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PROCEDE DE PREPARATION D'ESTERS, POSSEDANT UNE VALEUR THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des esters possédant une valeur thérapeutique et à des procédés en vue de leur préparation. Elle se rapporte plus particulièrement à des esters de formule générale :
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forme thréo dans laquelle R est un radical hydrocarbure aliphatique contenant sept à dixneuf atomes de carbone inclus.,
Au cours de la description qui suit, il apparaîtra que le 1-p-
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nitrophényl 2-dichloracétamidopropane-lo3-diol utilisé à titre de matière pre- mière et les esters produits suivant l'invention existent sous forme diastéréoi- somère ou de structure, ainsi que sous forme d'isomères optiques. La présente invention se rapporte à des composés de forme diastéréoisomère "thréo", distinc- te de la forme diastéréoisomère "erythro".
Les groupes fixés sur les deux ato- mes de carbone asymétriques derces diastéréoisomères thréo possèdent la même configuration ou le même arrangement spatial relatif que les groupes fixés sur les deux atomes de carbone asymétrique de la pseudo-éphédrine et de la thréose.
En raison de la difficulté de représenter ces différences de struc- ture sous forme graphique, on utilisera les formules de structure (formules dé- veloppées courantes, avec une indication placée au-dessous ou à côté-de la for- mule, désignant la structure et la configuration optiques particulières du com- posé. Quand figure l'indication "forme thréo", comme ci-dessus, ceci indique que l'on doit interpréter la formule dans son sens générique, c'est-à-dire comme représentant les isomères thréo dextrogyre et lévogyre, sous forme séparée
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ainsi que sous forme de leur mélange racémique. Une formule de ce type ne re- présente pas seulement le mélange optique.
Dans les formules particulières, la notation (+) indique une rotation optique dextrogyre et la notation (-) une rotation optique lévogyre.
La présente invention se propose de préparer des esters possédant la formule générale ci-dessus et de fournir des procédés nouveaux en vue de leur obtention.
Elle se propose aussi de fournir des esters possédant des proprié- tés thérapeutiques et antibiotiques intéressantes, en même temps que sans saveur.
Ces buts, ainsi que d'autres, apparaîtront de la description qui suit de la présente invention.
Conformément à la présente invention, on produitdes esters de formule générale ci-dessus par monoacylation d'un composé 1-p-nitrophény1-2-di- chloracétamidopropane-1.3-diol de formule :
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forme thréo Cette monoacylation peut être effectuée d'un certain nombre de manières diffé- rentes, mais le procédé préféré consiste à faire réagir un halogénure d'acyle de formule :
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ou un anhydride d'acyle de formule :
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dans laquelle R possède la même signification que celle donnée ci-dessus, avec le composé 1-p-nitrophényl1-2-dichloracétamidopropans-1.3-diol. La réaction entre l'halogénure d'acyle ou 1'anhydride d'acyle est de préférence effectuée dans des conditions anhydres.
Qn obtient les meilleurs résultats quand on opère en présence d'un catalyseur basique tel que la pyridine, la triéthylamine, la N.N-diméthylaniline, la N-éthylopipéridine ou une amine tertiaire similaire.
On a également constaté que les halogénures d'acyle réagissent plus régulière- ment et donnent des rendements plus élevés en esters désirés que ne le font les anhydrides d'acyle. La température au cours du procédé peut varier entre des limites très larges, mais on n'utilisera pas en général de températures dépas- sant 1500C. En présence d'un catalyseur basique, il est rarement sinon jamais nécessaire de chauffer le mélange réactionnel au-dessus de 60 C environ, étant donné que la réaction se poursuit très rapidement à des températures voisines de 20 à 35 C. Quand on applique le présent procédé, on obtient les meilleurs résultats enutilisant des quantités à peu près équivalentes de 1-p-nitrophényl- 2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol et d'agent d'acylation.
Un excès allant jusqu'à 25% environ de l'un ou de l'autre des réactifs est naturellement admis- sible, mais on doit prendre soin d'éviter de grands excès- d'agent d'acylation.
De grands excès d'agent d'acylation diminuent sensiblement le rendement en es- ters désirés en raison de la tendance à la diacylation qui se produit dans ces conditions.
On peut également préparer les produits de la présente invention par réaction d'un 1-p-nitrophény1-2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol de la formule donnée ci-dessus avec un acide carboxylique aliphatique supérieur de formule :
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en présence d'un agent déshydratant tel que l'acide chlorhydrique sec ou l'anhy- dride phosphorique.
Les esters de la présente invention sont remarquables .en ce qu'ils possèdent toutes les propriétés thérapeutiques intéressantes de l'antibiotique chloramphénicol mais qu'ils sont complètement exempts de la saveur très forte et désagréable analogue à celle de la quinine du chloramphénicol et de'ses esters 3-0-acyle contenant au total sept atomes de carbone au moins dans 16-groupe acyle.
Les esters de la présente invention sont chimiquement stables et peuvent être fournis sous forme de suspensions, d'élixirs et autres pôur les enfants en bas âge ou.autres patients qui ne sont pas capables d'avaler des capsules ou des pilules enrobéeso La dose usuelle est de 25 à 250 mgo environ par kilogramme et par jour, suivant naturellement dans une certaine mesure la nature et l'in- tensité de la maladie traitéeo
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Exemple 1.
On abandonne au repos à la température ambiante pendant environ douze
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à quinze heures un mélange formé de 10 go de D-('-)-thréo-l-E-nitrophényl"2-di- chloroacétamidopropane-1.3-diol (chloramphénicol) et 9,8 go de chlorure de capry- lyle dans 200 ce. de pyridine. On verse le mélange dans 1 litre d'eau et on recueille et dissout dans 300 ce. d'éther le sirop épais qui se sépareo On lave la solution éthérée au moyen d'un volume égal d'acide chlorhydrique à 5%, d'une solution de bicarbonate de sodium à 5% et d'eau. On sèche la solution éthérée
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et on distille l'éther.
Le ':::'J¯u ;:;iHL,S1. - c '¯. ,1 ¯t¯ LC :0E. \ r¯: Le résidu sirupeux cristallise au repos pour donner le D-(+)-thréo-1-B-nitrophéoo nyl2dichloroacétamidom3capry.yloxypropane1=ol sous forme d'un solide blanc qui fond à 61-62 C après recristallisation au sein d'éthanol; ([alpha])26D = + 7 97 dans l'acétate d'éthyleo Ce produit a pour formule :
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Exemple 2.
On ajoute 5,9 g. de chlorure de pélargonyle à une solution de 10 go
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de Dm()-thréo1 nitrophênyl2dichlormacétamidapropane-lo3diol (chloramphé- nicol) dans 40 cc.de pyridine et on abandonne la solution au repos à la tempé- rature ambiante pendant un. jour. On verse le mélange réactionnel dans 300 cc. d'eau et on recueille le produit brut. La recristallisation au sein du benzène
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donne le D-(+ )-threo-l-E-nitrophényl-2-dicbloroacetamido-3-pelargonyloxypropane- 1-01 de formule :
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sous forme d'un solide blanc cristallisé; point de fusion 101 C; ([alpha])26D = +7 35 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 3.
On ajoute 57,5 g. de chlorure de lauroyle à 80 g. de D-(-)-thréo-l-
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pmnitrophényl2dichloroacétamidopropanelo3 diol (chloramphénicol) dans 120 cc. de pyridine et on abandonne la solution ainsi obtenue-au repas à la température ambiante pendant 2 jours. On verse le mélange réactionnel dans 500 cc. d'eau.
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et on recueille l'ester brut produit. On purifie le D(-)thréol nitxophé- nyl2dichlornacétamsdo 3 lauroyloxypropanemlmol brut par recristallisation au
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sein d'éthanol; point de-fusion 79-80 C; ([alpha])26D = + 8 4 dans l'acétate d'éthyle.
Ce composé a pour formule:
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Exemple 4.
On ajoute 16 g. de chlorure de myristoyle à 20 g. de D-(-)-thréo-1-
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,E-ni trophényl-2-dicb;loroacétamidopropane-lo3-diol (chloramphénicol) dans 60 cc. de pyridine. On abandonne le mélange réactionnel au repos à la température ambiante pendant un jour et on le verse dans 500 cc. d'eau. On recueille le produit brut et on le purifie par recristallisation au sein d'éthanol de manière
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à obtenir le D-(+)-threo-l-s-nitrophenyl-2-dichloroacétamido-3-myristoyloxypro- pane-1-ol de formule :
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à l'état pur; point de fusion 84 C; ([alpha])26D = + 5 85 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 5.
On ajoute 1674 g. de chlorure de palmitoyle à 1870 g. de D-(-)-thréo-
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1-Q-nitrophényl-2-àiehloioacétauiàopropane-lo3-diol (chloramphénicol) dans 2700 ce. de pyridine et on agite la solution pendant une heure. On verse le mélange dans 16 litres d'eau et on recueille¯le solide. La recristallisation du produit
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brut au sein du benzène donne le D-()-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroaeétamido-3-palmitoyl-oxypropane-l-ol à l'état pur; point de fusion 90 C; (,)2b = + 5 1 dans l'acétate d'éthyle. Ce composé a pour formule :
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Exemple 6.
On ajoute 15 g. de chlorure de stéaroyle à une solution de 16 g.
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de D-(-)-thréo-1 -nitrophényl-2-dichloroacétamidaprapane 1.3-diol (chloramphë- nicol) dans 50 cc. de pyridine et on abandonne le mélange ainsi obtenu au repos à la température ambiante pendant deux jours. On verse le mélange réactionnel
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dans 300 cc. d'eau et on recueille le D-(+)-1-B-nitiophénfl-2-dichloioacétauido- 3-stéarorloxypropane-1-ol de formule :
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qu'on purifie par recristallisation au sein de benzène; point de fusion 91-92 C; ([alpha])26D = +5 75 dans l'acétate d'éthyle.
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Exemple 7.
On ajoute 9 g. de chlorure de palmitoyle à une solution de 10 g.
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de DZmthréo1 nitrophényl-2mdichLoroacétamidompropanemla3-diol (racémique du chloramphénicol) dans 40 cc. de pyridine et on abandonne au repos le mélange ainsi obtenu à la température ambiante, pendant vingt minutes. On verse le mé-
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lange réactionnel dans 400 cc. d'eau; le Dhthréo 1 nitrophényl-2-dichloroa cétamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol se sépare et est purifiée par- recristalli- sation au sein de benzène. Ce composé à pour formule :
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Exemple 8.
On ajoute 6,5 go de chlorure d'oléoyle à une solution de 6,5 g. de
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D-(-)-thréo-1 -nitrophényl-2mdichloroacétamidopropan.ele3-diol (chloramphénicol) dans la pyridine. On abandonne le mélange au repos pendant la nuit à la tempé- rature ambiante, puis on le verse dans l'eau. On recueille le produit brut, on le lave à l'eau et on le dissout dans l'éther. On lave la solution éthérée au moyen d'acide chlorhydrique étendu puis au moyen d'une solution étendue de bicarbonate de sodium, enfin à l'eau. On sèche la solution éthérée et on dis-
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tille l'éther de manière à obtenir le D-(+)-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroa- cétamido-3-oléoyloxy-propane-1-ol sous forme d'un sirop épais. Ce composé a pour formule :
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Exemple 9.
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On ajoute 14,4 go de chlorure d'alpha-méthy1-hexadécanoyle à 15 g. de DL-thréo-1-±-nitrophényl-2-dichloroacétamidopiopme-lo3-diol (chloramphénicol optiquement racémique) dans 100 cc. de pyridine et on abandonne le mélange ainsi obtenu au repos à la température ambiante pendant la nuit. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on recueille le produit brut et on le reprend par l'éther On lave la solution éthérée successivement à l'eau, à l'acide chlorhydrique étendu, au bicarbonate de sodium étendu et enfin à l'eau. On sèche la solution
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éthérée et on chasse l'éther par distillation. On reprend le DL-thréo-1 -nitro- phényl-2dichloro-acétamido 3malpha méthyl hexadécanoyloxypropane-1>ol de for- mule :
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et on le fait recristalliser au sein de benzène.
Exemple 10.
On abandonne au repos à la température ambiante pendant la nuit un
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mélange formé de 16,5 go de chlorure d'arachidoyle, 15 g. de D-(-)-thréo-1-B- nitrophényl-2-dichloroacétamiddmp.ropane-l.3-dial (chloramphénicol) et de 100 cc. de pyridine. On verse le mélange réactionnel dans l'eau, on recueille le pro- duit brut et on le purifie par recristallisation au sein de benzène. Le produit
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ainsi obtenu est leD-(+)-threo-l-B-nitrophenyl-2-dicnloroacetamido-3-arachidoy- loxypropane-1-ol de formule :
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Exemple 11.
On chauffe au reflux (environ 82 C) epdnant vingt heures un mélange
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formé de 3,2 g. de D-(-)-thréo-l-E-nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-h-3- diol (chloramphénicol)., 2,9 g. de chlorure de palmitoyle et 200 cc. de benzène.
On concentre la solution limpide à un volume de 100 cc. et on étend au moyen
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d'éther de pétrole. Le D-(+)-thréo-l-D-nitrophényl-2-dichloroacétamido-3-palmi- toyloxypropane-1-ol qui se sépare est recueilli et purifié par recristallisation au sein de benzène; point de fusion, 90 G. ([alpha])26/D =5 1 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 12.
On chauffe légèrement jusqu'a l'obtention d'une solution limpide un mélange formé de 3,2 g. de D-(-)-thréo-l-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-
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propane-1.3-diol{chlorarnphénicol), 5,5 g. d'anhydride stéarique et 150 cc, de pyridine. On abandonne la solution limpide au repos pendant la nuit à la tem- pérature ambiante puis on verse dans l'eau. On recueille le D-(+)-thréo-1-p-
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nitrophényl-2-dichloro-acétamido 3-stéaroyloxypropaaa.e 1-0l et on le purifie par recristallisation au sein de benzène et d'éther de pétrole. Point de fusion, 90-91 C ([alpha])26D = +5 75 dans l'acétate d'éthylë.
Exemple 13.
On chauffe 2,08 g. d'acide stéarique avec 6 ce. d'anhydride trifluo- roacétique à 45-50 C pendant trente minutes. On ajoute 2,2 g. de D-(-)-thréo-
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I--nitrophényl 2-dichloroacétam.3.dopropane-l.3-diol (chloramphénicol) au mélange contenant l'acide stéarique et on chauffe pendant deux heures à 55-60 C. On verse la solution limpide dans un excès de solution de bicarbonate de sodium et on recueille le produit solide blanc. La recristallisation au sein d'éthanol
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donne le D-(+)-thréo-1 nitro, hényl-2-dichlaro-acétamido-3-stéaroyloxypropane- i-ol point de fusion 92 C ([alpha])26D = 5075 dans l'acétate d'éthyle.
Exemple 14.
On ajoute 30 g. de chlorure de palmitoyle à un mélange composé de
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32 g. de D-(-)-thréo-l-g-nitrophényl-2-dichloroacétamidopropane-1.3-diol, 50 ce. de benzène et 9 cc. de pyridine. On agite le mélange pendant un court instant à la température ambiante puis on l'étend au moyen d'un volume égal d'éther.
On lave le mélange à l'eau, on le sèche et on le concentre. On étanot le résidu
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au moyen d'éther de pétrole et on recueille le D-(+)-thréo-1 E-nitrpényl-2- dichloroacétamido-3-palmitoyloxypropane-l-ol. La recristallisation au sein de benzène donne le produit pur. Point de fusion 90 C ([alpha])26/D = +5 1 dans l'acétate d'éthyle. '
REVENDICATIONS.
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