BE559481A

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Publication number: BE559481A
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Description

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La présente invention est relative à certains nou- veaux composés stéroides utilisables en thérapeutique. Elle concerne en particulier des sels de certains amino-esters cortivoides, qui sont particulièrement précieux à cause de leur forte activité thérapeutique.

On sait que l'hydrocortison, plusieurs de ses déri- vés et certains de sedesters possèdent une activité physio- logique en tant qu'hormones du type cortical. Cependan les nouveaux sels d'amino esters corticoïdes suivant l'inven- tion se caractérisent, de manière inattendue par une valeur thérapeutique accrue. De plus, les composés suivant la pré- sente invention sont généralement plus solubles dans l'eau que l'hydrocortisone, ce qui permet de les administrer aisé- ment sous forme de solutions aqueuses.

La molécule d'hydrocortisone contient un groupe hydroxyle dans la position ?la Etant donné qu'il s'agit du seul groupe alcool primaire présent dans la molécule, ce groupe peut aisément être estérifié de manière sélectives
Parmi les composés particulièrement précieux suivant l'inven-
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tion, on peut citer les esters d'amino-acides de l'hydrooor- tisone sur le groupe hydroxyle occupant la position 21. Dans le concept de sels d'esters d'amino-acides de 1'hydrocortiso- ne sont également inclus divers autres composés qui peuvent
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être considérés comme des dérivés du noyau hydrocortisol1al tels que des sels des esters d'amino-acides de la 9-alpha- fluoro-hydrocortisone et de l'hydrocortisone ayant un groupe 14-alpha-hydroxy dans le noyau.

Une autre classe particulièrement précieuse dè composés suivant la présente invention est celle des sels
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amino-esters de la prednisolone ou de.ta=1-.dêhydro-hydr ocor tisoneo La prednisolone est décrite et revendiquée dans le

brevet bele n 544.631 du 23 janvier 1956.

Comme pour l'hydrocortisone elle-même, des sels précieux d'esters d'amino-acides de 9-fluoro-prednisolones et de 14-hydroxyprednisolones tombent dans le cadre de la présente invention. La 14-alpha-hydroxy-prednisolone est décrite dans la demande de brevet susdite .

Les nouveaux composés sont représentés par la for- mule suivante :
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dans laquelle R' désigne le groupe stéroïde moins le groupe hydroxyle occupant la position 21; L est choisi parmi les
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groupes -(CH2). -e -G6H4-Y -O-(CH) et -NH-(CH2)n-e n étant un nombre compris entre 1 et 6; chaque symbole R désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxya.coyle, aminoal- coye aryle ou aralcoyle, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone ; etZ est un anion pharmacolo- giquemet acceptable. Voici quelques unes des diverses .formules que désigne NR3
N+H3 - N H(CH)
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¯ N' ( GzH ) 3 ¯ N*(CH3)ZGH-GHS ¯ ld* ( CH5 ) CHZ-CHZOH ¯ N(CH3)CH-CH-NH
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L'expression "anion pharmacologiquement acceptable a une signification définie pour les spécialistes.

Elle dési gne un anion non toxique d'un quelconque des acides simples communément utilisés en pharmacologie pour neutraliser des agents médicinaux basiques, lorsqu'un sel de ceux-ci doit

être utilisé en thérapeutique. Parmi ces acides., on -peut ci- ter les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sul furique, succinique et maléique. L'activité pharmacologique de la molécule est principalement fonction du cation, l'anion servant essentiellement à fournir la neutralité électrique.

Comme le révèle l'examen de la formule susindiquée représentant les composés suivant l'invention, il s'agit de les stéroïdes du type hydrocortizone, tels que les sels d'ester, d'amino acide de
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sels d'esters d' amino-acides (de l'hydrocortisone e lle-mê'lle et de son dérivé delta-1-déhydro, ainsi que des divers compo- sés 14-hydroxylés et 9-fluoro-substitués. Les nouveaux compo- sés présentent, entre a.utres, l'avantage d'être plus effica- ces, lorsquéon les applique par voie topique. En fait, 1'ad- ministrat on topique, spécialement pour le traitement des maladies de la peau, est une des principales applications de cette nouvelle classe de composés.

Au surplus, à cause de la nature ionique de la liaison entre la fonction ammonium NR3 et l'anion Z-, ces composés sont solubles dans l'eau et peu- .. vent, par conséquent, être injectés aux patients sous la for- me désirable d'une solution aqueuse. Cette forme de solution doit être préférée à une suspension de cristaux, parce que les solutions sont plus faciles à préparer et plus faciles à injecter, car oh peut utiliser une aiguille plus mince. Le temps qui s'écoule entre l'injection et la réaction est éga- lement plus court, lorsqu'on emploie des solutions. Ceci est particulièrement vrai en raison du fait que des solutions peuvent être injectées par voie intraveineuse, ce qui n'est. pas le cas pour des suspensions.

De nombreux médecins préfè- rent les solutions aqueuses aux solutions huileuses, étant donné qu'ils estiment que l'huile agit comme un corps étran- ger lorsqu'elle est injectée-
Parmi les formes typiques d'administration et d'ap- plicatio des composés suivant l'invention, on peut citer les

pommades, les onguents, les solutions aqueuses et analogues contenant les nouveaux sels d'esters et des excipients, char- ges, véhicules, etc... pharmaceutiquement acceptables, ainsi que souvent d'autres agents thérapeutiques.

Si on le désire, les nouveaux produits peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec une variété de véhicules pharmaceutiques en h certain nombre de doses, dont les compositions seront déterminées par les pratiques pharmaceutiques courantes et la voie d'administration choisie. Ainsi, il est possible d'injecter ces composés en solutions aqueuses rendues isoto- niques par l'addition de glucose ou de sel ou tamponnées à l'aide de tampons non toxiques. La filtration sur un filtre Seitz constitue une méthode convenable pour stériliser les solutions à injecter, qui doivent évidemment être stériles.

De petites quantités d'agents de préservation, tels que le chlorobutanol, peuvent aussi être ajoutées pour maintenir la stérilité.

Les procédés de préparation des composés suivant l'invention sont illustrés dans les exemples donnés plus loin. Il est à noter que nombre de ces exemples décrivent en fait un procédé général de préparation applicable non seu- lement au composé particulier auquel a trait cet exemple, mais également à des composés de nature chimique similaire, par exemple à des composés ne différant que par la valeur de "n" dans la formule donnée plus haut.

Il se présente évidemment des variations dans les effets des composés suivant la présente invention, selon les substituants particuliers que comportent ces composés. Ces variations ne se présentent cependant que dans le groupe at- taché à la molécule du stéroïde par l'intermédiaire du groupe hydroxyle occupant sa position 21. Pour des raisons surpre- nantes, ces changements agissent à un degré relativement

grand de manière à augmenter l'activité adrénocorticale.

En bref, les nouveaux composés suivant la présente invention sont les sels d'esters d'amino-acides d'hydrocorti-
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sone, de 14-liydroxy-âydrocortisotie, de prednisolone, de 14- hydroxy-prednisolone et de leurs dérivés 9-fluorés. Ces compo- sés possèdent une forte activité physiologique du type adré- nocortical et sont utilisables pour le traitement d'une grande variété d'états pathologiques, spécialement de ceux ressortis- salit à la thérapie anti-inflammatoire, par exemples les af- fections de la peau et l'arthrite rhumatolde. Ces composés ont également pour avantages d'être solubles dansl'eau, d'avoir une action rapide et d'être rapidement absorbés, tandis qu'ils @ peuvent être administrés sous la forme de solutions aqueuses.

Les exemples suivants sont donnés seulement à titre illustratif et ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention, de nombreuses modifications pouvant y être ap- portées sans sortir du cadre et de l'esprit de la découverte de base ici décrite, à savoir celle d'un groupe de nouveaux .composés, dans lequel une molécule du type hydrocortisone, rendue hydrosoluble par l'addition au groupe hydroxyle en position 21 d'un sel d'un ester d'amino-acide, a son activité Physiologique fortement accrue.

EXEMPLE 1
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Méthocftorure du d3,méth 7.anritzaacétate d'hydrocortisone.-
A. une solution d'hydrocortisone dans de la pyridine, on a ajouté 2 équivalents molaires de chorure de chloracétyle.

Après 12 heures, le chloracétate a été isolé par précipitation avec un grand volume d'eau glacée acidifiée diluée. Le chlor- acétate filtré et séché a été mis en réaction en solution de
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iméthylformamide avec un peu plus d'une mole de triméthylamine.

En diluant avec précaution le milieu réactionnel, on a obtenu un précipité du méthoclhorure désiré, qui a été caractérisé

par analyse . ON a constaté que le composé était fortement
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actif au point de vue thérapeutique et aisément ooluble dons l'eau .

EXEMPLE II.-
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Carbonate de bèta-diinéthylaminoéthylique d' hydrocortisone
Une solution de 1,00 g d'hydrocortisone dans 50 cc de dioxane a été ajoutée goutte à goutte à une solution agitée et refroidie de pyridine. La solution a été agitée pendant 2 heures à 25 C et évaporée jusqu'à siccité sous vide. Le ré- sidu était constitué par du chloroformiate d'hydrocortisone.
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Ce composé a été traité avec 2 cc de bèta-diméthylaminoéthallol et le milieu réactionnel a été abandonné pendant 18 heures.

Par dilution avec du carbonate de potassium aqueux, on a obte- nu un précipité de carbonate de bèta-diméthylaminoéthyle, qui a été extrait avec du chloroforme et, après évaporation du chbroforme, recristallisé dans le méthanol. Le composé formait aisément des sels et des composés d'ammonium quaternaires.

Ainsi, il a é té transformé en b romhydrate à l'aide de bromure d'hydrogène éthéré et en méthiodure à l'aide d'iodure de mé- thyle .
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EXEl,jpLE IIZ. - Carbonate bèta-diéthylaminoéthylique d'hydrocortisone.-
Bien que le mode opératoire de l'exemple II soit utilisable pour la préparation de ce composé, le mode opératoi- re suivant est préféré . 0,5 g de chlorformiate de bêta -chlo- roéthyle a été ajouté à une solution agitée et refroidiede 1 g d'hydrocortisone dans 5 cc de pyridine et la solution a été abandonnée pendant 24 heures. Cette solution a été ensuite agi tée dans 20 cc d'acide sulfurique 3N glacé et extraite à trois reprises avec 15 cc de chloroforme. Après lavage avec de l'a- cide sulfurique 1N, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, l'extrait chloroformique a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à siccité sous vide.

Par tri-

turatin du résidu avec de l'éther, on a obtenu du carbonate
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bêta-chloroéthylique d'hydrocortisone cristallisé, qui a été transformé en carbonate d'éthylaminoêthylique par chauffage au reflux avec une solution alcoolique da diéthylamine pendant 2 heures. Le mélange a été refroidi, traité avec du carbonate de potassium aqueux et extrait avec du chloroforme, qui a ensuite été évaporé, de manière à fournir le produit.

EXEMPLE IV. -
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Carbawate bèta-diéthylauiinoéthylique d'hydrocortisone.-
1 g de chloroformiate d'hydrocortisone, dont la pré- paration est décrite dans la première moitié de l'exemple III,
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a été traité avec 2 cc de bèta-diéthylarnirzoéthylamiue et le mélange a été laissé au repos pendant 18 heures. Par dilution avec du carbonate de potassium aqueux, on obtient un précipité
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de carbarnate de bèta-diéthylaininoétliyle, qui a été extrait avec du chloroforme et, après évaporation du chloroforme, re- cristallisé dans le méthanol. Le composé forme aisément des sels -et des composés d'ammonium quaternaires.

Ainsi, il a été converti en bromhydrate avec du HBr éthéré et en méthiodure avec de 1'idoure de méthyle.

EXEMPLE V.-
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Autre mode de préparation du carbamate bèta-diéthylamillo- éthylique d'hydrocortisone.-
Bien que le procédé de l'exemple IV soit préféré, un autre procédé de préparation de ce composé est le suivant: 1 g d'hydrocortisone a été dissous dans 5 ml de diméthylfor-
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mamide et traité avec 0,6 g dvisocyanate de bèta-chloroéthylee Après repos pendant 18 heures, le mélange a été versé dans de l'eau et le produit a été séparé par filtration et lavé à l'eau.

Le produit obtenu était le carbamate bèta-chloroéthy- lique d'hydrocortisone, qui a été transformé en carbamate
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diéthylaminoéthylique, par chauffage au reflux avec une solu-

alcoolique de diéthylamine pendant @ haures Le mélange a
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été refroidi, traité avec une solutiori,aqusueuse saturéede carbonate de potassium et extrait avec du chloroforme, qui a été évaporé, de manière à fournir,, le produit. ,
EXEMPLE VI-
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Préparation de NlN-di6tnlaminoÊr,6tate-,dfhydro2orgsor,,e, et @ de composés apparentés. - le chloroacétate d'hydrocortisone, (exemple.1], (5 gr) a été dissous dans 450 cc d'acétone; 50 ce de diéthylamine et 5 cc d'eau ont été ajoutés.

Le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure et concentré jusqu'à siccité sous vide au bain de vapeur. Le résidu a été repris dans du chlorofor- me et le chloroforme a été lavé avec une solution aqueuse froide à 5% de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau.

L'extrait chloroformique a été séché sur du sulfate de sodium, puis évaporé sous vide. Le résidu a été recristallisé dans de l'acéton e et du benzène; P.F. 168-171 C. Le rendement étai . de 4,9 g . Une fraction de cette amine a été dissoute dans du métahno anhydre, traitée avec un excès de HBr éthéré, évapo- rée jusqu'à siccité et recristallisée dans un mélange de mé- thanol et d'éther ; P.F.232-238 C
La préparation des produits de condensation de pipéridi- ne et de morpholine a été exécutée sensiblement de la même
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manière . L'éiher pipéridinique fondait à 258-23700, après recristallisation dans un mélange chloroforme-acétone. L'es- ter morpholinique fondait à 218-221 0, après recristallisa- tion dans un mélange d'acétone et de benzène.

La pipérazine a également été utilisée dans la. conden- sation avec une légère modification; le chloraoétate d'hydro- cortisone (0,3 g) et la pipérazine hexahydratée (0,5 g) ont été chauffés au reflux dans 15 cc d'acétone. Le traite- ment était le même que celui décrit plus haut. Le produit fondait à 170-175 C après recristallisation dansun mélange de benzène et d'hexane.

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EJ#:J:IPLE ,.' V 13. s - Préparation de N I-diéth Zam3.noacétate de prednisolone et de composé5 apartés.- s
A une solution de 30 g de prednisolone et de 10,2 ml de pyridine dans 99 ml de diméthylformamide, refroidie à 0 C dans un bain de glace et protégée de l'humidité atmosphéri- que, on a ajouté goutte à goutte en agitant 9,6 ml de chlorure de chloracétyle L'agitation a été poursuivie pendant 1 heure
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à 0 , puis arrêtée, après quoi le mllieubréaotionnel est ad- mis à revenir à température ambiante et laissée aurepos jus- qu'au lendemain. Le matin suivant, le mélange réactionnel a été versé en agitant vigoureusement dans un récipient conte- nant 360 m1 de H2SO4 1 N et le produit a été 1avé avec des fractions fraîches d'eau, jusqu'à obtenir une eau de lavage Neutre.

Le produit a été séché à fond dans un dessicateur à vide et recristallisé dans de l'alcool isopropylique, en utilisant 200 cc de solvant.

Le rendement était supérieur à 80% et le composé fondait
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, à 240-e6-24208-, D o(D + 114,6 (dioxane).

2 gr de ce chloracétate de prednisolone et 40 cc @ de diéthylamine incolore fraîchement distillée ont été chauffé au reflux, en agitant, sans azote, pendant 1 heure. L'excès de diéthylamine a été éliminé sous vide (trompe à eau) à température ambiante. Le résidu a été repris dans 100 ml de
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CI3C1 et une petite quantité deeaus le chloroforme (CHC13) a été lavé avec une fraction de 50 oc d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et avec deux fractions de 50 o d'eau, puis séché sur du sulfate de sodium. Le chloroforme a alors été évaporé jusqu'à siccité sous vide.

Le résidu a été recristallisé dans de l'acétone et de l'hexane; ren- dement s 1,67 g.; P.F. 175,0-177,2
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Ce N,N-di6thylamînoao6tate de prednisolone (1g) a été mis en suspension dans un mélange de 15 ml d'acétone et

de 15 ml de chloroforme . La suspension a été refroidie à 0 dans un bain de glace et, en agitant vigoureusement, la solu- tion chlorhydrique éthérée a été lentement ajoutée jusqu'à ce que le mélange résultant ait une réaction acide au pépier au rouge Congo. Le produit a été séparé par filtration et recristallisé dans de l'éthanol. Rendement : 80%; P.F. 237,4- 239,8 ; [Ó]D = +120,7 (eau).

Le produit constitué par du chlorhydrate du N,N-diéthylaminoacétate de prednisolone est très actif au point de vue thérapeutique et présente une excellente solubilité dans l'eau.

Cette réaction peut se schématiser comme suit :
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:EXEI1PLE VIII.-
En suivant le mode opératoire de l'exemple II, on/répa- ré le carbonate béta-diméthylaminoéthylique de prednisolone et à partir de ce dernier composé le bromhyerate et le mé- thiodure correspondants.

EXEMPLE IV
En suivant le mode opératoire de l'exemple VI, on a pré- paré le 21-N,N-diéthylaminoacétate de 9-alpha-fluoro-hydro- cortisone et, à partir de ce composé, son bromhydrate. Si-
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milairement, les sels des esters pmpéridinique, morpholinique et pipérazinique analogues ont été obtenus.

EXEMPLE X. -
En suivant le mode opératoire de l'exemple VII, on a préparé le N,N-diéthylamino-acétate de'14-alpha-hydroxy- prednisolone et, à,partir de ce composé, son chlorhydrate.

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

EXEMPLE XI.- On a traité de la 14-alpha-hydroxy-hydrocortisone' dans de la pyridine avec 2 équivalents molaires de chlorure de chloracétyle et le chloracétate résultant a été isolé de la manière décrite dans l'exemple I. Par réaction avec de la triméthylamine et dilution soignée, comme décrit dans l'exem -ple I, le méthochlorure désiré du diméthylaminoacétate de 14 -alpha-hydroxy-hydrocortisone a précipité. EMI12.2 P,CVENDICATIONS.- 1.- Procédé de préparation d'un composé d'hydrooortiso- ne de formule : EMI12.3 R' - 0 - 0 - L - NR3 + Z- 0 dans laquelle R est le composé d'hydrocortisone moins le groupe hydroxyle occupant la position 21;

L est choisi parmi EMI12.4 les groupes -(CH 2)n- , -CH6H4-' -0-(GH2)n- et -N'Î-(GH2)n7l n étant un nombre compris entre 1 et 6; chaque symbole R désigne de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, hydroxyalcoye aminoalcyle, aryle ou aralcoyle, chacun de ces groupes contenant jusqu'à 10 atomes de carbone; et Z- est un anion pharmacologiquement acceptable, dans lequel procédé on fait réagir un composé d'hydrocortisone contenant un groupe hy- droxyle dans la position 21 avec un composé amino et un com- posé capable de fourhir un anion pharmacologiquement accep- table. <Desc/Clms Page number 13>

2.- Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le composé d'hydrocortisone de départ est mis en réaction avec un halogénure d'acyle organique halogéné dans un solvant orga -nique liquide, le produit ainsi obtenu est mis en réaction avec une amine organique liquide et un sel de l'ester d'aminé ainsi formé est obtenu par contact avec un agent saligène.

3. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel le composé dihydrocortisone de départ est de l'hydrocortisone.

4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel on fait réagir de l'hydrocortisone avec du chlorure de chloracétyle en présence de pyridine, on traite le composé résultant avec une solution de dimé0 thylformamide contenant de la triméthylamine, en sorte qu'on obtient du méthochlorure de diméthylaminoacétate dihydrocor- tisone.

5. - Prooédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel le composé d'hydrocortisone de départ est la prednisolone.

6.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1, 2 et 5, dans lequel on fait réagir de la prednisolone avec une solution de pyridine contenant du chlorure de chlor cétyle, on traite le chloracétate de prednisolone ainsi formé avec de la diéthylamine et on met la N,N-diéthylamino- acétate de prednisolone en contact avec du chlorure d'hydro- gène.

7. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel le composé d'hydrocortisone de départ est la 9-alpha-fluoro-hydrocortisone.

8. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1, 2 et 7, dans lequel on fait réagir de la 9-alpha-fluoro- hydrocortisone avec une solution de pyridine contenant du chlorure de chloracétyle, on traite le chloracétate de 9- <Desc/Clms Page number 14> alpha-fluoro-hydrocortisone ainsi obtenu avec de la diéthyla- EMI14.1 mine et on met le N,N-diéthylaminoacétate de 9-alpha-fluoro- hydrocortisone obtenu en contact avec du bromure d'hydrogène, de manière à former le sel correspondant.

9 ,-- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lequel le composé d'hydrocortisone de départ EMI14.2 est de la 14-alpha-hydroxy-hydxocortisone 10. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1,2 et 9, dans lequel on fait réagir de la 14-alpha-hydroxy- hydrocortisone en solution dans de la pyridine avec du chlo- rure de chloracétyle on traite le chloracétate de 14-alpha- hydroxy-hydrooortisone ainsi form avec de la triméthylami- ne et on transforme le diméthylaminoacétate de 14-alpha- hydroxy-hydrocortisone résultant en méthoohlorure correspon- dant par contact avec du chlorure de méthyle.

11.- Procédé de préparation de sels d'esters d'amino- acides de stéroïdes, en substance, tels que décrits plus haut dans les exemples. EMI14.3

7.2.- Sels d'ester, d'aminoacides de s'téroldes, lors- qu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'au- tre des revendications précédentes.

13.- A titre de nouveaux composés, les composés de for- mule : EMI14.4 R' .. 0 .. C - " L - Ng3 * Z- Q dans laquelle R' est un composé d'hydroorotisone, L est EMI14.5 un groupe choisi parmi les groupes -(CH )n- , --C6H4¯' EMI14.6 -.C¯(CIi2)n et -NH-(CH2)11, n étant un nombre compris entre 1 et 0 chaque R représentant de l'hydrogène ou un groupe hydroxy alcoyle amino alcoyle, aryle et aralcolye alcolyecontenatn jusqu'à 10 atomes de carbone chacun, et Z- est un anion pharmacologiquement acceptable- 14.- Compositions thérapeutiques contenant au moins un composé suivant la revendication 13. <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1

15.-- Composés suivant' la revendiçat.çt- 13 dan,s, lssuzzp3¯¯ RI est de ]J'hydrocortisone..

16.- Sel' de dîméthf18minoacétate dt hydrocartiso,e-x 17.- Méthochlorure de dimêthylaminoaoétate d hydraoor-. tisone.

18.- Composés suivant la revendication 13,¯dans les- quels RI est de la prednisolone. EMI15.2

19.- Sels de carbonate de béta-diméthymaminoéthyllnique de prednisolone.

20.- Bromhydrate de carbonate béta-diméthylaminoéthy- lique de prednisolone. EMI15.3

21.- Sels de N,N-diéthylaminoacéta.e de prednisolone. 22.- Chlorhydrate de N,N-diéthylaminoacétate de pred- nisolone.

23.- Composés suivant la revendication 13, dans les- quels R' est de la 9-alpha-fluoro-hydrocortisone.

24.- bels de N,N-diéthylaminoacétate de 9-alpha-fluoro- hydrocortisone- EMI15.4 25.- Bromhydrate de N,N-di6thylaminoacétate dé 9-alapha' fluoro-hydrocortisone.

26.- Composés suivant la revendication 13, dans les- EMI15.5 quels R' est de la 1-alpha--hydroxy-prednisolone 27.- Sels de N,N-diéthy1an4no acétate de 14-alpha-hydroxy prednisolone. EMI15.6 88.-Chlorhydrate de ,Ndiéthylaminoacétate de 14-alpha- hydroxy prednisolone.

29.- Composés suivant la revendication 13, dans les- EMI15.7 quels RI est de la 14-alpha-hydroxy-hydrooortisone.

30. - Méthochlorure de diméthylaminoacétate de 14-alpha- hydroxy-hydrocortisone.

21 Compositions thérapeutiques contenant un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 13 à 30 et un vzhicule pharmaceutique pour ce composé.

32 Composition thérapeutique constituée par une solution <Desc/Clms Page number 16> aqueuse stérile d'un oomposé suivant l'une ou l'autre des revendications 13 à 30.

33.- Sels d'esters d'amino-acides de stéroldes et com- positions en contenant, en substance, tels que décrits plus haut.