CA1096372A

CA1096372A - Procede de preparation de nouveaux 2,2-dimethyl 19- nor steroides

Info

Publication number: CA1096372A
Application number: CA286,421A
Authority: CA
Inventors: Lucien Nedelec; Vesperto Torelli; Robert Fournex
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1976-09-17
Filing date: 1977-09-09
Publication date: 1981-02-24
Also published as: LU78139A1; ES462437A1; DK410777A; PT67037A; SE7708627L; IE45774B1; IE45774L; CH624966A5; AU2887077A; PT67037B; DE2741771A1; US4136179A; GB1549931A; BE858795A; AU513758B2; DK139586C; DK139586B; FR2364655B1; JPS5337651A; SE417719B

Abstract

Nouveaux 2,2-diméthyl 19-nor stéroïdes répondant à la formule générale I : (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement acyloxy OCOR2, R2 représentant un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 17 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et les traits pointillés représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11(12). Ces composés sont de propriétés pharmacologiques pour lutter contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques.

Description

109~37Z
La présente invention concerne de nouveaux 2,2-diméthyl l9-nor stéroides de formule I ::
,~ ~ COCH2Rl ~ (I) O

dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement acyloxy OCOR2, R2 représentant un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 17 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène, et les traits pointillés représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11(12), ainsi qu'un procédé de préparation de ces nouveaux composés.
Lorsque Rl représente un radical -OCOR2, il s'agit de préférence du reste acyloxy dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment du reste d'un.
acide alcanoique tel que l'acide acétique,. propionique, butyrique, isobutyrique ou undécylique, d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloalcanoique tel que par exemple l'acide cyclopropyl-, cyclo-pentyl- ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyl- ou cyclohexylacé-tique ou propionique, de l'acide benzoique, d'un aclde phényl-alcanoique tel que l'acide phénylacétique ou phénylpropionique.
L'invention vise notamment les composés répondant ~ la formule I pour lesquels les cycles B et C ne portent pas d'insa-turation éthylénique, ceux pour lesquels le cycle C ne porte pas d'insaturation éthylénique et le cycle B porte une insaturation éthylénique en 9(10) et ceux pour lesquels les cycles B et C
portent des liaisons éthyléniques en 9(10) e~ 11(12).
On peut citer également les compos~s de formule I
pour lesquels Rl représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels Rl rep~ésente un groupement OH et ceux pour lesquèls R
représente un groupement acétoxy.
Parmi les composés préférés de l'invention, on peut ' 109~i372 citer tout par-ticulièrement :
- La 2,2-diméthyl l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione.
- La 21-acétoxy 2,2-diméthyl l9-nor pregn-4-ène 3j20-dione.
- La 2,2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregn 4-~ne 3,20-dione.
- La 2,2-diméthyl l9-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione.
- La 21-acétoxy 2,2-diméthyl l9-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione.
- La 2,2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione.
- La 2,2-diméthyl l9-nor pregna 4,9,11-triènè 3,20-dione.
- La 21-acétoxy 2,2-diméthyl l9-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione.
- la 2,2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione.
En outre, on peut citer les produits de formule I
suivants :
- La 2,2-diméthyl 2l-butanoyloxy l9-nor pregn 4-ène 3,20 dione.
- La 2,2-diméthyl 21-propanoyloxy l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont en particulier des anta-gonistes de d'aldostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique tout en étant dénués d'effets secondaires. Ils peuvent donc être utilisés pour lutter contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques~
Ainsi, les produits de formule I, et notamment ceux décrits dans les exemples, peuvent être employés comme médicaments.
A titre de médicaments, on peut citer plus particulière-ment :
- La 2,2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione et la 2,2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à

traiter et de la voie d'administration , elle peut aller par .

1~9637Z
exemple de 10 mg ~ 1 g par jour chez l'adulte par voie orale.
Les composés de formule I sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intravieneuse. Ils peuvent etre prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de ca~sules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires et de suspensions injectables.
Les produits de formule I peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, ~ ;
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi-cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Selon l'invention, les produits de formule I sont obtenus par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II :

O

dans laquelle les traits pointillés conservent la même significa-tion que précédemment, ~ l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le composé de formule III : I

(III) O

~6372 que l'on sownet ~ l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le composé de formule IA :

(IA) O~\ ~J , que l'on soumet, si désiré, ou bien à l'action du tetracétate de plomb ou bien ~ l'action d'un agent d'oxalylation, puis ~ celle d'un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 21-halogéné
correspondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation pour obtenir le composé de formule IB :

~OCH20COCH3 ; ~ f \1~ (IB) " O,//~\ J ,, que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de saponifica-tion pour obtenir le composé de formule IC :

~ H20H
~ IC~
O~V
que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide de formule R2C02H ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 ~ 17 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule ID :

~ ~ bCH2OCOR2 , ~ ~ ~ (ID) 0~

lG9637Z
Dans un mode préférentiel de réalisation du procédé
selon l'invention on opère comme suit :
- L'halogénure de méthyle est l'iodure de méthyle et l'agent basique est un alcoolate alcalin comme le terbutylate de potassiurn , la réaction étant avantageusement mise en oeuvre dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofuran.
- L'agent de décétalisation utilisé est de préférence un agent acide, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique ou paratoluènesul~onique . Cette décétalisa-tion peut être effectuée au sein d'un ou plusieurs solvants tels qu'un alcool comme le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, une cétone comme l'acétone.
- La réaction avec le tétracétate de plomb a lieu en présence d'éthérate de trifluorure de bore.
- L'agent d'oxalylation est l'oxalate d'éthyle.
- L'agent d'halogénation est l'iode ou le brome.
- L'agent d'acétoxylation est l'acétate de potassium, - L'agent de saponification est de préférence une base alcaline comme la soude, la potasse, le carbonate de potassium ou carbonate acide de potassium et la réaction de saponification est réalisée de préférence au sein d'un alcool inférieur comme le méthanol ou l'éthanol.
Le dérivé fonctionnel d'acide utilisé est de préférence un halogénure d'acide par exemple le bromure ou le chlorure ou bien un anhydride d'acide.
Les produits de formule II, utiles pour la préparation - des produits de formule I, sont des produits nouveaux.
Ils peuvent être préparés à partir des dérivés 20-oxo correspondants qui sont eux des produits connus et sont décrits par exemple dans les brevets français 1.370.566, 1.369.324 et 1.468.636.
Pour préparer le composé de formule IIA :

1~9~372 dans laquelle le trait pointillé représente und double liaison éventuelle en 9(10), on forme l'énamine en 3 du composé dicétoni-que correspondant, que l'on transforme en sel d'éniminium par action d'un acide fort, soumet le sel d'éniminium ainsi obtenu à l'action d'un agent de cétalisation pour obtenir le sel d'énimi-nium du composé de formule IIA que l'on soumet à une hydrolyse alcaline pour obtenir le composé IIA recherché.
Pour préparer le composé de formule IIB :

O

on soumet la l9-nor prégna 4,9,11-triène 3,20-dione a l'a~tion d'un agent de cétalisation, obtient le dicétal correspondant en position 3 et 20 que l'on soumet à l'action d'un agent acide faible capable d'hydrolyser sélectivement le groupement cétal en position 3 pour obtenir le composé de formule IIB recherché.
La préparation des composés de formules IIA et IIB
est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
- Il va etre donn~ maintenant à titre non limitatif des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Préparati~n I : 20,20-/1,2-éthanediylbis(oxY)/ l9-nor pre~n 4-ène 3-one.
Stade A : 3-pyrrolldino l9-nor pre~na 315-diene 20-one On agite 8,3 g de l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione avec 1~96372 33 cm3 de méthanol et 8,3 cm3 de pyrrolidine pendant 20 minutes la température ambiante puis glace pendant deux heures et filtre sous pression réduite. On obtient ainsi 9,76 g de 3-pyrrolidino l9-nor pregna 3,5-diène 20-one fondant à 170C.
Stade B : 20 20-/1 2-éthanediyl bis(oxy)/ 19-nor ~reqn 4-ène _______ __L_____L__________ ________ __________ __ _------3-one.
A une solution de 5,9 g de 3-pyrrolidino l9-nor pregna 3,5-diène 20-one dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 10 cm3 d'une solution 1,9N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, puis concentre à sec. On obtient ainsi un résidu auquel on ajoute 30 cm3 d'éthylène glycol, 15 cm3 d'orthoformiate d'éthyle et 600 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydraté.
On chauffe le mélange réactionnel, sous courant d'azote, à 90C
pendant une heure. Après refroidissement à la température arnbiante, on ajoute 12 cm3 d'arnmoniaque concentrée et 30 cm3 de méthanol. On agite la suspension obtenue pendant 16 heures, on dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, on lave à
l'eau, séche et évapore à sec la phase orqanique. Le résidu purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 9-1) fournit 5,01 g du produit recherché fondant ~ 135C.
Préparation 2 : 20,20-/1,2-éthanedivl bis(oxy)~ l9-nor preqna 4,9-diène 3-one.
Stade A : 3-pyrrolidino l9-nor preqna 3,5(10~ L9 ( ~ triène 20-________ _ _________________ __ ____ _____ ________________ one.
_ _ _ On introduit 9 g de 19-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione et 9 cm3 de pyrrolidine dans 45 crn3 de m~thanol. On glace, filtre sous pression réduite, lave et séche le précipit~ obtenu. On obtient ainsi 9,3 g du produit souhaité fondant à 174C.
Stade B : 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ l9-nor preqna 4L9-_~_____ __________ ________ ________ __________ __ ____ __ diène 3-one.
___________ A une solution de 9,5 g du produit obtenu au stade A

~g6372 dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute 30 cm3 d'une solution 1,95M d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et distille à sec sous pression réduite. Le résidu est dissout sous courant d'azote dans 45 cm3 d'éthylène glycol. On ajoute à la solution obtenue 950 mg d'acide paratoluènesulfonique monohydraté et 22,5 cm3 d'orthoformiate d'éthyle puis agite le mélange pendant une heure 30 en chauffant à 80-90C. Après refroidissement à la température ambiante on ajoute 30 cm3 d'ammoniaque, 15 cm3 d'eau et 90 cm3 de méthanol. On maintient le mélange obtenu sous agitation pendant une heure à la température ambiante, dilue à
l'eau, extrait au chlorure de méthylène, distille, L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 8-2) pour donner 7,03 g du produit attendu fondant ~ 143C après recristallisation dans l'éther isopropylique.
Préparation 3 : 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy~/ l9-nor preqna 4 9 ll-triène 3-one.
.
On dissout 4 g de l9-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione dans 120 cm3 de chloroforme. On ajoute à la solution obtenue 4 g de chlorhydrate de pyridine et 20 cm3 d'éthylène glycol et porte le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures sous courant d'azote. On refroidit ensuite le mélange réactionnel à la température ambiante et le verse dans une solution saturée de carbonate acide de sodium. On décante la phase organique, la lave à l'eau, la sèche, et la concentre à sec. Le résidu est dissout dans une solution renfermant 132 cm3 de méthanol, 26,3 cm3 d'eau et 1,3 g d'acide citrique. On agite la solution pendant vingt minutes à température ambiante et la verse dans une solution saturée de carbonate acide de sodium. On extrait au ;~ chlorure de méthylène. L'extrait sec est chromatographié sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle, triéthylamine 80`20-0,5).
On obtient ainsi après recristallisation dans l'éther isopropyli-que 2,390g de 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ l9-nor pregna ~9G372 4,9,11-tri~n~ 3-one fondant à 116C.
Exemple 1 : 2 2-diméthvl l9-nor preqn 4-ène 3 20-dione.
On dissout sous courant d'azote, 345 mg de 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/ l9-nor pregn 4-ène 3-one dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne et 1,5 cm3 d'iodure de méthyle et refroidit la solution obtenue à -60C. On ajoute lentement en 15 minutes une solution de 700 mg de terbutylate de potassium dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 25 minutes, on ajoute de nouveau une solution de 450 mg de terbutylate de potassium dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse réagir 10 minutes à
-60C et acidifie par addition de 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On dilue à l'eau et maintient ensuite le mélange réactionnel sous agitation pendant 10 minutes à la température arnbiante. On extrait au chlorure de méthylène, distille.
L~e~trait sec chromatographié sur silice (éluant : benzène-acéta-te d'éthyle 9-1) fournit 228 mg de 2,2-diméthyl l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione fondant à 169C.
Exem~le 2 : 21-acétoxv 2 2-diméthvl l9-nor preqn 4-ène 3 20-dione Stade A : 2 2-diméthyl 3 20 23-trioxo 19 21-dinor chol 4-énoate ________ _L________ ___L__~_____________L______________________ d'éthyle _____ __ :
A une solution de 455 mg de 2,2-diméthyl l9-nor pregn 4-ène 3,20-dione dans 4 cm3 de benzène anhydre on ajoute 106 mg de méthylate de sodium et 0,75 cm3 d'oxalate d'éthyle et agite le mélange pendant une heure à la température ambiante. La solution obtenue est ensuite acidifiée avec HCl dilué. On décante la phase organique, la séche et la distille ~ sec. On obtient ainsi le produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Stade B : 21-acétoxy 2 2-diméthyl l9-nor ~re~n 4-ène 3 20-dione _______ _________ __L________ _________ __ _________L________ On ajoute 6 cm3 de méthanol et 1,17 cm3 de potasse méthanolique 1,18N au produit obtenu au stade A.

On agite la suspension obtenue à -20C et ajoute goutte --` 1096372 goutte en 15 minutes une solution de 350 mg d'iode dans 7 cm3 de méthanol. On poursuit l'agitation à -20-25C pendant une heure puis ajoute 1,4 cm3 de potasse aqueuse N, agite encore 5 minutes, dilue à l'eau et extrait au chlorure de méthylène.
L'extrait sec est dissout dans 12 cm3 d'acétone. On v ajoute 1 g d'acétate de potassium anhydre et chauffe le mélange . ;
au reflux, sous courant d'azote, pendant une heure 30 puis refroidit et dilue à l'eau. On extrait au chloroforme. L'extrait , ~ .
est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-; 10 acétate d'éthyle 8-2). On obtient ainsi 248 mg du produit recherché,fondant à 110C puis à 140C après recristallisation dans le méthanol.
; ~ Exemple 3 : 2,2-diméthvl 21-hydroxY l9-nor prean 4-ène 3 20-dione.
. . .
`~ ~ On introduit 650 mg du composé préparé à l'exemple 2 dans 13 cm3 de méthanol.
On chauffe la suspension obtenue au reflux sous barbotage d'azote,pendant 15 minutes F~i-s ajoute 170 mg de carbonate acide de potassium,1,7cm3 d'eau et poursuit le reflux pendant 40 minutes.
. . ~
La solution réactionnelle est ensuite acidifiée, diluée ~ à l'eau et extraite au chlorure de méthylène. L'extrait sec est~purlfié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-',3~ àcétate~d'éthyle~8-2) et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et l'éther isopropylique. On obtient ainsi~ 438 mg de 2,2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregn 4-ène ; 3,20-dione fondant ~ 156C.
Exemple 4 : 2.2-diméthYl l9-nor preqna 4,9-diène 3,20-dione.
On introduit 7,32 g de 20,20-/1,2-~thanediyl bis(oxy)/
l9-nor pregna 4,9-diène 3-one brute obtenue précédemment dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 15 cm3 d'iodure de méthyle, on 3~0 refroidit le mélange réactionnel à -60C sous agitation et`
courant d'azote et introduit en 30 minutes 10 g de terbutylate -~ ~ de potassium en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On .
: -- 1 0 --~ .

:. :
-. ~

1~9~37;i~
maintient l'agitation pendant 40 minutes ~ -60C après la fin de l'addition pUi9 ajoute 40 cm3 d'acide chlorhydrique 5N. On laisse revenir le mélange réactionnel ~ la température ambiante, maintient sous agitation pendant une heure, dilue à l'eau et ex-trait à l'acétate d'éthyle. L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice en éluant au benzène puis avec un mélange de benzène à 5% d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,14 g du produit recherché fondant à 92C après recristallisa-tion dans un mélange d'éther isopropylique et d'éther de pétrole (Eb. = 40-70C).
Exemple 5 : 21-acétoxy 2,2-diméthyl l9-nor pre~na 4,9-diène 3 20-dione Stade A : 2L2-dimethyl 3,20,23-trioxo l9L21-dinor chola 4L9-diénoate d'éthyle.
______________ ___ A une solution de 4,9 g du produit préparé ~ l'exemple 4 dans 50 cm3 de benzène anhydre, on ajoute sous agitation et courant d'azote, 5 cm3 d'oxalate d'éthyle et 1,1 g de dispersion d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile. On agite pendant une heure, puis filtre la solution. On ajoute 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2~ au filtrat, agite pendant 20 minutes et décante la phase organique, la s~che et la distille à sec. On obtient ainsi le produit recherché (F = 110-115C).
Stade B :

_ _ _ _ _ _ _ On opère comme à l'exemple 2 stade B.
On obtient ainsi la 21-acétoxy 2,2-diméthyl l9-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione fondant à 142C après purification sur silice et recristallisation dans le méthanol.
Exemple 6 : 2.2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pre~na 4,9-diène 3,20-dione.

On introduit sous agitation et barbotage d'azote,

2,5 g de 21-acétoxy 2,2-diméthyl l9-nor pregna 4,9-diène 3,20-dione dans 50 cm3 de méthanol. On porte la solution ainsi 1~9~37;~
ainsi obtenue au reflux et ajoute une solution de 700 mg de carbonate acide de potassium dans 7 cm3 d'eau distillée~ On maintient sous agitation pendant une heure 15 au reflux, refroi-dit à la température ambiante et ajoute 0,5 cm3 d'acide acétique~
On concentre à faible volume, dilue ~ l'eau , extrait à l'acéta-te d'éthyle. L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 90-10). On obtient ainsi 1,41 g du produit recherché fondant à 110C après recris-tallisation par dissolution au reflux de 30 volumes d'éther éthylique et concentration à 5 volumes.
Exem~le 7 : 2.2-diméthYl l9-nor ~reqna 4,9 11-triène 3 20-dione.

Stade A : 20 20-~1 2-éthanediyl bis(oxy)~2L2-diméthyl l9-nor ___ __ __ __L_ _ _ _L__________ ________ _ _ ________ ________ ~re~na 4 9 ll-triène 3-one __ ____L_L_______________-On introduit 510 mg de 20,20-/1,2-éthanediyl bis(oxy)/
l9-nor pregna 4,9,11-triène 3-one dans 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute 1 cm3 d'iodure de méthyle et refroidit le mélange réactionnel, sous courant d'azote, vers -60C. On ajoute ensuite 700 mg de terbutylate de potassium en solution dans 4,5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant une heure à -60C et verse sur une solution saturée de chlorure d'ammonlum, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, séche et distille sec sous pression réduite. On obtient un résidu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 95-5). On obtient ainsi 380 mg du produit recherché
fondant à 112-114C.
Stade B : 2L2-dimethyl l9-nor ~re~na 4,9Lll-triene 3L20-dione On introduit 3,5 g du produit préparé au stade A
dans 25 cm3 d'acétone. On ajoute à la solution obtenue 5 cm3 d'acide chlorhydrique 5N,maintient une heure à la température ambiante, dilue avec un excès de solution saturée de carbon~ate acide de sodium et extrait au chloroforme, obtient 3,1 g d'extrait sec que l'on chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate 1¢i9~;372 d'éthyle 90-10).
On obtient ainsi 2,7 g du produit recherché F = 110C
après recristallisation dans l'éther isopropylique.
Exemple 8 : 21-acétoxy 2t2-diméthyl l9-nor preqna 4,9 11-tri~ne

3 20-dione.
Stade A : 2L2-dimethyl 3L20L23-trioxo 19L21-dinor chola 4L9Lll-tr1énoate d'ethyle.
On introduit 1 g de 2,2-diméthyl l9-nor pregna

4,9,11-triène 3,20-dione dans 10 cm3 de benzène. On ajoute à
la solution obtenue 1 cm3 d'oxalate d'éthyle et 200 mg cl'hydrure de sodium (dispersion ~ 50% dans l'huile). On agite à la tempéra-ture ambiante, sous courant d'azote, pendant une heure 30 environ. On dilue avec un excès d'acide chlorhydrique 2N , agite, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, séche et distille sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant : benzène-acétate d'éthyle 80-20). On obtient ainsi 1,08 g du produit recherché amorphe que l'on utilise tel quel pour le stade suivant.
Stade B : On o~ère comme au stade B de l'exemple 2L à ~artir du _______ ____ ______________________________ ____ ___ _________ ~roduit ~ré~aré au stade A du ~résent exem~le et obtient ainsi _______ __ __________________ ___________ ___________________ ~ 1 ~ du ~roduit recherché.
__ ____ ________________ Exemple 9 : 2 2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pre~na 4,9 11-triène 3 20-dione.
- On introduit 2,35 g de 21-acétoxy 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione dans 45 cm3 de méthanol. On porte au reflux sous courant d'azote, la solution obtenue et ajoute une solution de 650 mg de carbonate acide de potassium dans 6,5 cm3 d'eau. On maintient le reflux pendant une heure, refroidit, dilue à l'eau, amène ~ pH 4 par addition d'acide acétique et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait sec est purifié par chromatographie sur silice (éluant benzène-acétate d'éthyle 80-20). On obtient 720 mg d'un produit que l'on purifie ~9~372 par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole (Eb. : 40-70C). On obtient ainsi 637 mg de 2/2-diméthyl 21-hydroxy l9-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione fondant à 153C.
Exemple 10 : Exem~le de com~ositions pharmaceutiq~es.
On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'exemple 3 comme principe actif et répondant ~ la formule :
- Produit de l'exemple 3 ................................. 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé.
Etude pharmacolo~ique Etude de l'activité anti-aldostérone chez le rat des produits des exemples 3 et 9 :
On surrénalectomise des rats mâles de souche SPRAGUE
DAWLEY pesant 180 g. A partir de ce moment, les rats reçoivent comme eau de boisson, du sérum physiologique. Au bout de 4 jours les animaux sont mis à jeun pendant 16 heures ; ils reçoi-vent, comme eau de boisson, de l'eau glucosée à 5%.
Le produit à étudier est administré par voie orale au bout des 16 heures sous forme de suspension ou de solution dans la carboxyméthylcellulose à 0,25%. Une heure après l'adminis-tration du produit, les animaux reçoivent d'une part une surcharge hydrosaline par voie intra-péritonéale à raison de 5 ml par 100 g de poids corporel de sérum physiologique à 9%0,et d'autre part l~ug~kg de monoacétate d'aldostérone en solution alcoolique à 2,5% par voie SOU9 cutanée. Les animaux sont placés dans des cages a diurèse sans nourriture ni boi~son pendant 4 heures.
Au bout de ce temps, on réalise une miction forcée par pression sur la vessie. On ramène le volume d'urine ainsi recueillie 30 à 50 ml. On effectue la dosage du sodium et du potassium sur autoanalyseur.

Les resultats obtenus exprimés en pourcentage d'inhibi-1~9637Z

tion de l'activité de l~ug/kg de monoacétate d'aldostérone injecté
par voie sous-cutanée sur le rapport concentration en sodium concentration en potassium du rat surrénalectomisé, sont les suivants Dose de produit Pourcentage administré par _ . voie orale d'inhibition Produit de l'exemple 3 5 mg/kg 50 %

_ I10 mg/kg 91 %

Ces résultats montrent que les produits des exemples 3 et 9 présentent une intéressante activité anti-aldostérone par voie buccale.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit :

1. Procédé de préparation des 2,2-diméthyl 19-nor stéroides répondant à la formule générale I :

(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement acyloxy OCOR2, R2 représentant un radi-cal hydrocarboné renfermant de 1 à 17 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et les traits pointillés représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11(12), caracté-risé en ce que l'on soumet un composé de formule II :

(II) dans laquelle les traits pointillés conservent la même signifi-cation que précédemment, à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le composé de formule III :

(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le composé de formule IA :

(IA) que l'on soumet, si désiré, ou bien à l'action du tétracétate de plomb ou bien à l'action d'un agent d'oxalylation puis à
celle d'un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 21-halogé-né correspondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation pour obtenir le composé de formule IB :

(IB) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent de saponifica-tion pour obtenir le composé de formule IC :

(IC) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide de formule R2CO2H ou d'un dérivé fonctionnel de cet acide, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant de 1 à
17 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule ID :

(ID)

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise comme réactif de départ un produit de formule II dans laquelle les cycles B et C ne portent pas d'insaturation éthylénique.

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise comme réactif de départ un produit de formule II dans laquelle le cycle C ne porte pas d'insatura-tion éthylénique et le cycle B porte une insaturation éthyléni-que en 9(10).

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on utilise comme réactif de départ un produit de formule II dans laquelle les cycles B et C portent des liaisons éthyléniques en 9(10) et 11(12).

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on soumet un composé de formule II :

(II) dans laquelle les traits pointillés conservent la même signifi-cation que précédemment, à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le composé de formule III :

(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le composé de formule IA :

(IA) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 repré-sente un atome d'hydrogène.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on soumet un composé de formule II :

(II) dans laquelle les traits pointillés conservent la même signifi-cation que précédemment, à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le composé de formule III :

(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le composé de formule IA :

(IA) que l'on soumet ou bien à l'action du tétracétate de plomb ou bien à l'action d'un agent d'oxalylation puis à celle d'un agent d'halog?ation pour obtenir le dérivé 21-halogéné correspondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation pour obtenir le composé de formule IB :

(IB) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 repré-sente un groupement acétoxy.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on soumet un composé de formule II :

(II) dans laquelle les traits pointillés conservent la même signifi-cation que précédemment, à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, obtient ainsi le composé de formule III :

(III) que l'on soumet à l'action d'un agent de décétalisation pour obtenir le composé de formule IA :

(IA) que l'on soumet ou bien à l'action du tétracétate de plomb ou bien à l'action d'un agent d'oxalylation puis à celle d'un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 21-halogéné corres-pondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation pour obtenir le composé de formule IB :

(IB) que l'on soumet à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le composé de formule IC :

(IC) correspondant à un produit de formule I dans laquelle R1 repré-sente un groupement hydroxyle.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on soumet le 20,20-[1,2-éthanediyl bis(oxy)] 19-nor pregn 4-ène 3-one à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, traite le produit résultant par un agent de décétalisation pour obtenir le 2,2-diméthyl 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxalylation puis à celle d'un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 21-halogéné correspondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation pour obtenir le 21-acétoxy 2,2-diméthyl 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione et soumet ce dernier à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione.

9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on soumet le 20,20-[1,2-éthanedyil bis (oxy)] 19-nor pregna 4,9,11-triène 3-one à l'action d'un halogénure de méthyle, en présence d'un agent basique à basse température, traite le produit résultant par un agent de décétalisation pour obtenir le 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxalylation puis à celle d'un agent d'halogénation pour obtenir le dérivé 21-halogéné corres-pondant que l'on traite par un agent d'acétoxylation pour obtenir le 21-acétoxy 2,2-diméthyl 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione et-soumet ce dernier à l'action d'un agent de saponification pour obtenir le 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione.

10. Les 2,2-diméthyl 19-nor stéroides répondant à la formule générale I :

(I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle, un groupement acyloxy OCOR2, R2 représentant un radi-cal hydrocarboné renfermant de 1 à 17 atomes de carbone ou un atome d'hydrogène et les traits pointillés représentent une ou deux doubles liaisons éventuelles en 9(10) et 11(12), chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que les cycles B et C ne portent pas d'insaturation éthy-lénique, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que le cycle C ne porte pas d'insaturation éthylénique et le cycle B porte une insaturation éthylénique en 9(10), chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendica-tion 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que les cycles B et C portent des liaisons éthyléniques en 9(10) et 11(12), chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

14. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 , ou ses équivalents chimiques manifestes.

15. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R1 représente un groupement acétoxy, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.

16. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que R1 représente un groupement hydroxyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7, ou ses équivalents chimiques manifestes.

17. Le 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregn 4-ène 3,20-dione, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 8, ou ses équivalents chimiques manifestes.

18. Le 2,2-diméthyl 21-hydroxy 19-nor pregna 4,9,11-triène 3,20-dione, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 9, ou ses équivalents chimiques manifestes.