BE560809A

BE560809A -

Info

Publication number: BE560809A
Authority: BE

Description

Il est possible de trouver parmi les antibiotiques basiques beaucoup de produits très précieux, qui exercent leur activité contre les microbes gram-positifs aussi bien que contre les microbes gram-négatifs.

Pour en citer quelques exemples remarquables on peut mentionner la strepto- mycine, la dihydrostréptomycine, la stréptothricine, la néomycine, la viomycine. Cependant les substances mentionnées ne possèdent pas seulement les qualités favorables antibactérielles, mais aussi quelques qualités qui sont défavorables à savoir, elles sont relativement toxiques et elles s'é- liminent assez rapidement de l'organisme ; il est difficile souvent de maintenir leur concentration satisfaisante dans les parties du corps et dans ses organes, où l'activité thérapeutique est avant tout désirable.

C'est la toxicité de ces antibiotiques, qui nous empêche de les faire admi- nistrer en doses plus grandes - c'est-à-dire, en doses indispensables pour obtenir une concentration désirable dans un certain endroit de l'organisme.

C'est pour celà qu'on se donnait beaucoup de peine jusqu'à nos jours - afin de découvrir une préparation convenable, dont la toxicité :sensiblement abaissée permettrait l'application de cette préparation en doses plus éle- vées.

On a trouvé maintenant, que les antibiotiques basiques, aussi bien que d'autres préparations basiques forment sels solubles - à savoir avec les polymères, qui sont solubles dans l'eau et forment les anions; on a trouvé aussi, que ces sels possèdent des qualités thérapeutiques très avantageuses. lls sont beaucoup moins toxiques que les bases, et aussi beaucoup moins toxiques que leurs sels (d'acides inorganiques) couramment employés jusqu'à ce jour (les sulfates par exemple). Les sels nouveaux - mentionnés plus haut - sont facilement applicables sans aucun inconvénient et possèdent en outre d'autres qualités favorables et inattendues ; ren- dent possible le prolongement de la durée du niveau thérapeutiquement actif dans les tissus et dans les liquides du corps et cela même pendant plusieurs jours.

On a remarqué que les sels macromoléculaires des préparations ba- siques en question pénètrent facilement dans la circulation lymphatique en s'y agrégeant. C'est ainsi qu'on évite tout-à-fait la possibilité de réin- fection par n'importe quel facteur pathogène dans ces voies autrement peu bloquées. La préparation se transporte peu à peu au corps tout entier, ce qui garantit un effet favorable et surtout prolongé.

Les. substances macromoléculaires formant les anions peuvent être plusieurs et différents-polymères ou produits de polycondensation - solu- bles dans l'eau - comme tels par exemple, qui contiennent dans leurs chaî- nes principales, qui sont en principe linéaires, plusieurs groupements formant les anions - à savoir - COOH, - SO3H3,- 0,OS3H- O.PO. (OH)2 et si- milaires. La longueur des chaînes peut varier en limites très vastes et er- somme elle n'est limitée que par la viscosité des solutions. Les poly- mères fortement ramifiés, respectivement les polymères à trois dimensions sont en général peu appropriés, étant donné qu'ils sont moins solubles aux degrés inférieurs de la polymérisation et de plus, ces polymères tendent à former les gels.

Le réseau polymère peut être de nature différents . Si on uti- lise les polymères stables ayant des chaînes purement carbonées (polymères vinylés et polymères acrylés), il est à recommander de choisir un degré de polymérisation le plus bas possible afin-de faciliter l'élimination des restes pour les faire sortir de l'organisme. Cependant les substances ma- cromoléculaires et formant les anions, qu'on peut scinder dans l'organisme plus ou moins facilement, sont les substances les plus appropriées; il s'a- git par exemple des substances, qui contiennent dans leur chaîne principale

plusieurs groupements hétérogènes et facilement dédoublables, comme grou- pements amide-, ester-, éther-, acétal-, et groupements similaires.

Aussi peut-on se servir avantageusement des polymères, qui ont une affinité pour le corps humain, et des polymères qui se trouvent dans les matières nutriti- ves courantes, faciles à digérer, comme par exemple les dérivés de glyco- gène, d'inuline (amidon levogyre), de dextrane, d'amidons en général, d'o- ligo-peptides, de polypeptides et similaires.

Parmi d'autres polymères - formant les anions - qui sont appro- priés aux buts de la présente invention - on peut citer aussi comme exemples les substances suivantes : acide polyacrylique, acide polyméthacrylique, po- lymères ou copolymères des différents acides carboxyliques éventuellement polycarboxyliques non saturés, tels que sont par exemple les copolymères d'acides maléïque ou itaconique avec des acides acrylique ou méthacrylique, en somme tous les polyacides non toxiques - organiques ou organiquement inorganiques - dont les sels avec les métaux alcalins sont facilement so- lubles dans l'eau ;

font-ils leur preuves polyvinyle-alcool estérifié soit partiellement soit tout-à-fait par l'acide sulfurique et contenant des groupements nombreux - O.SO H -, amyloses sulfonées (sulfurées) ou phosphorylées, dextrines, gommes végétales, mucilages végétaux, glycorotéïdes, acides polygalacturcnLques, polymanuroniques, acide alginique, polypeptides acides synthétiques, qu'on peut préparer par polyréaction des N-carboxy- anhydrides d'acides aminodicarboxyliques, respectivement de leurs esters avec saponification subséquente des groupements d'ester .

Ensuite faut-il mentionner les composés des dits N-carboxy-anhydrides avec les polypepti- des ; citons ensuite les dérivés des polysaccharides, qui naissent par ac- tion soit des acides mono-halogène-acétiques, soit des anhydrides des aci- des dicarboxyliques (d'anhydride d'acide succinique par exemple) soit par action des nitriles acrylés (avec saponification subséquente des groupements de nitrile) sur les polysaccharides différents (éventuellement alcoylés d'a- vance). Aussi faut-il mentionner les dérivés solubles dans l'eau de la cellulose, de la chitine et similaires. Certainement peut-on se servir aussi soit des fractions individuelles des dits polymères soit des produits partiellement dépolymérisés.

Les exemples précités ne nous donnent qu'une idée générale sur la présente invention et leur énumération ne peut aucunement limiter le nombre véritable des polymères solubles et formant les anions, dont on peut se servir en réalité.

On peut faire avantageusement usage non seulement des antibioti- ques basiques mais aussi d'autres préparations basiques dans la même rela- tion avec les polymères solubles dans l'eau et formant les anions. On peut citer à titre d'exemple des bases des médicaments.- les esters basiques et d'autres composés basiques contenant de l'azote avec des activités anesthé- sique, cytostatique, phthisiostatique, antihistaminique et similaires, les différents alcaloïdes soit naturels, soit synthétiques, les mélanges de ces alcaloïdes, etc. Même dans ces préparations les avantages de la rela- tion avec les polymères solubles dans l'eau et formant les anions - avan- tages mentionnés plus haut - sont-ils franchement perceptibles.

Afin d'augmenter la solubilité dans l'eau des sels polymères des substances macromoléculaires et formant les anions, peut-on choisir les rapports stéchiométriques que voici : on ne sature qu'une partie des groupements anionogènes de poly-acide par le médicament basique, par con- tre on sature l'autre partie des groupements anionogènes de poly-acide par les cations soit des métaux alcalins soit d'ammonium. Les sels doubles -crées ainsi - sont relativement encore moins toxiques. On arrive au mê- me résultat, si on prépare d'abord un sel normal - habituellement non so-

luble - de la préparation basique avec acide polymère polybasique et si on solubilise après seulement le sel isolé à l'aide des sels soit des métaux alca- lins soit d'ammonium (comme par exemple à l'aide de chlorure sodique ou à l'aide de sulfate d'ammonium).

Il est possible sans inconvénient de relier à une molécule du polymère deux ou plusieurs préparations basiques différentes (un antibioti- cum et un anaestheticum par exemple) afin de pouvoir combiner leur activi- té locale.

Pendant la solubilisation à l'aide de sels normaux, une partie de la molécule de la préparation basique (du remède) est-elle refoulée de la combinaison. On peut se servir de ce procédé partout où il est recom- mandable d'appliquer simultanément un remède lié et un remède libre.

On peut préparer les polysels d'après la présente invention de façons différentes. On peut par exemp'le neutraliser la solution aqueuse du poly-acide libre directement avec la préparation basique (soit complè- tement, soit partiellement) et ajouter ensuite soit un métal alcalin soit un sel d'ammonium (le chlorure sodique par exemple). On peut aussi, faire réagir un sel -soluble dans l'eau - d'un médicament (un chlorhydrate ou un sulfate par exemple) avec un sel d'un poly-acide (formé par un métal alcalin). Tout en conservant certains rapports quantitatifs, le sel se précipite; soit qu'on le dissout en ajoutant des sels solubilisants, soit qu'on le met en suspension dans un mulieu convenable.

Si on emploie dans ce cas en excès le sel d'un poly-acide- formé par un métal alcalin, on obtient directement un sel (du médicament basique avec un poly-acide), qui est soluble dans l'eau. On peut choisir la façon de préparation d'après le contenu des électrolytes qu'on obtient dans la solution créée.

On peut employer pour la solubilisation aussi les sels (formés soit avec des métaux alcalins soit avec de l'ammonium) des composés acides, qui sont capables d'exercer une activité thérapeutique désirable, comme par exemple le sel sodique d'acide p-amino-salicylique, les sels sodiques des acides ayant une activité anesthésique (des acides barbituriques diffé- rents par exemple) et similaires.

Il est évident, que la préparation peut avoir lieu sous des conditions de stérilité, de sorte qu'on puisse obtenir directement les so- lutions appropriées pour l'application parentérale. On peut aussi mettre à sec les solutions obtenues sous conditions de stérilité. Il est possible sans inconvénient de mélanger les composants de la réaction mis à sec, pul- vérisés et stériles, de sorte que la réaction - faisant naître le produit demandé n'ait lieu qu'après la dissolution dans l' eau.

Tout cela n'épuise nullement les possibilités différentes de la préparation elle-même. Il est possible par exemple de faire réagir les sulfates des médicaments basiques avec les sels des poly-acides - formés par des métaux alcalino-terreux- dans uns solution aqueuse ; élimine en- suite le sulfate de métal alcalino-terreux et on évapore la solution ga- gnée du poly-sel du médicament. Une autre possibilité consiste en ce qu'on mélange un sel de médicament basique avec un sel de poly-acide - formé par une amine appropriée - et qu'on libère le polysel du médicament en le fai- sant précipiter à l'aide d'un dissolvant organique.

Le procédé nouveau sera expliqué plus en détail dans les exem- ples qui suivent.

Exemple 1.

On dissout 139 g de sulfate de streptomycine (ayant un potentiel de 720 unités par 1 mg de poids, ce qui correspond aux 100 g de la base pure

de streptomycine) dans 200 com d'eau ; on ajoute à cette solution une solu- tion aqueuse de 15 pour cent de polymethacrylate sodique et cela dans la quantité qu'il faut pour dissoudre le résidu qui s'était d'abord formé.

Il faut dans ce but environ 510 ccm de polymethacrylate sodique. La so- lution est diluée ensuite avec l'eau jusqu'au volume de 1000 com afin d'ar- river à une concentration de 100000 unités par 1 com. On procède pendant l'opération entière sous des conditions de stérilité. En déterminant LD50 (in vivo sur les souris), cette préparation assigne 590. 000 unités par 1 kg.

Le composé initial, c'est-à-dire, le sulfate de streptomycine n'assigna que 105.000 unités par 1 kg.

Exemple 2,
On mélange bien, sous des conditions de stérilité, 66 g de di- hydro-streptomycine-sulfate (760 unités par 1 mg) stérile, en poudre - avec 45 g de polyméthacrylate sodique stérile, désséché en poudre. Le mélange - parfaitement homogénéifié - représente une préparation claire, soluble dans l'eau (450 unités/mg), qui assigne une toxicité 6,5 fois moindre pendant les expériences faites avec des souris, que celle déterminée pendant les mêmes expériences concernant le composé initial, c'est-à-dire, le dihydro- streptomycine-sulfate.

Exemple 3.

On homogénéifie bien 120 g de dihydro-streptomycine-sulfate (750 unités par 1 mg) à l'état pulvérulent avec 70 g de polyméthacrylate sodique et 100 g de p-amino-salicylate sodique. Le produit ainsi obtenu est facilement soluble dans l'eau; il assigne non seulement une toyioité très restreinte mais aussi un niveau efficace de la streptomycine avec une activité plusieurs fois prolongée.

Exemple 4.

On mélange bien 50,0 g de sulfate de la néomycine, stérile, en poudre avec 40,0 g de polyméthacrylate sodique, stérile de même et à l'état pulvérulent. Le produit est soluble dans l'eau et assigne une toxicité 5 fois moindre (LD50 sur les souris = 127.000 unités par 1 kg,) tandis que le composé initial - à savoir le sulfate de la néomycine n'assigna que 25.000 unités par 1 kg.

Exemple 5.

On fait précipiter successivement 5 1 de la streptothrycine con- centrée brute (sulfate de streptothrycine, la base de la streptothrycine
10 500 gamma par 1 litre) avec la solution de 5 pour cent de polymétha- crylate sodique jusqu'à ce que le dépôt cesse de se former. Le produit gommeux, insoluble (polyméthacrylate de streptothrycine) est séparé par décantation ; on le dissout ensuite dans la solution de 1 pour cent de poly- méthacrylate sodique, qui n'est pas en excès. On stérilise la solution finale en la filtrant et on la sépare par congélation sous vide. On repar- tit dans les ampoules la substance sèche ainsi gagnée.

Exemple 6.

On dissout 10 g de sulfate de streptomycine (750 unités/mg) dans 12 ccm d'eau distillée; on ajoute à cette solution 18 g du sel sodique d'un poly-aciee préparé par la hydrogénolyse catalytique du benzyle-ester, obte- nu par la polymérisation de benzyle -L-glutaminate-anhydride (Blout, Karlson: J.Am.Chem. Soc., 78, 941-1956). On ajoute le sel sodique (préparé par la neutralisation à l'aide de la lessive de soude) sous forme d'une solution à 10 p.100. La solution limpide-ainsi obtenue nous rend par lyophilisation

un produit blanc, en poudre, facilement soluble dans l'eau. Ce produit est approprié à l'application parentérale.

Exemple 70
On mélange bien, sous condition de stérilité, 10 g de sulfate de la streptomycine avec 30 g du sel sodique de dextrane-sulfate (poids moléculaire = 7.000, contenu de soufre = 14,2 p. 100) et on dissout le mé- lange dans l'eau. La solution limpide ainsi créée - contenant le sel de la streptomycine avec dextrane -sulfate en excès - est tout de suite ap- propriée à l'application parentérale.

Exemple 8.

On mélange sous conditions de stérilté 3 g de sulfate de la néomycine (la base de néomycine = 2,05 g) avec la solution de 8 g du sel sodique d'uniline sulfonée dans 18 ccm d'eau. La solution ainsi obtenue peut être soit travaillée jusqu'au produit sec, soit utilisée pour les in- jections.

Exemple 9.

On dissout 5 g de sulfate de la viomycine dans 20 ccm d'eau dis- tillée et on mélange cette solution avec la solution de 6 g de sel sodique de glycogène sulfoné dans 20 ccm d'eau distillée . On décante le sel pré- cipité insoluble d'antibiotique, on le dissout dans une quantité restrein- te d'eau après y avoir ajouté 0,5 g de NaCl. On stérilise la solution par filtration.

Exemple 10.

On neutralise 7 g d'amylose sulfonée en solution aqueuse avec 4 g de base de la dihydrostréptomycine. La solution ainsi créée est stable et elle est appropriée - après la stérilisation par filtration - à l'appli- cation parentérale.

Exemple Il, .

On mélange 3 g de tri-éthylène-amine en poudre avec 5 g du sel sodique de polyvinyle-alcool sulfoné ; on homogénéifie le mélange qui devient stable et on le repartit dans les ampoules par doses fixées d'avance sous conditions de stérilité. Ce n'est qu'après l'addition de l'eau à cette pré- paration, qui est destinée à être injectée, que s'effectue la réaction, donnant naissance au sel, soluble dans l'eau.

Exemple 12.

On ajoute 6,5 g de morphine-hydrochlorure à une solution aqueuse de 8 g du sel sodique d'amylose sulfonée. Etant donné qu'on met en usage ce composant - formant les anions - en excès stéchiométrique, une solution limpide se forme sans délai ; peut transformer cette solution par lyophi- lisation en substance solide, soluble dans l'eau. Cette substance en so- lution est appropriée pour être injectée.

Exemple 13.

On neutralise une solution aqueuse de 15 g de la pectine sulfonée avec 9,2 g de base de la procaïnne. La solution - neutralisée jusqu'à un pH5 - est appropriée après la stérilisation par filtration à l'application pa- rentérale.

Exemple 14.

On mélange dans une solution aqueuse 5 g de l'acide nualéinique de fermentation - partiellement dégradé - avec 3 g de sulfate de la strepto-

myoine. La solution contient un sel de la streptomycine, dans lequel la base est liée aux restes de phosphoryle, alors que l'excès stéchiométrique de l'acide nucléinique donne la solubilité. On obtient - après stérilisa- tion par filtration et après lyophilisation - une préparation, qui est ap- propriée à l'application parentérale.

Exemple 15.

On dissout 10 g de sulfate de la streptomycine (750 unités/mg) dans 14 ccm d'eau ; on mélange cette solution, sous conditions de stérilité, avec une solution de 15 g de sel sodique de la carboxy - méthyle - amylose.

On obtient - après dessication par lyophilisation - un produit à 325 uni- tés/mg, qui est approprié à l'application parentérale.

Exemple 16.

Une solution aqueuse de 25 g d'ester-acide - né par la réaction de dextrane avec l'anhydride d'acide succinique - est neutralisée avec la solution de 14,2 g de base de la dihydro-streptomyoine jusqu'à un pH6,5' On obtient par lyophilisation une substance blanche, en poudre, qui est facilement soluble dans l'eau.

Exemple 17.

On fait précipiter la solution de 10 g de sulfate de la viomy- cine (590 unités/mg) à l'aide de la solution de sel sodique du dérivé car- boxy-méthyle - de la résine "Resina Cerasi", partiellement dégradée. Le précipité gommeux est libéré par décantation de la solution-mère. On dis- sout ce précipité dans la solution de 9 p.100 du même sel sodique de la résine "Resina Cerasi" - partiellement hydrolisée ; obtient ainsi une solution, ayant un potentiel de 30.000 unités de viomycine par 1 com, On soumet la solution à la lyophilisation comme il a déjà été mentionné plus haut.

Exemple 18.

On mélange bien 5 g de morphine-hydrochlorure en poudre avec 12,5 du sel sodique acide d'inuline carboxy-méthylée à l'état sec et pulvé- rulent. La poudre homogène est assez stable à l'état sec et elle nous of- fre après dissolution dans l'eau une solution appropriée à être injectée.

Claims

RESUME.

1 ) Procédé de préparation des produits antibiotiques et simi- laires en partant des préparations basiques, caractérisé en ce qu'on fait réagir les préparations basiques avec les polymères - formant les anions - afin d'obtenir les sels solubles dans l'eau.

2 ) Procédé d'après la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait naître d'abord les sels normaux-insolubles ou peu solubles dans l'eau-, qu'on isole ces sels en leur forme pure et qu'on les met de nouveau en solu- tion par addition des sels, soit des métaux alcalins, soit de l'ammonium.

3 ) Procédé d'après les revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'on met en solution les sels normaux créés d'abord - e cela par addition des sels de la même substance polymère - formant les anions ces derniers sels étant formés soit par les métaux alcalins, soit par l'ammonium.

4 ) Procédé d'après les revendications 1-3, caractérisé en ce qu'on mélange une préparation basique en forme d'un sel stable avec un sel d'un polymère- formant les anions - et d'un métal alcalin - ce dernier sel étant à l'état sec et pulvérulent ; homogénéifie le mélange, on le répar- tit aux ampoules sous conditions de stérilité, les composants du mélange <Desc/Clms Page number 7> étant dans de tels rapports moléculaires réciproques, qu'après la dilution avec l'eau prend naissance une solution limpide et stérile.

5 ) Procédé d'après les revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on fait usage de tels polymères - formant les anions - qui contiennent dans chaque chaînon élémentaire de la chaîne principale au moins un grou- pemeht formant les anions.

6 ) Procédé d'après les revendications 1-5, caractérisé en ce qu'on fait usage de tels polymères - formant les anions -, qui contiennent dans chaque chaînon élémentaire de la chaîne principale au moins un grou- EMI7.1 pement soit - COOH, soit -so3H, soit -Q.S03H, soit O.PO. )H)2* 7 ) Procédé d'après les revendications 1-6, caractérisé en ce qu'on fait usage - pour solubiliser un sel normal de base du médicament (avec le polymère formant les anions) - d'un sel (avec un métal alcalin ou avec l'ammonium ) d'un acide tel à exercer une activité thérapeutique spé- ciale, éventuellement synergique - comme l'acide p-amino-salicylique par exemple.