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La présente invention se rapporte à. de nouvelles composi- tions pharmaceutiques et plus particulièrement à des onguents, des crèmes et des pâtes possédant une activité antimycobactériene et convenant pour Inapplication sur la peau.
On a découvert que des préparations solides parti culières, par exemple sous forme de crèmes, d'onguents ou de pâtes qui con- tiennent comme ingrédients actifs certains esters de thiols, conviennent pour l'administration par friction de la peau et que, quand elles sont administrées cotte façon, leur ingrédient actif est absorbé à travers la peau et exerce de ce fait son action antimycobactérienne, et, par exemple, antituberculeuse.
La présente invention procure de nouvelles compositions pharmaceutiques sous forme d'onguents; de crèmes ou de pâtes dont
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l'ingrédieht actif est un composé de la formule :
R - COSEt où R représente un radical éthylthio ou un. radical phényle qui peut être facultativement substitué par un radical éthylthiocar bonyle.
Comme composés adéquats répondant à la formule donnée ci-dessus, on peut citer,par exemple, le dithiolcarbonate de diéthyle le thiolbenzoate d'éthyle, le dithiolphtalate de diéthyl, le dithiolisophtalate de diéthyle et le dithioltéréphtalate de diéthyle et parmi ces composés, le dithiolisophtalate de diéthyle est préféré.
Il convient de remarquer que ces onguents, crèmes et pâtes se prêtent à une administration par application directe sur la peau et que, lorsqu'ils sont administrés de cette façon, l'ingrédient actif est absorbé en une quantité suffisante pour qu' il puisse exercer l'effet systématique requis. Le choix d'exci- pients pharmaceutiques appropriés est dès lors fonction des pro- priétés physiques de l'ingrédient actif qui peut, par exemple, se présenter sous la forme d'une matière solide ou. liquide*
Les ingrédients actifs solides, par exemple le dithioltéréphtalate de diéthyle, peuvent être dispersés dans des bases d'onguents ou dans des bases émulsifiées connues comme crèmes. On préfère utiliser des bases connues pour favoriser l'Absorption de médicaments à travess une peau normale.
Des substan- ces appropriées, susceptibles d'être absorbées à travers la peau,, peuvent être, par exemple, des graisses ou des huiles animales ou végétales telles que les huiles de ricin, d'arachides, de coprah ou la lanoline, leurs dérivés comme les acides aliphatiques et oléfi- niques supérieurs correspondants, tels que les acides stéarique, palmitique et oléique, et les alcools apparentés., par exemple les alcools cétylique, stéarylique et cétostéarylique et les alcools dérivés de la laine.
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Les bases émulsifiées ou crèmes qui peuvent être utili- sées pour y incorporer l'ingrédient actif sont-des émulsions du type huile dans l'eau ou eau dans 1?huile des matières mentionnées plus haut et contenant facultativement, d'autres excipients à même de donner des émulsions stables de la forme physique requise. On peut utiliser n'importe quel émulsifiant connu dans la partie, à condition qu'il ne favorise pas la décom- position de l'ingrédient actif et qu'il ne retarde pas l'absorption de l'ingrédient actif à travers la peau.
Comme exemples d'émulsifiants .appropriés, on peut mention- ner des sels d'acides gras, par exemple des sels de l'acide stéarique, avec des bases alcalines, par exemple ]--'hydroxyde de sodium, ou avec des bases organiques, par exemple la triéthanolamine, ou des combinaisons d'alcools gras, par exemple l'alcool cétylique, l'al- cool stéarylique et l'alcool cétostéarylique avec des sels d'am- moniums quaternaires à longues chaînes, par exemple le cétrimide ou des mélanges de ceux-ci, ou avec des alcools gras sulfatés, par exemple le dodécyl-sulfate, ou leurs sels, par exemple le dodé- cyl-sulfate de sodium et le dodécyl-sulfate de triéthanolamine ou des éthers de polyoxyéthylène d'alcools gras ou des esters de poly- oxyéthylène d'acides gras.
Les compositions peuvent contenir des excipients addi-- tionnels tels que des épaississants, spécialement dans le cas de compositions d'onguents.A titre d'épaississants appropriés, on peut mentionner les hydrocarbures paraffiniques supérieurs;, par exemple la paraffine molle, ou le blanc de baleine et la cire d'abeilles.
Les ingrédients actifs liquides par exemple le dithiolcar bonate de diéthyle, le thiolbenzoate d'éthyle et dithiolisophtalate de diéthyle, peuvent être incorporés aux bases d'onguents ou aux bases émulisifées décrites ci-dessus, par exemple des crûmes.
En variante, et avantageusement, les ingrédients actifs liquides peuvent être présentés sous forme de compositions de pâtes
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contenant une proportion élevée de l'ingrédient actif, ces compositions consistent en un simple mélange ou pâte de l'ingrédient actif avec des poudres organiques ou inorganiques, inertes et insolubles connues comme inoffensives et acceptables pour l'application sur la peau. Comme poudres organiques appropriées on cite, par exemple, des hydrates de carbone tels que les amidons et des acides aliphatiques et oléfiniques supérieurs tels oue les acides stéarique, et oléiques sous la forme de leurs sels métalliques, tels que leurs sels de calcium, de magnésium et d'a- luminium.
Des poudres inorganiques appropriées sont, par exemple, des substances comme la bentonite, la terre à foulon, le kaolin et des oxydes, carbonates, silicates et phosphates métalliques appro- prés, par exemple les oxydes et sels de zinc, de calcium, de magnésium et d'aluminium.
Les compositions préférées sont telles que pour 100 parties en poids de ces compositions, il y a entre environ 10 parties en poids et environ 95 parties en poids d'ingrédients actifs. La proportion de l'ingrédient actif entrant dans les crèmes et les oncuents peut n'atteindre que 10 ou 20%, mais il est préférable que les pâtes en contiennent une plus forte proportion par exemple plus d'environ 40%.
Certains des ingrédients actifs ont une odeur désagréable qui peut apparattre dans les compositions préparées. Dans ce cas, l'odeur est atténuée ou masquée en incorporant dans la composition des agents désodorisants, des agents masquants ou des parfums.
Les compositions peuvent être préparées par un procédé quelconoue qui s'est révélé adéquat et commode pour préparer les onguents, pâtes et crèmes de ce type. Ainsi, par exemple, les onguents peuvent être obtenus en agitant et en refroidissant un mélange chaud formé des excipients appropriés et de l'ingrédient actif . On peut obtenir les crèmes en agitant un mélange chaud
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de l'ingréd@@nt actif e.t des excipients; gras avec de 1'eau chaude ou avec une solution aqueuse chaude d'un émulsifiant et en refroi- dissant ensuite le mélange et en le faisant passer dans un homogénéisateur.
Les pâtes peuvent'être obtenues en agitant un mé- lange de l'ingrédient actif et des excipients, doit à la températu- re ordinaire, soit à une température élevée, à conditions que les excipients utilisés soient facilement fusibles.
Les compositions pharmaceutiques auxquelles se rapporte la présente invention;, -peuvent contenir des ingrédients actifs additonnels connus pour leur efficacité dans le traitement de la tuberculose. Ainsi, ces compositions peuvent contenir de l'hydrazide d'acide isonicotinique.
Les nouvelles compositions pharmaceutiques de l'invention ainsi qu'on l'a indiqué plus haut, peuvent être utilisées par ap- plication directe sur la peau. Ces compositions offrent sur les for- mules décrites antérieurement, des avantages qui résident dans le fait qu'elles se préparent plus ficilement ne devant pas être sté- rilisées, qu'il est plus facile de les administrer et qu'elles assurent une absence de réaction locale et de douleur qui surgissent parfois lors d'une injection intramusculaire. Les compositions exercent une activité antimycobactérienne, par exemple antituberculeuse, lorsqu'elles sont administrées par la peau.
L'invention est illustrée, mais non limitée parles exemples suivants dans lesquels les parties sont exprimées,} en poids.
EXEMPLE 1. -
On ajoute en agitant un mélange de 53 parties d'huile de ricin et de 27 parties d'alcoolcéthylique à 65-70 C à 20 parties de dithioltérétalate de diéthyle finement broyé.
On refroidit ensuite le mélange et on obtient ainsi un onguent médicamenteux qui convient pour Inapplication sur la peau.
EXEMPLE 2. -
On ajoute un mélange de 12 parties diacide stéarique
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et de 20- parti; d'huile de ricin à 60-65 C à une soultion de 1 partie de triéthanolamine et. de, 52 parties d'eau à 60-65 C
Le mélange, ainsi obtenu est émulsifié et ajouté par portions,. à 10 parties .de dithioltéréphtalate de diéthyle, On obtient ainsi une crème médicamenteuse convenant, pour l'application sur la peau.
@
EXEMPLE 3 . -
On ajoute en agitant,un mélange de 20 parties d'huile @ d'arachides et de 10 parties d'alcool stéarylique a 65-70 C à 7Q parties de dithiolcarbonate de diéthyle à 65-70 C. On-agite ensuite le mélange, on le refroidit, et on obtient ainsi un onguent mé- dicamenteux qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE
On ajoute, à 60-65 C, un mélange de 20 parties de dithiolcarbonate de diéthyle, de 14 parties d'alcool cétosté- arylique et de 6 parties d'huile d'arachides, à une solution de 2 parties de Cétomacrogol 1000 B.P.C. dans 58 parties d'eau à 60-65 C. Le mélange obtenu est émulsifié et homogénéisé et on obtient ainsi une crème médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
'EXEMPLE 5.-
On ajoute 25 parties de stéarate de magnésium à 75 parties de dithiolcarbonate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 6 . -
On ajoute 60 parties d'amidon à 40 parties de dithiol- carbonate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour 1'application sur la peau.
EXEMPLE 7.-
On ajoute 55 parties de bentonite à 45 parties de dithiol- carbonate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 8.-
On ajoute en agitant un. mlane de 25 parties d'huile de
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ricin et de 5 p@ ties de cire d'abeille à 65-70 C, 70 parties de thiobenzoate d'éthyle à 65-70 C Le mélange est refroidi et on obtient ainsi un onguent médicamenteux qui convient pour lapplica- tion sur la peau.
EXEMPLE 9. -
On ajoute à 60-65 C un mélange de 25 parties de thiol- benzoate d'éthyle, de 12 parties d'alcool cétylique et de 8 parties d'huile de coprah à une solution de 0,5 partie de cétrimide dans 54,5 parties d'eau à 60-65 C. Le mélange résultant est émulsifié et homogénéisé et on obtient ainsi une crème médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 10. -
On ajoute 30 parties de monostéarate d'aluminium à 70 parties de thiolbenzoate d'éthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 11.-
On ajoute en agitant un mélange de 25 parties d'alcool cétylique et de 15 parties de monstéarate de glycéryle à 65-70 C à 60 parties de dithiolisophtalate de diéthyle à 65-70 C. On refroi- dit ensuite le mélange et on obtient ainsi un onguent médicamenteux qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 12.-
On ajoute en agitant un mélange de 20 parties de paraffine molle et de 20 parties d'alcool cétostéarylique à 65-70 C à 60 parties de dithiolisophtalate de diéthyle à 65-70 C. On refroidit ensuite le mélange et on obtient ainsi un onguent médicamenteux qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 13. -
Un mélange de 7 parties de lanoline., de 8 parties d'alcool cétylique., de 5 parties d'huile d'arachides et de 60 parties de dithiolisophtalate de diéthyle à 60-65 C est dilué par une.agita- tion modérée dans 20 parties d'eau à 60-65 C. On'obtient ainsi une crème médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
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EXEMPLE 14.-
A un mélange agité de 15 parties d'alcool cétylique et dé
65 parties de dithiolisophtalate de,diéthyle à 65-70 C, on ajoute
20 parties d'oléate de calcium. On refroidit ensuite le mélange et on obtient ainsi une pâte médicamenteuse qui convient pour l'appli- cation sur la peau.
EXEMPLE 15.-
On .ajoute 57 parties d'amidon à 43 parties de dithioliso- phtalate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 16 . -
On ajoute 30 parties de kaolin à 70 parties de dithio- lisophtalate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la.peau.
EXEMPLE 17.-
On ajoute 25 parties de stéarate de zinc, 75 parties de dithiolisophtalate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 18. -
On ajoute 30 parties de stéarate de magnésium à 70 par- ties de dithiolisophtalate de diéthyle et le mélange ainsi obtenu est une pâte médicamenteuse qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 19.-
A un mélange de 10 parties d'acide stéarique et de 10 parties d'huile de ricin chauffé à 70 C, on ajoute 0,75 partie d'hydrazide d'acide isonicotinique finement pulvérisé. On agite 1@ mélange et on le chauffe pendant 10 minutes à 70 C et on ajoute ensuite 25 parties de dithiolisophtalate de diéthyle et on poursuit le chauffage et l'agitation jusqu'au moment où on obtieni un mélange uniforme. Ce mélange est alors ajouté sous agitation rapide à une solution de 1 partie de triéthanolamine dans 53,25 parties d'eau à 70 C et on refroidit l'émulsion résultante et on
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l'homogénéise. On obtient de cette façon un onguent médicamenteux qui convient pour l'application sur la peau.
EXEMPLE 20.-
A un mélange de 46 parties d'huile de ricin et de 3 parties d'acide stéarique à 70 C, on ajoute 1 partie d'hydrazide d'acide isonicotinique finement pulvérisé. On agite ensuite le mélange et on le chauffe pendant 10 minutes à 70 C et on ajoute en- suite 25 parties de ditbiolisophtalate de diéthyle et on poursuit la chauffe et l'agitation jusqu'au moment où on obtient le mélange uniforme. Le mélange est ensuite refroidi et 25 parties de stéara- te de magnésium sont ajoutés sous agitation. On obtient ainsi un onguent médicamenteux qui convient pour l'application sur la peau.
REVENDICATIONS ---------------------------
1.- Nouvelles compositions pharmaceutiques sous forme d'onguents, crèmes ou pâtes dont l'ingrédient actif est un composé de la formule :
R - COSEt où R représente un radical éthylthio ou un radical phényle.
. 'qui peut être, si on le désire substitué par un radical éthylthio- carbonyle.