BE558378A - - Google Patents

Description

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   Il est connu d'introduire le groupe nitro nucléai- re dans des l-phény1-2-amino-propanediols-1,3 (qui constituent des produits intermédiaires importants . pour la préparation par synthèse de   l'antibiotique   qu' est le chloranphénicol),en les transformant en leurs dérivés triacylés, en traitant les composés triacylés à l'aide d'agents de nitration et en éli- .minant à nouveau les radicaux acyle des produits de nitration par saponification., On connaît, par ailleurs, des procédés dans lesquels on évite le détour consistant à bloquer les groupes hydroxyle et le groupe   amino   des l-phény1-2-amino-   propanediols-1,3,

       en nitrant   les aminodiols libres et en   élimi-   nant à nouveau par des mesures spéciales les restes d'acide nitrique qui se sont fixés secondairement pendant le processus de nitration sur les groupes hydroxyle* Jusqu'à présent, il n'était cependant pa.s possible d'exécuter la nitration de 
1-phému1-2-aminopropanediols, de façon que le processus de nitration se limite à une nitration nucléaire. 



   Le procédé suivant la présente invention permet l'exécution d'une nitration nucléaire sélective des 1-phényl-   2-amino-propanediols-l,3   de la. série thréo ou de leurs   0-es-   ters avec de bons rendements, sans que se produise simultané- ment une attaque de l'agent de nitration sur les groupes hy- droxyle libres.

   Suivant l'invention, on fait réagir de tels   aminodiols   à une température de réaction de moins de -40  de préférence à une température de-60 à   -'70',et   en présence d'un hydrocarbure halogéné fondant à une température itiférieu- re à cette température, de préférence du chlorure de   méthylè-   ne, à l'aide d'agents de.nitration courants (de préférence de l'acide nitrique fortement   concentré) .   De cette manière, on 

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 obtient en majeure partie le composé p-nitrophêuyie servant à préparer le chloramphénicol; il semble que la direction fa- 
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 vorable du groupe nitro nucléaire àoivefitre attribuée à la présence des groupes hydroxyle libres pendant le processus de nitration. 



   Il est étonnant que le groupe N-acyle ainsi que le groupe 03-acyle éventuellement présent ne soient pas attaqués dans les conditions du procédé lors   de]la   formation du produit de nitration. 
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  Au lieu des thio-1-phényl--acylamïno-propanediols- 
1,3, on peut aussi partir de composés, qui sont scindés spon- tanément par l'agent de nitration en aminodiols, tels que les   thréo-5-acylamino-6-phényl-dioxanes-l,3,   qui peuvent aussi être mono- ou disubstitués dans la position 2. 



   Pour l'exécution de la réaction par le procédé suivant l'invention, on peut utiliser aussi bien les composés . racémiques que les composés optiquement actifs. 



    EXEMPLES.-   1) 250 cc de chlorure de méthylène anhydre sont refroi- dis à -68 à -70  dans un flacon rond à trois tubulures. 



   En agitant vigoureusement (environ 500 t/m), on 
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 introduit 25 g de D-(-)-thréo-1-phényl-2-dichloracétamido- proganediol-1,3* de façon qu'il ne se forme pas de grumeaux. 



  On ajoute alors 70 cc d'un acide nitrique de densité 1,52 pré-refroidi à -30 , de façon que la température de la suspen- sion   d'amihodiol   puisse être maintenue à -68 à -70 . Après un bon malaxage, on ajoute encore 86,2 g d'aminodiol (soit au total 111,2 g =   0,4   mol) également par petites portions, de façon que la température reste dans les limites indiquées. A- prés cela, on ajoute encore 210 cc d'acide nitrique (densité : 1,52) pré-refroidi à -30  dans les mêmes conditions. 

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   Après agitation pendant environ 10 heures, la tein- te orange-rouge du mélange de nitration devient plus claire et devient progressivement jaune (signe caractéristique de la fin de la nitration du noyau). Le-mélange de nitration est alors versé immédiatement sur   envmron   1 kg de glace, après quoi le mélange est neutralisé d'abord avec de la soude et en- fin avec du bicarbonate.- On extrait le mélange (sans sépara- tion préalable du chlorure de méthylène et du précipité) avec      environ   400   cc d'acétate d'éthyle et on répète encore l'extrac tion à trois reprises avec 200 cc d'acétate d'éthyle chaque fois. 



   Les extraits combinés sont lavés et évaporés. Le résidu cristallin (129-130 g, soit 100% de la théorie) est chauffé à deux reprises en agitant et sous reflux pendant 30 minutes avec chaque fois 150 cc de chlorure de méthylène, après quoi on filtre à la trompe à l'état chaud, les isomères ortho et meta restant alors dans la. liqueur-mère . On obtient 76 g de chloranphénicol fondant à   148-149    (environ 59% de la théorie). 



   2) 250 cc de chlorure de méthylène sont refroidis -60  dahs un flacon rond à trois tubulures.   En   agitant vigou- reusemen,om introduit 127 g de   D-(-)-thréo-2,2-diméthyl-5-   
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 dichloranétylamino-6-phényl-1,3-dioxane (0,4 mol). Dans un récipient séparé, 280 cc de HNO3(densité :   1,52)   sont pré-re- froidis à -30 . On introduit l'acide nitrique, de façon que la température du mélange réactionnel soit maintenue par le bain de refroidissement à environ -60 . 



   Après environ 13 heures de réaction (changement de coloration du milieu réactionnel) le mélange de nitration est   @    versé sur environ 1 kg de glace et le mélange est   neutralisé   avec de la soude et du bicarbonate..Le traitement ultérieur s'opère également de la manière décrite dans l'exemple 1. Le 

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 rendement en produit de nitration brut est d'environ 129 g (100% de la théorie). L'isomère para   (chloramphênicol)   est- séparé du produit brut de la manière décrite dans l'exemple 1. 



  Rendement ;   69e8   g   (54% de   la théorie);   P.F. :   149-150  3) 150 cc de chlorure de méthylène absolu sont refroi- dis à -60  dans un flacon à trois tubulures d'une capacité de 500 cc.   En   agitant, on ajoute 6 g de   3-stéaroylglycolate'de   
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 D-(-)-thréo-1-phényl-2-dichloracétaminopropane-l,3-diol. On ajoute goutte à goutte 14 cc d'acide nitrique (densité : 1,52) pré-refroidi à -20  au mélange, ce qui donne lieu à la forma- tion d'une   solution.   On ajoute alors encore 18,3 g de stéaroyl- glycolate, qui passent également en solution lors de l'addi- tion de   42   cc d'acide nitrique. Après cela, on agite encore pendant 50 minutes, en maintenant la température intérieure à -60 . 



   Lorsque la nitration du noyau est terminée, la solu tion est versée sur environ 500 g de glace et d'eau et neutra- lisée avec du bicarbonate de sodium, après quoi la solution de chlorure de méthylène est séparée. La phase aqueuse est agitée à deux reprises chaque -fois avec 50 cc d'acétate d'éthy- le. Par concentration des solutions.anhydres de chlorure de méthylène et d'acétate dtéthyle, on obtient 25,8 g (98,9% de la théorie) de produit brut nitré, qui contient, suivant son spectre UV, environ 70% de composé para et est pratiquement exempt d'ester nitro (chromatogramme sur papier). Poids molécu- laire :   646   (théorie :   647).   



   Pour la purification, 10 g du produit brut sont dissous dans de l'éther et précipités avec de l'éther de pé- trole (P.E.   35-60 ).   Après repos pendant   4   heures à tempéra- ture ambiante, on sépare les fins cristaux formés par   centri-   fugation. On obtient 6,2 g de composé p-nitré fondant à 67- 70 .

   Par recristallisation dans un mélange de benzène et dté- 

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 ther de pétrole, on obtient 5,5 g (54,3% de la théorie) de 3-   stéaroyl-glycolate   de   D-(- )=thjéo-1-(p-nitrophéiiyl)-2-dichlora.   
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 cétamino-propane-1,3-diol fondant à 73-74,5 ; o(3= 1,03  (c=4% dans acétate d'éthyle).   @   
REVENDICATIONS,. - 
1.- Procédé de préparation de   thréo-1-mitrophényl-   
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 2-acylamino-propanediols-l,3- ou de leurs 0 -esters, caracté- risé en ce qu'on traite desthréo-l-phéuyl-2-amino-pNpanediols- 1,3 de formule générale :

   
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 dans laquelle R désigne de l'hydrogène ou un radical acyle,   @   à des températures inférieures à -40  en présence d'hydrocar- bures halogénés fondant .à une température inférieure à -40  à l'aide d'agents de nitration courants. 



   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise,pour la nitration,des composés, qui sont 
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 transformés par l'agent de nitration en 1- plié iiyl-'-'- acylainino- propanediols-1,3. 



     .3. - ,Procédé   suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on utilise pour la nitration des thréo-5- 
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 acylarnitzo-6-phézzyl-dioxanes-l,3 (qui peuvent aussi être mono- ou di-substitués dans la position 2). 



   4.- Procédé suivant les revendications 1 à 3,   carac   térisé en c,e qu'on utilise pour la nitration la D-(-)-thréo-2, 
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 2-diméthyl-5-dichloracétamido-6-phényl-dioxane-1,3.

Claims (1)

1. 5.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise pour la nitration des thréo-l-phényl-2- EMI5.7 acylarnino-propanediols-l,3 03-acylés.

   6. - Procédé suivant les revendications 1 et 5, ca- EMI5.8 ractérisé en ce qu'on utilise pour la nitration le 03-stéaroy â <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 glycolate du D-(-)-thréo-l-phényl-2-dichloracétamino-propane- diol-1,3.

   7.- Procédé suivant les revendications 1 à 6, carac- térisé en ce que la nitration est exécutée en présence de chlo rure de méthylène.

   8.- Procédé suivant les revendications 1 à 7, ca- ractérisé en ce que la nitration est exécutée à une températu- re de -60 à -70 .