soude 2N, et ; -14-,, . - . . . . .
`' ~.3L~L5~
21 cm3 d'alcool méthylique. n chasse l'alcool, ajoute 25 cm3 dleau et filtre la solution sur amiante. On chauffe la solu-tion vers 60C et acidifie par l'acide chlorhydrique concentré.
On laisse refroidir la suspension, filtre, lave ~ l'eau et sèche. On recueille ainsi 1,26 g d'acide recherché fondan-t à
265C + 3C.
On porte au reflux une solution renfermant 11,7 g de 4,7-dichloroquinoléine et 10 g de 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle et 60 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N.
On glace, filtre, essore le précipité obtenu; on le dissout , : : ; . i dans 250 cm3 de méthanol, ajoute de la triéthylamine jusqu'à ~
, ,-, , ~ , ~ l'obtention d'un pH alcalin. On glace, filtre, lave au ;~ ~ méthanol les cristaux, sèche. On recueille ainsi 12,2 g du produit recherché fondant à 180~C.
_~ : acide 2(7-chlor_ 4-qu noléinylamino) 5-fluoro-~, benzoique ~ On introduit 1,8 g du produit préparé à l'exemple 1, dans une solution renfermant 25 cm3 d~une solution normale de soude, 25 cm3 d'eau et 100 cm3 de méthanol. On porte à
70~-75QC pendant une heure trente. On chasse le méthanol.
On ajoute 100 cm3 d'eau et LO cm3 de diméthylformamide et porte au refl~x~ On ajoute 4 cm3 d'acide acétique. On maintient le mélange réactionnel dans un`bain de glace pendant une heure, essore, lave à l'eau et s~che les cristaux obtenus, On obtient 1,715 g du produit recherché fondant ~ 341Q-342QC.
Exemple 3 : 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-(diméthylamino) éthyle et_son chlorhydrate :
, Stade A 2-(7-chloro 4-~uinoleinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-~d~methylamino) éthyle :
;
,;
_g_ ,,,: ~ . : : , :, . , :
,, , : ( : ~ .,, .;
On por~e au reflux 4 y de 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à
l~exemple 1, 2,45 cm3 de dimét'hylaminoéthanol et 50 cm3 de toluène anhydre. On refroidit vers 50~C, ajoute 95 mg de suspension huileuse à 50% d~hydrure de sodium et porte à nou~
veau le mélange réactionnel au reflux. o~ refroidit vers 40nc 1 :
ajoute 0,2 cm3 d'acide acétique et chasse le solvant. On ~ '' obtient un res'idu que l'on dissout dans le chlorure de méthyl-ène, on filtre et lave le filtrat à l'eau. On sèche, filtre et chasse le solvant. On recueille 4,01 g du produit recherché.
:; -Stade B : chlorhydrate : ~
__~____ ______ _____ , ~;
On dissout le produit obtenu au stade A dans 12 cm3 dléthanol, ajoute 1,52 cm3 d'une solution éthanolique anhydre '~ "
d'acide chlorhydrique 6,8 M, puis 75 cm3 d'éther anhydre. ~ '-' ' On essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux ob~
tenus. On recueille ainsi 3,73 g de produit recherché fondant .~ ;. ., ' à 176~C. '^
___4 ~
: -- ... -de 2- ~ -(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin l-yl~ éthyle, et __ _ son dichlorhydrate : ;~
;:
Stade A : 2-(7-chloro 4-~uinoléinylamino)_5-fluorobenzoate ' de 2-~4-(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin l-yl~ éthyle: ~ ~
En opérant comme ~ l'exemple 3, à partir de 4 g de ~' -2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle, préparé à l~exemple 1 et 3,316 g de 2- ~-(3-trifluorométhyl) i phényl pipérazin 1-yl~ éthanol, on obtient 6,88 g du produit brut huileux. On purifie 500 mg de ce produit par cristal~
lisation dans l'~ther isopropylique. On recueille ainsi 425mg ~' ,, : . : .
du produit pur re`cherché fondant à 113C. ~' Stade B : dichlorhydrate : ~ '' . : :, ~' On dissout 6,375 y du produit brut obtenu au stade A '`~
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,~, ' :' ' dans 15 cm3 d'éthanol absolu, ajoute 3,1 cm3 d'une solution ;-éthanolique d'acide chlorhydrique 6,8 N, puis 75 cm3 d'éther anhydre. On décante, triture l'huile formée dans l'éther anhydre. On laisse reposer à la température ambiante, essore, lave à l'éther anhydre et sèche les cristaux obtenus. On recueille 6,92 g de produit brut que l'on purifie par recris~
tallisation. On recueille ainsi 6,395 g de produit recherché
fondant à l90~C.
Exemple 5 : 2-(7-chloro 4-q~inoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2-2-diméthyl 4~dioxalyl~ méthyle : ~
En opérant comme ~ l'exemple 3, à partir de 6 g de ;
2-(7-chloro 4-quinoléinylamino 5~fluorobenzoate de méthyle, préparé à l'exemple 1, et 4,8 g de l'acétonide du glycérol, on recueille 7,55 g de produit brut que l'on purifie pour ob-tenir 6,22 g du produit recherche fondant à 92C.
Exemple 6: 2-(7-chloro 4-quinoléinYlamino) 5-fluorobenzoate 2,3-dihydroxYpropyle : ~;
On porte au reflux une solution renfermant 5 g du ~-produit préparé à l'exemple 5 dans 10 cm3 d'une solution aqueuse diacide chlorhydrique 2 N. On glace, essore et emp~te avec de . . .
l~eau et essore les cristaux obtenus. On dissout à 80QC le produit obtenu dans 11 cm3 de diméthylformamide, et ajoute 11 ~
cm3 d'eau et 2,8 cm3 de triéthylamine. On glace, essore, lave ~; `
le mélange eau-diméthylformamide (l-L) et sèche les cristaux obtenus et recueille 4,3 g de produit brut que 1'on dissout dans le tétrahydrofuran au reflux.
On filtre pour séparer l'insoluble et chasse le sol-vant sous pression réduite. On obtient un résidu que l'on dissout dans le méthanol au reflux, on glace, essore, lave au ~ ~ -méthanol glacé et sèche les cristaux. On recueille ainsi 3,7 g du produit recherché fondant à 168~C.
Exemple 7 . 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-.
5~7~, benzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle.
Stade A : 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino~ 5-fluoro-benzoate de méthyle On chauffe au reflux pendant 2 heures 30 minutes, 34,725 g de 4-chloro 7-trifluorométhyl quinoléine et 25,35 g de 2-amino 5~fluorobenzoa-te de méthyle dans 150 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse est décantée et le résidu gommeux est dissous dans 150 cm3 de méthanol à 20% d'eau. On ajoute de la triéthylamine jusqu'à pH alcalin. La base cirs~
tallise. On refroidit, essore, lave ~ l'eau, seche et obtient 34,85 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol.
On recueille alors 31,93 g du produit pur attendu. F. = 174C.
Stade B : 2-~-trifluorométhyl 4-quinoléinYlamino) 5-fluoro benzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle On chauffe au reflux pendant 1 heure 30 minutes, 9,1 g de 2-(7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino~ 5-fluorobenzoate de méthyle obtenu précédemment et 6,6 g de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol dans 90 ml de toluène anhydre en déshy-dratant le solvant. Après refroidissement à 60C, on ajoute 70 mg d'une suspension huileuse à 50% d'hydrure de sodium et ~ .
chauffe encore 2 heures 30 minutes au reflux. On laisse refroi- ;
dir à 60C, puis on ajoute 0,15 cm3 d'acide acétique et dis-tille le toluène sous pression réduite. On dissou-t le résidu dans 250 cm3 d'éther à 20% de chlorure de méthylène. On lave ~ lleau, sèche et distille les solvants. On recueille ,, 11,9 g de produit que llon recristallise dans l'éther isopro-pylique et obtlent 10,475 g de produit attendu, F. = 118C.
Exemple 8 : 2-t7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-benzoate ~ ,3-dihydroxy propyle.
; 30 On chauffe pendant 15 minutes au reflux 9,28 g du produit obtenu à l'exemple 7 dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. La solution est refroidie dans un bain de glace et laissée ., ~ '~ . ''' ' "' '' ' , ~5:~6 2 heures dans ces conditions. On décante, lave le précipité
~ommeux formé à l'eau glacée. A la phase aqueuse, on ajoute de la triéthylamine jusqu'à p~I alcalin, on filtre, lave à l'eau sèche et ob-tient 880 mg de produit fondant a 168C. Le produit gommeux est dissous dans 10 cm3 de diméthylformamide. On ajoute 12 cm3 d'eau, puis 5,5 cm3 de triéthylamine. On refroidit à
0C, essore, lave à l'eau,sèche et obtient 7,36 g de produi-t fondant à 167C. On recristallise les produits dans le méthanol et recueille 7,29 g de produit a-t-tendu. F. = 167C -; 10 168C
Exemple 9 : Dichlorhydrate de 2-(7-trifluorométhyl 4-quino-léinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-~4-(3-trifluorométhyl phényl) l-pi~érazinyl~ éthyle. ;~
Stade A : 2=~7-trifluorométhyl 4-quinoléinvlamino) 5-fluoro-benzoate de 2-~-(3-trifluorométhYl phényl) l-pipérazinyl7 .
. .
éthyle.
On opérer comme au Stade B dé l'exemple 7, en partant de 6,57 g de 4-/3-(trifluorométhyl) phényl/pipérazin l-yl -éthanol au lieu du 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. On obtient 12,72 g~ de base brute~que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène - méthanol 95-5. On obtient 1l,16 g de produit, utilisé tel quel au stade suivant.
` Stade B : Préparation du dichlorhydrate ~
.. ...
On dissout à chaud la base obtenue au Stade A dans ;
25 cm3 d~éthanol absolu. A 50C, on ajoute 5,6 cm3 d'acide - . .
chlorhydrique ~thanolique 6,6 N, agite puis ajoute peu à peu 60 cm3 d'éther anhydre. La solution est agitée une nuit à
.
température ambiante. On ajoute 0,5 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique et agite encoré l heure~ On essore, lave les .: . , .
cristaux avec ~n mélange anhydre éthanol - éther 1-3, puis à
l'éther. On obtient 11,7 g de dichlorhydrate attendu.
F. = 200C.
,, , , , ~ , .
.5~'~6 Exerllple 1~ : Chlorhydrate de 2-(7-tri luorométhyl 4-~uino-léinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-d_ éthyl amino éthyle.
S~ade A : 2-t7-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-benzoa-te de 2-diméthylamino éth~le).
On opère comme indiqué au Stade B de 1'exemple 7, en partant de 3,56 g de diméthylamino éthanol au lieu de 2,2-diméthyl 1,3-dioxolane 4-méthanol. On reprend le résidu obtenu par de l'éther isopropylique et ob-tient 7,35 g de base brute.
Stade B : Prépara-tion du chlorhydrate On dissout la base obtenue précédemment, dans de l'éthanol anhydre, on ajoute 2,65 cm3 d'acide chlorhydrique éthanolique 6,6N. On refroidit et dilue avec 15 cm3 d'éther - ~-sec~ On essore, lave avec un mélange alcool - éther 1-3. On recueille 6,94 g de produit que l'on recristallise dans lléthanol anhydre. On obtient 4,12 g de produit pur.
F. ~220C.
2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinYlamino) 5-fluo-robenzoate de méthyle.
On porte au reflux une solution renfermant 16 g de 4-chloro 8-trifluoxométhyl quinoléine, 11,62 g de 2 amino 5-fluoro benzoate de méthyle et 70 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. On abandonne une nuit à la température ambiante, on glace, filtre emp~te par un peu d'eau et essore. ` ~
On dissout les cristaux obtenus dans le méthanol, ajoute de -la triéthylamine jusqulà l'obtention d'un pH alcalin. On glace filtre et sèche. On recueille ainsi 11,2 g du produit recherché. F. = 166C.
Exemple 12 : L'acide 2-(8-trifluorométhyl 4-~uinoléinylamino 5-fluoro benzoique -~
On porte au reflux un mélange de 1,45 g de 2-(8-tri-fluorométhyl 4-quinoléinyl amino) 5-fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 11, 4 cm3 d'une solution de soude 2N, et ; -14-,, . - . . . . .
`' ~.3L~L5~
21 cm3 d'alcool méthylique. n chasse l'alcool, ajoute 25 cm3 dleau et filtre la solution sur amiante. On chauffe la solu-tion vers 60C et acidifie par l'acide chlorhydrique concentré.
On laisse refroidir la suspension, filtre, lave ~ l'eau et sèche. On recueille ainsi 1,26 g d'acide recherché fondan-t à
265C + 3C.
3 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino~ 5-fluoro-benz_ate de (2~dimethyl 4-dioxalyl) méthyle ~ ~
On porte au reflux pendant un heure une solution ~ ;
renfermant 7 g de 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl amino) 5 fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 11, 5,6 cm3 d'acétonide de glycérol anhydre et 70 cm3 de toluène. On ajoute 50 mg d'hydrure de sodium en suspension huileuse et chauffe encore 3 heures ~ l'ébullition. On concentre à sec ~;~
sous pression réduite et reprend par 250 cm3 dléther isopro-., .
pylique bouillant. On filtre sur amiante, chasse -l'éther jus~
,, , ~
` qu'~ l'obtention d'un volume de 75 cm3. On maintient une nuit - en glacière, essore, empate à l'ether isopropylique glacé, sèche en étuve ~ 70C. On recueille 6,9 g du produit recherché ~ ~
fondant à 129 - 130C. -EXemple 14 : 2-~(8-trifluorométhyl 4-quinoléinYlamIno~ 5-fluoro~
~:, .
benzoate de 2-diméthyl amino éthyle et don chlorhydrate Stade A : 2-(8-trifluoromethY1 4-quinoléin~lamino) 5-fluoro benzoate de 2=~ yl_3m~o éthyle En opérant comme à 1'exemple 13, à partir du 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamlno) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 11 et du diméthylaminoéthanol, on obtient `~-~ le produit recherché.
- Stade B : ChlorhYdrate On dissout le produit obtenu au stade A dans l'éthano~
ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique sec, puis précipite par de l'éther anhydre. On essore, lave et sèche les ~;
,"` ~ .
.....
':: , , :,': ~ . ,. '.:: , '6 cristaux obtenus On obtient linsi le produit recherché fondant fondant à 220C.
2-(8- rifluorométh~ 4- ~inoléinylamino) 5-fluoro-benzoate de 2,3-dihydrox~ro~yle On chauffe ~ ébullition une solution renfermant 5 g du produit préparé à l'exemple 13, 100 cm3 d'éthanol, 10 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On concentre sec, reprend le résidu dans l'eau, agite et filtre. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH alcalin. On emp~te à l'eau et sèche en étuve. On obtient 4,5g de cristaux que llon purifie par recristallisation dans le butanol. On obtient ainsi 3,9 g de cristaux fondant à 197-198C, Exemple 16 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-, benzoate de 2(4-(3-trifluorométhYl) phényl piperazin l-yl~
éthyle et son chlorhydrate.
Stade A : 2-(8-trifluorométhyl 4-c!uinoléinylamino~ 5-fluoro- -,, -benzoate de 2-(4-(3-trifluorométhyl~ phényl piperazin l-vl) éthyle En opérant comme à l'exemple 13 à partir 2-(8-tri-- 20 fluorométhyle 4-quinoléinylamino) 5-~fluoro benzoate de méthyIe préparé à l~exemple 11 et de 2(4-(3 trifluorométhyl)phényl piperazin-l-yl) éthanol, on obtient le produi-t attendu.
St~ B : chlorhydrate Le produit brut obtenu en stade A est dissout dans l'éthanol absolu~ On ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique puis de l~éther anhydre~ On laisse cristalliser, essore, lave à l'éther anhydre, sèche et recueille le produit :' :
recherché, fondant avec décomposition vers 230-240C.
Exemple 17 ~ y__ate de 2-(8-chloro 4-~uinoléinulamino) -5-fluoro benzoate de 2-diméthylamino é hyle Stade A : 2-(8-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluoro benzoate de méthyle.
'" " .
f ~l~S~Z7~;
On chauffe 2 heures 30 minutes au reflux, 11,88 g de
On porte au reflux pendant un heure une solution ~ ;
renfermant 7 g de 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinyl amino) 5 fluoro benzoate de méthyle préparé à l'exemple 11, 5,6 cm3 d'acétonide de glycérol anhydre et 70 cm3 de toluène. On ajoute 50 mg d'hydrure de sodium en suspension huileuse et chauffe encore 3 heures ~ l'ébullition. On concentre à sec ~;~
sous pression réduite et reprend par 250 cm3 dléther isopro-., .
pylique bouillant. On filtre sur amiante, chasse -l'éther jus~
,, , ~
` qu'~ l'obtention d'un volume de 75 cm3. On maintient une nuit - en glacière, essore, empate à l'ether isopropylique glacé, sèche en étuve ~ 70C. On recueille 6,9 g du produit recherché ~ ~
fondant à 129 - 130C. -EXemple 14 : 2-~(8-trifluorométhyl 4-quinoléinYlamIno~ 5-fluoro~
~:, .
benzoate de 2-diméthyl amino éthyle et don chlorhydrate Stade A : 2-(8-trifluoromethY1 4-quinoléin~lamino) 5-fluoro benzoate de 2=~ yl_3m~o éthyle En opérant comme à 1'exemple 13, à partir du 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamlno) 5-fluorobenzoate de méthyle préparé à l'exemple 11 et du diméthylaminoéthanol, on obtient `~-~ le produit recherché.
- Stade B : ChlorhYdrate On dissout le produit obtenu au stade A dans l'éthano~
ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique sec, puis précipite par de l'éther anhydre. On essore, lave et sèche les ~;
,"` ~ .
.....
':: , , :,': ~ . ,. '.:: , '6 cristaux obtenus On obtient linsi le produit recherché fondant fondant à 220C.
2-(8- rifluorométh~ 4- ~inoléinylamino) 5-fluoro-benzoate de 2,3-dihydrox~ro~yle On chauffe ~ ébullition une solution renfermant 5 g du produit préparé à l'exemple 13, 100 cm3 d'éthanol, 10 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On concentre sec, reprend le résidu dans l'eau, agite et filtre. On ajoute une solution de soude 2N jusqu'à pH alcalin. On emp~te à l'eau et sèche en étuve. On obtient 4,5g de cristaux que llon purifie par recristallisation dans le butanol. On obtient ainsi 3,9 g de cristaux fondant à 197-198C, Exemple 16 : 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluoro-, benzoate de 2(4-(3-trifluorométhYl) phényl piperazin l-yl~
éthyle et son chlorhydrate.
Stade A : 2-(8-trifluorométhyl 4-c!uinoléinylamino~ 5-fluoro- -,, -benzoate de 2-(4-(3-trifluorométhyl~ phényl piperazin l-vl) éthyle En opérant comme à l'exemple 13 à partir 2-(8-tri-- 20 fluorométhyle 4-quinoléinylamino) 5-~fluoro benzoate de méthyIe préparé à l~exemple 11 et de 2(4-(3 trifluorométhyl)phényl piperazin-l-yl) éthanol, on obtient le produi-t attendu.
St~ B : chlorhydrate Le produit brut obtenu en stade A est dissout dans l'éthanol absolu~ On ajoute une solution éthanolique d'acide chlorhydrique puis de l~éther anhydre~ On laisse cristalliser, essore, lave à l'éther anhydre, sèche et recueille le produit :' :
recherché, fondant avec décomposition vers 230-240C.
Exemple 17 ~ y__ate de 2-(8-chloro 4-~uinoléinulamino) -5-fluoro benzoate de 2-diméthylamino é hyle Stade A : 2-(8-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluoro benzoate de méthyle.
'" " .
f ~l~S~Z7~;
On chauffe 2 heures 30 minutes au reflux, 11,88 g de
4,8-dichloro quinoléine et 10,14 g de 2-amino 5-fluoro benzoate de méthyle dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2No On refroidit à ~0C, essore, puis dissout le résidu humide dans 125 cm3 de méthanol tiède et ajoute de la triéthylamine jusqu'~ pH
alcalin. On laisse une nuit à température amblante. On essore, lav0 à l'eau, sèche et obtient 8,3 g d'ester brut. On recristallise dans le méthanol et obtient 7,39 g de produit f ondant à 195C.
Stade B : 2- ( 8-chloro 4-quinoléinylamino) 5~f luorobenzoate de 2~diméthylamino éthyle.
On opère comme à l'exemple 7, Stade B, en partant de 6,61 g du produit obtenu au StadP A et de 4 cm3 de 2-(diméthyl-~ , amino) éthanol. On obtien-t 6,8 g de la vase attendue. -F. = 121 ~ 12 2 C
Stade C : Préparation du chlorhydrate On dissout 5 ~ 245 g du produit obtenu précédemment dans 10 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute 2~05 cm3 d'une solution ; ~
éthanolique d'acide chlorhydrique 6,6 ~. On refroidit dans de ~ ;
~ la glace, essore, lave au mélange éthanol - éther 1 : 4, puis à l~éther. On obtient 5,43 g du chlorhydrate attendu fondant 198C.
Exemple 18 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule ~;
produit de l'exemple 1 ........ ~........................ .50 mg ~
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .............. 350 mg ~ ~ ;
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magn~sium).
~ Exemple de cQmpos maceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante ~
- Produit de l'exemple 14 .............................. 50 mg : 17 -- .
, " , : ~ . : " ,, - Excipient q.5. p~ur un comprimé terrnine à .......... 350 mg (détail de l'excipient : lactode, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Etude pharmacolo~ique :
Activité analqésique des pr duits des exe~ples 1, 3_et 12 ~ 16.
Le test utilisé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll. (Fed, Proc., 1959, 18 412) selon lequal l'injection intrapéritonéale d'acide acé-tique provoque, chez la la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgési- -ques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur absominale ~-diffuse. ~-On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans ~
- . .
l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3~g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l~injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience, Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de ~uinze minutes commen~ant aussitôt après 19injection d:acide acétique.
Les résultats exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, sont les suivants : DA50 - Produit de l'exemple 1 10 rng/kg - Produit de l'exemple 3 10 mg/kg .:
- Produit de l'exemple 1~ 4 mg/kg - Produit de l'exemple 13 10 mg/kg - Produit de l'exemple 14 3 mg/kg - Produit de l'exemple 15 3 mg/kg - Produit de l'exemple 16 8 mg/kg ,`
`" -1~- ; j
alcalin. On laisse une nuit à température amblante. On essore, lav0 à l'eau, sèche et obtient 8,3 g d'ester brut. On recristallise dans le méthanol et obtient 7,39 g de produit f ondant à 195C.
Stade B : 2- ( 8-chloro 4-quinoléinylamino) 5~f luorobenzoate de 2~diméthylamino éthyle.
On opère comme à l'exemple 7, Stade B, en partant de 6,61 g du produit obtenu au StadP A et de 4 cm3 de 2-(diméthyl-~ , amino) éthanol. On obtien-t 6,8 g de la vase attendue. -F. = 121 ~ 12 2 C
Stade C : Préparation du chlorhydrate On dissout 5 ~ 245 g du produit obtenu précédemment dans 10 cm3 d'éthanol anhydre. On ajoute 2~05 cm3 d'une solution ; ~
éthanolique d'acide chlorhydrique 6,6 ~. On refroidit dans de ~ ;
~ la glace, essore, lave au mélange éthanol - éther 1 : 4, puis à l~éther. On obtient 5,43 g du chlorhydrate attendu fondant 198C.
Exemple 18 : Exemple de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule ~;
produit de l'exemple 1 ........ ~........................ .50 mg ~
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .............. 350 mg ~ ~ ;
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magn~sium).
~ Exemple de cQmpos maceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante ~
- Produit de l'exemple 14 .............................. 50 mg : 17 -- .
, " , : ~ . : " ,, - Excipient q.5. p~ur un comprimé terrnine à .......... 350 mg (détail de l'excipient : lactode, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Etude pharmacolo~ique :
Activité analqésique des pr duits des exe~ples 1, 3_et 12 ~ 16.
Le test utilisé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll. (Fed, Proc., 1959, 18 412) selon lequal l'injection intrapéritonéale d'acide acé-tique provoque, chez la la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgési- -ques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc être considéré comme l'extériorisation d'une douleur absominale ~-diffuse. ~-On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans ~
- . .
l'eau, la dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3~g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Les produits étudiés sont administrés par voie buccale une demi-heure avant l~injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience, Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de ~uinze minutes commen~ant aussitôt après 19injection d:acide acétique.
Les résultats exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins, sont les suivants : DA50 - Produit de l'exemple 1 10 rng/kg - Produit de l'exemple 3 10 mg/kg .:
- Produit de l'exemple 1~ 4 mg/kg - Produit de l'exemple 13 10 mg/kg - Produit de l'exemple 14 3 mg/kg - Produit de l'exemple 15 3 mg/kg - Produit de l'exemple 16 8 mg/kg ,`
`" -1~- ; j
Claims (24)
- Les réalisations de l'invention, au sujet des-quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :
l. Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide 2-[(4-quinoléinyl) amino] 5-fluorobenzoïque de formule (I) (I) dans laquelle X, en position 7 ou 8 représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle et R un atome d'hydro-gène, un radical alcoyle, ou un radical de formule :
; ;
ou formules dans lesquelles n et n' représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 5; P et Q représentent un radical al-kyle inférieur; R1 et R2 identiques ou différents représen-tent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, leurs sels avec les acides non-toxiques ainsi que leurs sels avec les bases non-toxiques, quand R représente un atome d'hy-drogène, caractérise en ce que l'on soumet le composé de formule :
(III) dans laquelle X en position 7 ou 8 représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle, à l'action d'un composé
de formule (IV) dans laquelle -alcoyle représente un radical alcoyle renfer-mant de 1 à 18 atomes de carbone,pour obtenir un composé de formule que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'un agent de sapo-nification pour obtenir l'acide correspondant de formule :
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base non-toxique pour en former le sel, soit à l'action d'un agent de transestérification pour obtenir l'ester correspon-dant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel ou que l'on soumet, si désiré, dans le cas où il s'agit d'un ester d'alcool d? formule , P et Q
ayant la signification précitée, à l'action d'un agent d'hydro-lyse, pour obtenir l'ester de 2,3-dihydroxypropyle corres-pondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. - 2. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on soumet un compose de formule :
(III) dans laquelle X en position 7 ou 8 représente un atome de chlore ou un radical trifluorométhyle, à l'action d'un composé de formule (IV) dans laquelle -alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir un composé de for-mule que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir l'acide correspondant de formule :
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide ou d'une base non-toxique pour en former le sel. - 3. Procédé selon la revendication 1, caracté-risé en ce que l'on soumet un composé de formule :
(III) dans laquelle X en position 7 ou 8 représente un atome de chlo-re ou un radical trifluorométhyle, à l'action d'un composé
de formule IV
dans laquelle-alcoyle représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule que l'on soumet à l'action d'un agent de transestérification pour obtenir l'ester correspondant que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel ou que l'on soumet, si désiré dans le cas où il s'agit d'un ester d'alcool de formule :
à l'action d'un agent d'hydrolyse, pour obtenir l'ester de 2, 3-dihydroxypropyle correspondant, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. - 4. Procédé selon la revendication 1 ou 3, carac-térisé en ce que l'on utilise comme agent de transestérifica-tion un alcool de formule : TOH, dans laquelle T représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical , dans lequel A représente soit un radical alcoylène linéaire de formule (CH2)n, n représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, soit un radical alcoyle ramifié
renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, et, ou bien R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ou T représente un radical :
R3 en position 2, 3 ou 4 représentant un radical trifluoromé-thyle, et n ' représentant un nombre entier pouvant varier de 2 à 5, ou T représente un radical -CH2-CH OR4 -CH2OR5, dans lequel R4 et R5 représentent un radical cétonide de formule , P et Q conservant la même signification que dans la revendication 1. - 5. Procédé selon l'une quelconque des revendica-tions 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule III pour lequel X représente un atome de chlore en position 7.
- 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé de formule III
pour lequel X est en position 8. - 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ un composé de formule III
pour lequel X représente un radical trifluorométhyle. - 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on prépare des dérivés de formule I, dans laquelle R représente un radical méthyle, un radical :
, un radical , un radical , ou un radical , ainsi que leurs sels avec les acides non-toxiques. - 9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on soumet la 4,7-dichloroquinoléine à l'action de l'amino-2 5-fluorobenzoate de méthyle et d'une solution d'acide chlorhydrique pour obtenir le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle. - 10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on soumet la 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléine à l'action du 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle que l'on soumet ensuite à l'action de l'acétonide de glycérol anhydre pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxa-lyl) méthyle. - 11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on soumet la 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléine à l'action du 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle que l'on soumet ensuite à l'action du diméthylamino-éthanol pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-diméthyl amino éthyle que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel corres-pondant. - 12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on soumet la 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléine à l'action du 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle que l'on soumet ensuite à l'action du 2(4-(3-tri-fluorométhyl) phényl pipérazin-1-yl) éthanol pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-(4-(3-trifluorométhyl) phényl pipérazin 1-yl) éthyle que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel correspondant. - 13. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on soumet la 4-chloro 8-trifluorométhyl quinoléine à l'action du 2-amino 5-fluorobenzoate de méthyle pour obtenir le 2-[8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de méthyle que l'on soumet ensuite à l'action de l'acétonide de glycérol anhydre pour obtenir le 2-(8-trifluorométhyl 4-qui-noléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle que l'on soumet ensuite à l'action d'un agent d'hydro-lyse pour former le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinol?inylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle. - 14. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de (2,2-diméthyl 4-dioxalyl) méthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
- 15. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-diméthyl amino éthyle et le sel corres-pondant chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses équivalents chimiques manifestes.
- 16. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2-(4-(3-trifluorométhyl) phényl piperazin 1-yl) éthyle et le sel correspondant chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équi-valents chimiques manifestes.
- 17. Le 2-(8-trifluorométhyl 4-quinoléinylamino) 5-fluorobenzoate de 2,3-dihydroxypropyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 13 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
- 18. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes. - 19. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes. - 20. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes. - 21. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 6, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes. - 22. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 7, chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-cédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes. - 23. Les dérivés de formule I, tels que définis à
la revendication 8, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes. - 24. Le 2-(7-chloro 4-quinoléinylamino) 5-fluoroben-zoate de méthyle chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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