CH616080A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH616080A5
CH616080A5 CH1640076A CH1640076A CH616080A5 CH 616080 A5 CH616080 A5 CH 616080A5 CH 1640076 A CH1640076 A CH 1640076A CH 1640076 A CH1640076 A CH 1640076A CH 616080 A5 CH616080 A5 CH 616080A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
pyrrolidone
magnesium
pharmaceutically acceptable
solution
weight
Prior art date
Application number
CH1640076A
Other languages
English (en)
Inventor
William Wellesley Armstrong
Saurabhkumar Jayavantrai Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CH616080A5 publication Critical patent/CH616080A5/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A61K31/787—Polymers containing nitrogen containing heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/79—Polymers of vinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Cette invention concerne la préparation de solutions stables organo-aqueuses de chélates d'oxytétracycline, de doxycycline, de tétracycline et de chlortétracycline, contenant de la 2-pyrrolidone.
Les efforts effectués précédemment pour préparer des solutions stables de concentration élevée de ces composés du type tétracycline n'ont pas eu de succès. Cela est d'une importance particulière dans le cas de compositions parentérales vétérinaires pour l'administration à de gros animaux.
Le brevet japonais N° Sho 47-303 décrit des solutions aqueuses stables de bromure de p-biphénylméthyl(dl-tropyI-a-tropinium), à 2,5%, dans lesquelles de la 2-pyrrolidone est présente à une concentration de 20%. L'utilisation de la polyvinylpyrrolidone à une concentration de 30% est également décrite. Le pH de ces solutions est inférieur à 7, l'intervalle préféré étant de 3 à 4.
Le brevet japonais N° Sho 43-1758 décrit des solutions insecticides contenant de l'hexachlorocyclohexane dans l'alcool et la 2-pyrrolidone comme solvants. L'utilisation de la N-méthyl-pyrrolidone comme cosolvant est également décrite.
Le brevet britannique N° 802111 décrit des compositions pesticides contenant de la 2-pyrrolidone ou de la N-méthylpyrrolidone comme solvants pour le DDT, le Dieldrin, l'aldrine et des insecticides similaires. On trouve comme exemple l'utilisation de 67 à 82% de 2-pyrrolidone.
Le brevet britannique N° 805026 décrit l'utilisation de la N-méthylpyrrolidone à des concentrations de 40% comme solvant pour divers médicaments prévus pour une administration paren-térale, comme le chloramphénicol, la N,N'-dibenzyléthylène-diaminedipénicilline G et la procaïnepénicilline.
Le brevet des EUA N° 2987437 décrit des compositions néma-tocides de 3,4-dichlorotétrahydrothiophène-l,l-dioxyde dans la 2-pyrrolidone.
Le brevet allemand N° 1091287 décrit des solutions aqueuses et stables de tyrothricine à 0,25% ou de subtiline à 0,2% pour une utilisation dans le nez ou les oreilles, préparées à l'aide de pyrroli-done et/ou de polyvinylpyrrolidone comme agents de solubili-sation. La pyrrolidone est utilisée à une concentration de 0,5% et la polyvinylpyrrolidone peut être utilisée jusqu'à 10%.
Le brevet des EUA N° 3957980 décrit des solutions injectables aqueuses de doxycycline consistant en une solution dans l'eau d'environ 1 à 10% en poids de doxycycline, ainsi qu'environ 3 à 8 proportions molaires d'un phosphate choisi parmi l'acide phosphorique et les orthophosphates, métaphosphates, pyrophosphates, tripolyphosphates ou hexamétaphosphates de sodium et de potassium, et environ 3 à 8 proportions molaires d'un sel de magnésium pharmaceutiquement acceptable soluble dans ladite composition pharmaceutique aqueuse, ladite composition ayant un pH compris entre environ 1 et 3,5.
Le brevet des EUA N° 3674859 décrit des solutions aqueuses de doxycycline contenant d'environ 1 à 15% de doxycycline et d'environ 5 à 40% en poids de polyvinylpyrrolidone dont le poids moléculaire moyen est compris entre environ 10000 et environ 60000, ladite composition ayant un pH compris entre environ 5 et environ 8.
«J. Pharm. Sci.» 46, p. 458 (1957) décrit que l'oxytétracycline forme des complexes solubles avec la N-méthylpyrrolidone, en solution aqueuse. Le degré d'interaction est limité par des considérations de pH et de solubilité.
Le brevet des EUA N° 2980584 décrit des solutions parenté-raies aqueuses de complexes métalliques de l'oxytétracycline contenant 25 à 80% d'un carboxamide de l'acide acétique ou lactique, comme le N,N-diméthylacétamide et le N-(ß-hydroxy-éthyl)lactamide, à un pH de 8,5-9,5. Des concentrations de 10 à 10 mg/ml sont décrites.
Le brevet des EUA N° 2990331 décrit des solutions parentérales de chlorhydrate d'oxytétracycline et de chlorhydrate de tétracycline contenant environ 50 mg/ml, à un pH compris entre 5 et 7, et contenant des ions magnésium, un bisulfite alcalin et un amide d'acide carboxylique, comme l'hydroxyéthylamide de l'acide lactique.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
616 080
Le brevet des EUA N° 3062717 décrit des solutions parenté-raies aqueuses de complexes calciques de la tétracycline contenant 35 à 80% d'un amide de l'acide acétique ou lactique, comme le N,N-diméthylacétamide ou le N-(P-hydroxyéthyl) lactamide, à un pH de 7 à 9,5. Des concentrations de 10 à 100 mg/ml sont décrites.
Le brevet des EUA N° 3557280 décrit des solutions aqueuses d'oxytétracycline contenant de 1 à 20% d'oxytétracycline, un composé du magnésium et de 7,5 à 25% de polyvinylpyrrolidone, à un pH de 8,0 à 9,5.
Le brevet belge N° 825656 décrit des solutions aqueuses d'oxytétracycline contenant de 4 à 11% d'oxytétracycline, de 20 à 30% d'un polyéthylèneglycol, comme le polyéthylèneglycol 400, un composé du magnésium, et 0,10 à 0,35% d'un tampon, comme le tris-(hydroxyméthyl)aminométhane, à un pH de 8 à 9.
Le brevet français N° 2258187 décrit des solutions aqueuses d'oxytétracycline contenant 50 mg/ml d'oxytétracycline, 5 à 7,49% de polyvinylpyrrolidone et jusqu'à 24,9% d'un amide contenant de 1 à 6 atomes de carbone, comme le diméthylacé-tamide, à un pH de 8 à 9,5.
Selon la présente invention, il est fourni une composition antibiotique stable comprenant une solution aqueuse d'une tétracycline chélatée dans la 2-pyrrolidone, ladite tétracycline étant choisie parmi l'oxytétracycline, la doxycycline, la tétracycline, la chlortétracycline et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, ladite composition contenant, si on le désire, de la polyvinylpyrrolidone.
Le procédé selon l'invention est défini dans la revendication 1.
La 2-pyrrolidone est également appelée 2-pyrrolidinone, 2-oxopyrrolidine, a-pyrrolidone et 2-cétopyrrolidine. Elle a une DL50 de 8 g/kg par voie orale chez les rats et de 3,8 g/kg par injection intrapéritonéale chez les souris. Son utilisation permet un volume minimal par dose et une excellente aptitude à l'injection à l'aide d'une seringue, en raison de la faible viscosité de la composition résultante.
Comme ingrédient facultatif, de la polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire compris entre environ 5000 et 100000 (K-12 à 30) peut également être présente dans la composition à une concentration d'environ 1 à 7% en poids. La polyvinylpyrrolidone préférée pour cette invention est une polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire moyen d'environ 10000 à 17000 (où la valeur K est égale à 17). Elle est présente en partie comme cosolvant, et peut améliorer la tolérance des tissus.
La stabilité de ces solutions pour l'administration thérapeutique est encore améliorée en outre par l'utilisation d'antioxydants comme le formaldéhydesulfoxylate de sodium ou de magnésium et le monothioglycérol, à des taux d'environ 0,01 à 1,0% en poids.
Les efforts faits précédemment pour préparer des compositions d'oxytétracycline convenant pour une administration locale ou parentérale et contenant plus de 200 mg/ml n'ont pas eu de succès. Cela est particulièrement intéressant dans le cas de compositions parentérales vétérinaires d'oxytétracycline dans lesquelles des doses élevées sont nécessaires.
On peut obtenir des solutions stables de puissance élevée d'oxytétracycline à l'aide d'une nouvelle composition pharmaceutique comprenant: une solution dans l'eau d'environ 1 à 40% en poids d'un dérivé antibiotique choisi parmi l'oxytétracycline et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables; d'environ 0,8 à 1,3 proportion molaire d'un composé du magnésium pharmaceutiquement acceptable et soluble dans ladite solution ; d'environ 10 à 50% en poids de la 2-pyrrolidone, ladite composition ayant un pH compris entre environ 7,5 et 9,5.
L'oxytétracycline est un antibiotique du type tétracycline largement utilisé. Il est particulièrement décrit dans le brevet des EUA N° 2516080. Un intervalle de concentration efficace pour l'oxytétracycline dans les solutions de cette invention va de manière générale d'environ 1 à 40% en poids du total, sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La forme préférée est la base libre, la concentration préférée étant d'environ 10 à 40% en poids, la concentration particulièrement préférée étant d'environ 20 à 30% en poids.
Des exemples de sels d'addition d'acide de l'oxytétracycline appropriés que l'on peut utiliser comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comme le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le nitrate, l'ascorbate, le citrate, le gluconate, le lactate, l'isonicotinate, le gentisinate, le pantothé-nate, le salicylate, le glucuronate, le formiate et le glutamate. Cependant, le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate d'oxytétracycline.
Les ions magnésium se combinent avec l'oxytétracycline en solution pour former des chélates magnésium/oxytétracycline. L'oxyde de magnésium est une source commode et préférée d'ions magnésium, mais d'autres composés du magnésium que l'on peut utiliser dans ce but comprennent le chlorure de magnésium, l'acétate de magnésium, le sulfate de magnésium, l'ascorbate de magnésium, le lactate de magnésium et le gluconate de magnésium. Le rapport molaire du magnésium à l'oxytétracycline dans ces compositions est d'environ 0,8 à 1,3. Ce rapport est nécessaire pour produire des solutions stables limpides. Des matières solides en suspension restent dans le solvant lorsque l'on introduit moins de 0,8 et plus de 1,3 mole d'ion magnésium.
La 2-pyrrolidone est présente comme cosolvant pour l'oxytétracycline, à une concentration d'environ 10 à 50% par rapport au poids total de la composition.
On ajuste la valeur du pH si nécessaire à 7,5-9,5. L'intervalle préféré pour le pH est de 8,5 à 9,0. Le pH peut être ajusté à l'aide de bases organiques comme Faminoéthanol, le diméthylamino-éthanol, la diméthylamine, etc. Parmi ces composés, l'amino-éthanol est le composé préféré.
On prépare de préférence les compositions contenant de l'oxytétracycline en mélangeant le composé de magnésium avec la 2-pyrrolidone et l'eau à environ 75° C, et en ajoutant lentement l'oxytétracycline antibiotique tout en agitant jusqu'à dissolution. On ajuste ensuite le pH à la valeur désirée. Si l'on doit introduire de la polyvinylpyrrolidone, on l'ajoute à la 2-pyrrolidone et l'eau avant l'addition du composé de magnésium, comme décrit précédemment.
L'oxytétracycline est couramment disponible pour l'administration parentérale à une concentration de 50 mg/ml. Ainsi, un bœuf de 500 kg nécessiterait 200 ml d'un produit à 50 mg/ml injectés en 5 à 10 endroits différents pour recevoir une dose efficace. Les compositions de cette invention éliminent cette difficulté en ce que des compositions à dose élevée facilement injectables à l'aide d'une seringue sont maintenant réalisables, par exemple des compositions à 200 mg/ml.
Ces compositions d'oxytétracycline sont également faciles à injecter à l'aide d'une seringue sur une large gamme de températures, présentent une tolérance acceptable vis-à-vis des tissus animaux, donnent des niveaux sanguins thérapeutiques et sont satisfaisantes au point de vue de leur stabilité physico-chimique.
L'application principale de ces compositions d'oxytétracycline est leur utilisation comme composition parentérale, mais on peut également les utiliser pour une application locale ou orale.
On peut obtenir des solutions stables de puissance élevée de doxycycline à l'aide d'une nouvelle composition pharmaceutique comprenant une solution aqueuse d'environ 1 à 25% en poids d'un composé antibiotique choisi dans le groupe comprenant la doxycycline et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, environ 1, 8 à 2,2 proportions molaires d'un composé du magnésium pharmaceutiquement acceptable et soluble dans ladite solution, et d'environ 10 à 70% en poids de 2-pyrrolidone, ladite composition ayant un pH compris entre environ 3 et 7,5.
La doxycycline est un antibiotique du type tétracycline largement utilisé, de puissance élevée et ayant une période (demi-durée de vie) supérieure. Elle est décrite en particulier dans le brevet des
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616 080
4
EUA N° 3200149 sous son nom chimique d'oc-6-désoxy-5-oxy-tétracycline. Un intervalle de concentrations efficaces pour la doxycycline dans les solutions de cette invention est de manière générale d'environ 1 à 25% en poids du total, sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La forme préférée est la base libre, la concentration préférée étant d'environ 5 à 20% en poids, la concentration particulièrement préférée étant d'environ 10 à 20% en poids.
Des sels d'addition d'acide appropriés de la doxycycline que l'on peut utiliser comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comme le chlorhydrate, le bromhy-drate et le sulfate. Cependant, le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate de doxycycline, par exemple sous forme de l'hyclate de doxycycline, qui est l'hémiéthanolatehémihydrate du chlorhydrate de doxycycline.
Les ions magnésium se combinent avec la doxycycline en solution pour former des chélates magnésium/doxycycline. L'oxyde de magnésium est une source commode et préférée d'ions magnésium, mais d'autres composés du magnésium utilisables pour les besoins de cette invention comprennent le chlorure de magnésium, l'acétate de magnésium et le sulfate de magnésium. Le rapport molaire du magnésium à la doxycycline dans ces compositions est d'environ 1,8 à 2,2. Ce rapport est susceptible de donner des solutions stables limpides.
La 2-pyrrolidone est présente comme cosolvant pour la doxycycline à une concentration d'environ 10 à 70% et de préférence d'environ 30 à 50%, par rapport au poids total de la composition.
On ajuste le pH si nécessaire à 3-7,5. L'intervalle préféré de pH est 5 à 7. On peut ajuster le pH à l'aide d'un acide qui soit pharmaceutiquement acceptable, comme l'acide chlorhydrique, ou à l'aide d'une base organique, comme la monoéthanolamine.
Les compositions de doxycycline de cette invention sont de préférence préparées en mélangeant le composé de magnésium avec la 2-pyrrolidone et l'eau à environ 50° C et en ajoutant lentement la doxycycline antibiotique en agitant et en ajustant le pH à l'intervalle désiré. Si de la polyvinylpyrrolidone doit être incluse, on l'ajoute à la 2-pyrrolidone et à l'eau avant l'addition du composé de magnésium, comme décrit précédemment.
Ces compositions de doxycycline sont également faciles à injecter à l'aide d'une seringue, sur une large gamme de températures, et sont satisfaisantes du point de vue de leur stabilité physico-chimique.
L'utilisation de ces compositions de doxycycline de puissance élevée permet une réduction du nombre d'injections qui doivent être faites à de gros animaux, comme les bœufs, pour que ces animaux reçoivent une dose efficace.
L'application principale est l'utilisation sous forme d'une composition parentérale, mais les nouvelles compositions de doxycycline peuvent également être utilisées pour une application locale ou orale.
Des solutions stables de puissance élevée de tétracycline peuvent être obtenues à l'aide d'une nouvelle composition pharmaceutique comprenant: une solution aqueuse d'environ 1 à 15% en poids d'un composé antibiotique choisi entre la tétracycline et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables; d'environ 0,8 à 1,3 proportion molaire par rapport audit antibiotique d'un composé du magnésium pharmaceutiquement acceptable et soluble dans ladite solution; d'environ 10 à 70% en poids de 2-pyrrolidone, ladite composition ayant un pH compris entre environ 7,5 et 9,5.
La tétracycline est un antibiotique du type tétracycline largement utilisé. Elle est décrite en particulier dans le brevet des EUA N° 2699054. Un intervalle de concentration efficace de tétracycline dans les solutions de cette invention est généralement d'environ 1 à 15% en poids du total, sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La forme préférée est la baie libre avec une concentration préférée d'environ 5 à 15% en poids, la concentration particulièrement préférée étant d'environ 5 à 10% en poids.
Des exemples des sels d'addition d'acide de tétracycline appropriés que l'on peut utiliser comprennent des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comme le chlorhydrate, le bromhydrate et le sulfate; cependant, le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate de tétracycline.
Les ions magnésium se combinent avec la tétracycline en solution en formant des chélates magnésium/tétracycline. L'oxyde de magnésium est une source commode et préférée d'ions magnésium, mais d'autres composés du magnésium que l'on peut utiliser pour les besoins de cette invention comprennent le chlorure de magnésium, l'acétate de magnésium et le sulfate de magnésium. Le rapport molaire du magnésium à la tétracycline dans ces compositions est d'environ 0,8 à 1,3 mole de tétracycline. On considère que ce rapport donne des solutions stables limpides.
La 2-pyrrolidone est présente comme cosolvant pour la tétracycline à une concentration d'environ 10 à 70%, et de préférence d'environ 60 à 70% par rapport au poids total de la composition.
On ajuste la valeur du pH, si nécessaire, à 7,5-9,5. L'intervalle préféré de pH est 8 à 9. On peut ajuster le pH avec une base organique comme la monoéthanolamine ou avec un acide qui soit pharmaceutiquement acceptable, comme l'acide chlorhydrique.
On prépare les compositions de tétracycline de cette invention en mélangeant le composé du magnésium avec la 2-pyrrolidone et l'eau à environ 50° C, et en ajoutant lentement la tétracycline antibiotique en agitant jusqu'à ce qu'elle soit dissoute. On ajuste ensuite le pH à l'intervalle désiré. Si l'on doit inclure de la polyvinylpyrrolidone, on l'ajoute à la 2-pyrrolidone et l'eau avant addition du composé de magnésium, comme décrit ci-dessus.
Ces compositions de tétracycline sont également faciles à injecter à l'aide d'une seringue, sur une large gamme de températures, et sont satisfaisantes du point de vue de leur stabilité physico-chimique.
L'utilisation de ces compositions de tétracycline de puissance élevée permet une réduction du nombre d'injections devant être effectuées sur de gros animaux, comme les bœufs, pour que ces animaux reçoivent une dose efficace.
L'application essentielle de ces compositions de tétracycline est leur utilisation comme composition parentérale, mais les nouvelles compositions peuvent également être utilisées pour une application locale ou orale.
On a maintenant trouvé que l'on peut obtenir des solutions stables de puissance élevée de chlortétracycline à l'aide d'une nouvelle composition pharmaceutique, qui consiste en : une solution aqueuse d'environ 5 à 20% en poids d'un composé antibiotique choisi entre la chlortétracycline et ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables; d'environ 2 à 4 proportions molaires par rapport audit antibiotique d'un composé du calcium pharmaceutiquement acceptable et soluble dans ladite solution; d'environ 5 à 70% en poids de 2-pyrroli-done, ladite composition ayant un pH compris entre environ 8 et 10.
La chlortétracycline est un antibiotique du type tétracycline largement utilisé. Elle est particulièrement décrite dans le brevet des EUA N° 2482055. Un intervalle de concentration efficace pour la chlortétracycline dans les solutions de cette invention est de manière générale d'environ 5 à 20% en poids du total, sous forme de la base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. La forme préférée est le sel d'addition d'acide, avec une concentration préférée d'environ 10 à 20% en poids et une concentration particulièrement préférée d'environ 10 à 15% en poids.
Des exemples de sels d'addition d'acide de la chlortétracycline appropriés que l'on peut utiliser comprennent les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comme le chlorhydrate, le bromhydrate et le sulfate. Cependant, le sel d'addition d'acide préféré est le chlorhydrate de chlortétracycline.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
616 080
Les ions calcium se combinent avec la chlortétracycline en solution pour former des chélates calcium/tétracycline. Le chlorure de calcium est une source commode et préférée d'ions calcium, mais d'autres composés que l'on peut utiliser pour les besoins de cette invention comprennent l'oxyde de calcium, l'acétate de calcium et le sulfate de calcium. Le rapport molaire du calcium à la chlortétracycline dans ces compositions est d'environ 2 à 4. Ce rapport est considéré comme donnant des solutions stables et limpides.
La 2-pyrrolidone est présente comme cosolvant à une concentration d'environ 50 à 70%, et de préférence d'environ 60 à 70%, par rapport au poids total de la composition.
On ajuste si nécessaire le pH à une valeur de 8 à 10. L'intervalle préféré de pH est 8,5 à 9,5. On peut ajuster le pH avec une base organique, comme la monoéthanolamine, ou avec un acide pharmaceutiquement acceptable, comme l'acide chlorhydrique.
On prépare de préférence les compositions de chlortétracycline de cette invention en mélangeant le composé du calcium avec la 2-pyrrolidone et l'eau à environ 50° C, et en ajoutant lentement l'antibiotique de chlortétracycline en agitant et en ajustant le pH jusqu'à l'intervalle désiré jusqu'à dissolution. Puis on ajuste le pH à l'intervalle désiré. Si de la polyvinylpyrrolidone doit être incluse, on l'ajoute à la 2-pyrrolidone et l'eau avant l'addition du composé de calcium, comme décrit précédemment.
Ces compositions de chlortétracycline sont également faciles à injecter à l'aide d'une seringue, sur une large gamme de températures, et sont satisfaisantes du point de vue de leur stabilité physico-chimique.
L'utilisation de ces compositions de chlortétracycline de puissance élevée permet une réduction du nombre d'injections qui doivent être effectuées sur de gros animaux, comme les bœufs, pour que ces animaux reçoivent une dose efficace.
L'application essentielle de ces compositions de chlortétracycline est leur utilisation comme composition parentérale, mais les nouvelles compositions peuvent également être utilisées pour une application locale ou orale.
Exemple 1:
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg plus un excès de 5%) 22,65
Oxyde de magnésium 1,921
2-Pyrrolidone 40,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium 0,44
2-Aminoéthanol 0,10
Eau q.s.p. 100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone avec l'eau. On chauffe la solution à environ 75° C et l'on ajoute le formaldéhydesulfoxylate de magnésium et on le dissout par agitation. On délaie ensuite l'oxyde de magnésium avec la solution. On ajoute lentement l'oxytétracycline en agitant jusqu'à obtention d'une solution limpide. On laisse la solution refroidir jusqu'à la température ambiante et on ajuste le pH avec le 2-aminoéthanol. On porte ensuite la solution à volume avec de l'eau.
La solution précédente contenant 200 mg/ml d'activité d'oxytétracycline a une viscosité de 13 cSt à 25° C.
La tolérance des tissus est acceptable et les taux dans le sang sont satisfaisants après injection sous-cutanée à du bétail.
Le remplacement du formaldéhydesulfoxylate de magnésium par 1 g de formaldéhydesulfoxylate de sodium donne un produit similaire au précédent.
Exemple 2:
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg plus un excès de 5%) 22,65
Oxyde de magnésium 1,921
g/100 ml
2-Pyrrolidone 40,00
Polyvinylpyrrolidone, K-17 5,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium 0,44
2-Aminoéthanol 0,17
Eau q.s.p. 100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone avec l'eau. Puis on ajoute la polyvinylpyrrolidone et on l'agite jusqu'à dissolution. On suit ensuite le mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 1.
Le produit résultant, contenant 200 mg/ml d'activité d'oxytétracycline, a une viscosité de 23 cSt à 25° C.
La tolérance des tissus est acceptable et les taux dans le sang satisfaisants après injection sous-cutanée et intramusculaire à du bétail.
Le remplacement du formaldéhydesulfoxylate de magnésium par 1 g de formaldéhydesulfoxylate de sodium donne un produit similaire au précédent.
Exemple 3:
On prépare la solution suivante contenant 25 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg
plus un excès de 5%)
2,831
Oxyde de magnésium
0,245
2-Pyrrolidone
10,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
2-Aminoéthanol
0,012
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 2 cSt à 25° C.
Exemple 4 :
On prépare la solution suivante contenant 50 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg plus un excès de 5%) 5,662
Oxyde de magnésium 0,490
2-Pyrrolidone 20,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Aminoéthanol 0,065
Eau q.s.p. 100 ml
La viscosité est 2,5 cSt à 25° C.
Exemple 5:
On prépare une solution contenant 100 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg plus un excès de 5%) 11,325
Oxyde de magnésium 0,480
2-Pyrrolidone 35,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
Eau q.s.p. 100 ml
La viscosité est 3,0 cSt à 25° C.
Exemple 6:
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616 080
6
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg
plus un excès de 5%)
22,65
Oxyde de magnésium
1,421
2-Pyrrolidone
40,00
Polyvinylpyrrolidone, K-30
5,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium
0,44
2-Aminoéthanol
0,50
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 5,0 cSt à 25° C.
Exemple 7:
On prépare une solution contenant 200 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
g/100 ml
Chlorhydrate d'oxytétracycline (pour une puis
sance de 905 y/mg plus un excès de 5%)
23,20
Oxyde de magnésium
1,921
2-Pyrrolidone
40,00
Polyvinylpyrrolidone, K-17
5,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium
0,44
2-Aminoéthanol
3,84
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 45 cSt à 25° C.
ExempleS:
On prépare une solution contenant 200 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 2.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg
plus un excès de 5%)
22,65
Chlorure de magnésium hexahydraté
9,668
2-Pyrrolidone
40,00
Polyvinylpyrrolidone, K-17
5,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium
0,44
2-Aminoéthanol
0,88
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 35 cSt à 25° C.
Exemple 9:
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg
plus un excès de 5%)
22,65
Acétate de magnésium tétrahydraté
10,021
2-Pyrrolidone
40,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
2-Aminoéthanol
0,76
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 33 cSt à 25° C.
Exemple 10:
On prépare une solution contenant 300 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y /mg plus un excès de 5%) 33,975
Oxyde de magnésium 2,94
g, 100 ml
2-Pyrrolidone 50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
Eau q.s.p. 100 ml
La viscosité est 70 cSt à 25° C.
Exemple 11 :
On prépare une solution contenant 350 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg
plus un excès de 5%)
39,597
Oxyde de magnésium
3,43
2-Pyrrolidone
50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 200 cSt à 25° C.
Exemple 12:
On prépare une solution contenant 400 mg/ml d'activité d'oxytétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
g/100 ml
Oxytétracycline (pour une puissance de 927 y/mg
plus un excès de 5%)
45,30
Oxyde de magnésium
3,92
2-Pyrrolidone
50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
Eau q.s.p.
100 ml
La viscosité est 785 cSt à 25° C.
Exemple 13 :
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de doxycycline.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 11,29
Oxyde de magnésium 1,921
2-Pyrrolidone 50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7,3
Eau q.s.p. 100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone à l'eau. On chauffe la solution à environ 50° C et on ajoute le formaldéhydesulfoxylate de sodium et on dissout en agitant. Puis on délaie l'oxyde de magnésium avec la solution. On ajoute lentement la doxycycline en agitant et on ajuste le pH avec de l'acide chlorhydrique concentré. On laisse la solution résultante refroidir jusqu'à la température ambiante et l'on ajuste ensuite le pH à 7,3 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Puis on amène la solution à volume avec de l'eau.
On prépare également des solutions comparables à la solution précédente en amenant le pH à 5 et 6,5.
Exemple 14:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 11,29
Oxyde de magnésium 1,921
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
616 080
g/100 ml
2-Pyrrolidone 40,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7,2 Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également une solution comparable à la précédente en ajustant le pH à 5,2.
Exemple 15:
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 22,58
Oxyde de magnésium 3,828
2-Pyrrolidone 50,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7,2
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également une solution comparable à la précédente en ajustant le pH à 5,2.
Exemple 16:
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 22,58
Oxyde de magnésium 3,828
2-Pyrrolidone 40,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7
Eau q.s.p. 100 ml
Exemple 17 :
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 22,58
Oxyde de magnésium 3,828
2-Pyrrolidone 30,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 5,8
Eau q.s.p. 100 ml
Exemple 18:
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité de doxycycline.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 22,58 Oxyde de magnésium 3,828
2-Pyrrolidone 40,00 Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Polyvinylpyrrolidone, K-17 5,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 6,6
Eau q.s.p. 100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone avec de l'eau. Puis on ajoute la polyvinylpyrrolidone et on agite jusqu'à dissolution. On suit ensuite le mode opératoire tel que décrit dans l'exemple 13.
On prépare une solution comparable en utilisant 30 g de 2-pyrrolidone au lieu des 40 g.
Exemple 19:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Chlorhydrate de doxycycline (pour une puissance de 850 y/mg plus un excès de 5%) 12,353 Oxyde de magnésium 2,02
2-Pyrrolidone 60,00 Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7,2
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 6,5 et à 5.
Exemple 20:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 11,29
Oxyde de magnésium 0,059
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
2-Pyrrolidone 70,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7,2
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 6,5 et 5,2.
Exemple 21 :
On prépare la solution suivante contenant 10 mg/ml d'activité de doxycycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 13.
g/100 ml
Doxycycline (pour une puissance de 930 y/mg plus un excès de 5%) 1,129
Oxyde de magnésium 0,206
2-Pyrrolidone 10,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 6,7
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également une solution comparable à la précédente en ajustant le pH à 5.
Exemple 22:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de chlorhydrate de tétracycline.
g/100 ml
Tétracycline (pour une puissance de tétra
cycline • HCl de 955 y/mg plus un excès de 5%)
10,995
Oxyde de magnésium
0,958
2-Pyrrolidone
70,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium
1,00
Polyvinylpyrrolidone K-17
5,00
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616 080
8
gl 100 ml
Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,5
Eau q.s.p. 100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone avec l'eau. On ajoute ensuite la polyvinylpyrrolidone et on agite jusqu'à dissolution. On chauffe la solution à environ 50° C et on ajoute le formaldéhydesulfoxylate de sodium et on le dissout en agitant. On délaie ensuite l'oxyde de magnésium avec la solution. On ajoute lentement la tétracycline en agitant jusqu'à obtention d'une solution limpide. On laisse la solution refroidir à la température ambiante et on ajuste le pH à 8,5 avec de la monoéthanolamine. On porte ensuite la solution à volume avec de l'eau.
On prépare une solution comparable en utilisant 60,00 g/100 ml de 2-pyrrolidone au lieu des 70,00 g/100 ml.
Exemple 23:
On prépare la solution suivante contenant 50 mg/ml d'activité de chlorhydrate de tétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22.
g/100 ml
Tétracycline (pour une puissance de tétracycline- HCl de 955 y/mg plus un excès de 5%) 5,496 Oxyde de magnésium 0,479
2-Pyrrolidone 70,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00
Polyvinylpyrrolidone K-17 5,00
Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,5 Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également une solution comparable à la précédente en utilisant 50 g de 2-pyrrolidone pour 100 ml au lieu des 70 g/100 ml.
Exemple 24:
On prépare la solution suivante contenant 50 mg/ml d'activité de chlorhydrate de tétracycline, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22.
g/100 ml
Tétracycline (pour une puissance de tétra
cycline- HCl de 955 y/mg plus un excès de 5%)
5,496
Oxyde de magnésium
0,479
2-Pyrrolidone
60,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium
0,44
Polyvinylpyrrolidone K-17
5,00
Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,5
Eau q.s.p.
100 ml
Exemple 25:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/100 ml d'activité de chlorhydrate de tétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 22, sauf qu'il n'y a pas de polyvinylpyrrolidone.
g/100 ml
Tétracycline (pour une puissance de tétracycline- HCl de 955 y/mg plus un excès de 5%) 10,995
Oxyde de magnésium 0,958
2-Pyrrolidone 60,00
Formaldéhydesulfoxylate de magnésium 0,44 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,9
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également une solution comparable contenant 70 g/100 ml de 2-pyrrolidone, le pH étant ajusté à 8,8.
Exemple 26:
On prépare la solution suivante contenant 50 mg/ml d'activité
de chlorhydrate de tétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 25.
g/100 ml
Tétracycline (pour une puissance de tétracycline- HCl de 955 y/mg plus un excès de 5%) 5,496 Oxyde de magnésium 0,479 2-Pyrrolidone 60,00 Formaldéhydesulfoxylate de magnésium 0,44 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8 Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également une solution comparable contenant 70 g/100 ml de 2-pyrrolidone, le pH étant ajusté à 8,7.
Exemple 27:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de chlorhydrate de tétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 25.
g/100 ml
Chlorhydrate de tétracycline (pour une puissance de tétracycline-HCl de 980 y/mg plus un excès de 5%) 10,714
Oxyde de magnésium 0,939
Pyrrolidone 60,00
Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,5
Eau q.s.p. 100 ml
Exemple 28:
On prépare la solution suivante contenant 10 mg/ml d'activité de chlorhydrate de tétracycline en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 25, sauf que l'on ajuste le pH avec de l'acide chlorhydrique concentré.
g/100 ml
Tétracycline (pour une puissance de tétracycline • HCl de 955 y/mg plus un excès de 5%) 1,099 Oxyde de magnésium 0,096 2-Pyrrolidone 30,00 Formaldéhydesulfoxylate de sodium 1,00 Acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH à 7,5
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 6,5 et 5,2.
Exemple 29:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml de chlorhydrate de chlortétracycline.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (pour une puissance de chlortétracycline-HCl de 950 y/mg plus un excès de 5%) 11,053
Chlorure de calcium 4,96
2-Pyrrolidone 60,00
Monothioglycérol 1,00 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8
Eauq.s.p. 100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone à l'eau. On chauffe la solution à environ 50° C et on ajoute le monothioglycérol et on le dissout en agitant. Puis on délaie le chlorure de calcium avec la solution. On ajoute lentement le chlorhydrate de chlortétracycline en agitant et on élève le pH avec la monoéthanolamine jusqu'à dissolution. On laisse la solution refroidir à la température ambiante et on ajuste le pH à 8,8 avec la monoéthanolamine. Puis on porte la solution jusqu'à volume avec de l'eau.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 8 et 9,5.
Exemple 30:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de chlorhydrate de chlortétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 29.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (pour une puissance de chlortétracycline-HCl de 950 y/mg plus un excès de 5%) 11,053
Chlorure de calcium 9,92
2-Pyrrolidone 60,00
Monothioglycérol 1,00 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 8 et 9,5 respectivement.
Exemple 3Ì :
On prépare la solution suivante contenant 50 mg/ml d'activité de chlorhydrate de chlortétracycline.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (pour une puissance de chlortétracycline - HCl de 950 y/mg plus un excès de 5%)
5,527
Chlorure de calcium
2,48
2-Pyrrolidone
50,00
Polyvinylpyrrolidone
5,00
Monothioglycérol
1,00
Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8
Eau q.s.p.
100 ml
On mélange la 2-pyrrolidone avec l'eau. Puis on ajoute la polyvinylpyrrolidone en agitant jusqu'à dissolution. Puis on suit le mode opératoire décrit dans l'exemple 29.
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 8 et 9,5.
Exemple 32:
On prépare la solution suivante contenant 200 mg/ml d'activité de chlorhydrate de chlortétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 29.
616 080
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (pour une puissance de chlortétracycline de 950 y/mg plus un excès de 5%) 22,106
Chlorure de calcium 9,92
2-Pyrrolidone 60,00
Monothioglycérol 1,00 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 8 et 9,5.
Exemple 33:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de chlorhydrate de chlortétracycline en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 29.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (pour une puissance du chlortétracycline de 950 y/mg plus un excès de 5%) 11,053
Chlorure de calcium 4,96
2-Pyrrolidone 70,00
Monothioglycérol 1,00 Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8
Eau q.s.p. 100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 8 et 9,5.
Exemple 34:
On prépare la solution suivante contenant 100 mg/ml d'activité de chlorhydrate de chlortétracycline, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 31.
g/100 ml
Chlorhydrate de chlortétracycline (pour une puissance de chlortétracycline - HCl de 950 y/mg plus un excès de 5%)
11,053
Chlorure de calcium
4,96
2-Pyrrolidone
60,00
Polyvinylpyrrolidone
5,00
Monothioglycérol
1,00
Monoéthanolamine pour ajuster le pH à 8,8
Eau q.s.p.
100 ml
On prépare également des solutions comparables à la précédente en ajustant le pH à 8 et 9,5.
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
R

Claims (9)

616 080
1,3 partie molaire par rapport à l'oxytétracycline, d'un composé de Mg pharmaceutiquement acceptable et soluble, pour former le chélate, on le dissout dans de la 2-pyrrolidone aqueuse, et l'on ajuste le pH à une valeur comprise entre 7,5 et 9,5, là 2-pyrrolidone étant utilisée à une concentration de 10 à 50% du poids total de la solution.
1. Procédé de préparation d'une solution stable d'un chélate d'antibiotique du groupe des tétracyclines, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'oxytétracycline, de la doxycycline ou de la tétra-cycline avec un composé pharmaceutiquement acceptable de magnésium, ou l'on fait réagir de la chlorotétracycline avec un composé pharmaceutiquement acceptable de calcium, les antibiotiques pouvant également être utilisés sous forme de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, on dissout le chélate de Mg ou de Ca obtenu dans de la 2-pyrrolidone aqueuse, et l'on ajuste le pH si nécessaire pour obtenir la dissolution.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on ajoute de la polyvinylpyrrolidone à titre de diluant, avant l'ajustement du pH.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 à 40% en poids d'oxytétracycline ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable in situ avec 0,8 à
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir 1 à 25% en poids de doxycycline ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables in situ avec 1,8 à 2,8 parties molaires, par rapport à ladite doxycycline, d'un composé du magnésium pharmaceutiquement acceptable et soluble, pour former un chélate de doxycycline et de magnésium, on dissout le chélate obtenu dans de la 2-pyrrolidone aqueuse et on ajuste le pH si nécessaire à une valeur comprise entre 3 et 7,5, ladite 2-pyrrolidone étant utilisée à une concentration de 10
à 70% en poids par rapport à ladite solution.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir 1 à 15% en poids de tétracycline ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables in situ avec 0,8 à 1,3 partie molaire, par rapport à ladite tétracycline, d'un composé du magnésium pharmaceutiquement acceptable, pour former un chélate de tétracycline et de magnésium, on dissout ce chélate dans de la 2-pyrrolidone aqueuse, on ajuste le pH si nécessaire à une valeur de 7,5 à 9,5, ladite 2-pyrrolidone étant utilisée à une concentration de 10 à 70% du poids de ladite solution.
6. Procédé selon les revendications 3, 4 ou 5, caractérisé en ce que le composé du magnésium est l'oxyde de magnésium.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir in situ 5 à 20% en poids de chlortétracycline ou d'un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables avec 2 à 4 parties molaires, par rapport à ladite chlortétracycline, d'un composé du calcium pharmaceutiquement acceptable, pour former un chélate de chlortétracycline et de calcium, on dissout ce chélate dans de la 2-pyrrolidone aqueuse et on ajuste le pH si nécessaire à une valeur de 8 à 10, ladite 2-pyrrolidone étant utilisée à une concentration de 50 à 70% du poids de ladite solution.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le composé du calcium est le chlorure de calcium.
9. Procédé selon la revendication 2 et l'une des revendications 3 à 8, caractérisé par le fait qu'une polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire moyen de 5000 à 100000 est également ajoutée à une concentration de 1 à 7% du poids total.
CH1640076A 1976-01-02 1976-12-28 CH616080A5 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/646,295 US4018889A (en) 1976-01-02 1976-01-02 Oxytetracycline compositions
CA268,177A CA1075603A (fr) 1976-01-02 1976-12-17 Solutions aqueuses, stables de doxycycline dans le 2-pyrrolidone
KR7700012A KR810000900B1 (ko) 1976-01-02 1977-01-06 항생물질 조성제의 안정화 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH616080A5 true CH616080A5 (fr) 1980-03-14

Family

ID=27164830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1640076A CH616080A5 (fr) 1976-01-02 1976-12-28

Country Status (29)

Country Link
US (3) US4018889A (fr)
JP (1) JPS5290616A (fr)
KR (1) KR810000900B1 (fr)
AR (1) AR209242A1 (fr)
AT (1) AT345977B (fr)
BE (1) BE849885A (fr)
BG (1) BG36493A3 (fr)
CA (2) CA1075603A (fr)
CH (1) CH616080A5 (fr)
CS (1) CS205030B2 (fr)
DD (1) DD129997A5 (fr)
DE (1) DE2659152C2 (fr)
DK (1) DK145753C (fr)
EG (1) EG12291A (fr)
FI (1) FI56116C (fr)
FR (1) FR2336937A1 (fr)
GB (1) GB1520197A (fr)
GR (1) GR65305B (fr)
HK (1) HK30181A (fr)
IE (1) IE44767B1 (fr)
IN (1) IN145845B (fr)
KE (1) KE3166A (fr)
LU (1) LU76493A1 (fr)
NL (1) NL166620C (fr)
OA (1) OA05524A (fr)
PT (1) PT66017B (fr)
SE (1) SE435997B (fr)
SU (1) SU1309901A3 (fr)
ZA (1) ZA767689B (fr)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126680A (en) * 1977-04-27 1978-11-21 Pfizer Inc. Tetracycline antibiotic compositions
DE2963584D1 (en) * 1978-08-01 1982-10-21 Ciba Geigy Ag Stable, liquid pharmaceutical formulation, its preparation and use
EP0012496B1 (fr) * 1978-12-08 1983-07-20 Beecham Group Plc Procédé de préparation du sel de sodium de l'amoxycilline et solutions aqueuses correspondantes
US4259331A (en) * 1979-04-16 1981-03-31 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions
ATE4166T1 (de) * 1979-07-02 1983-08-15 Pfizer Inc. Langwirkende injizierbare sulfonamidzusammensetzungen.
US4303643A (en) * 1979-07-05 1981-12-01 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
IE49933B1 (en) * 1979-07-05 1986-01-08 Pfizer Sulfonamide solutions
CA1163197A (fr) * 1980-04-10 1984-03-06 Herman Horn Composes d'oxytetracycline injectables
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
US4374826A (en) * 1980-07-21 1983-02-22 Pfizer Inc. Sulfonamide compositions
NL178941C (nl) * 1982-06-15 1986-06-16 Aesculaap Bv Werkwijze voor de bereiding van een waterig oxytetracyclinepreparaat.
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
IE74244B1 (en) * 1985-10-01 1997-07-16 Bimeda Res Dev Ltd A process for preparing an antibiotic composition
HU194493B (en) * 1985-11-27 1988-02-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing primycin-containing colloidal basic gel and compositions comprising the same
FR2608044B1 (fr) * 1986-12-10 1992-09-11 Sogeval Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire
US4906475A (en) * 1988-02-16 1990-03-06 Paco Pharmaceutical Services Estradiol transdermal delivery system
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0626171A1 (fr) * 1993-05-26 1994-11-30 Winfried Dörnhöfer Solution injectable à base d'oxytetracycline ou doxycycline contenant de la PVP et de la N-methylpyrrolidone et/ou de la 2-pyrrolidone
ES2130069B1 (es) * 1997-04-10 2000-03-01 Basf Labiana S A Preparacion farmaceutica con liberacion retardada del producto activo.
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
CZ301835B6 (cs) 1999-09-14 2010-07-07 Trustees Of Tufts College Zpusob prípravy 7-, 9- nebo 13- substituované tetracyklinové slouceniny, reaktivní tetracyklinový chemický komplex a tetracyklinová sloucenina substituovaná v poloze 7 nebo 9
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001051089A1 (fr) * 2000-01-13 2001-07-19 Merck Patent Gmbh Compositions pharmaceutiques contenant de la 2-pyrrolidone en tant qu'agent de solubilisation
US6833365B2 (en) 2000-01-24 2004-12-21 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of Cryptosporidium parvum related disorders
ATE365710T1 (de) * 2000-03-31 2007-07-15 Tufts College 7- und 9-carbamat, harnstoff, thioharnstoff, thiocarbamat und heteroaryl-amino substituierte tetracyclinverbindungen
AU2001259701A1 (en) * 2000-05-15 2001-11-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc 7-substituted fused ring tetracycline compounds
WO2001098236A2 (fr) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College Composes de tetracycline 7-phenyl-substituee
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
BR0112265A (pt) 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
CZ2003344A3 (cs) 2000-07-07 2003-05-14 Trustees Of Tufts College 9-Substituované minocyklinové sloučeniny
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2001271616A1 (en) 2000-07-07 2002-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc 13-substituted methacycline compounds
ATE504562T1 (de) 2000-07-07 2011-04-15 Tufts College 7-, 8- und 9-substitutierte tetracyclinverbindungen
RU2178698C1 (ru) * 2000-11-28 2002-01-27 Закрытое Акционерное Общество "Нита-Фарм" Способ получения композиции магниевого комплекса окситетрациклина пролонгированного действия
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (fr) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Dérivés de tétracyclines et leur utilisation comme agents antibiotiques
WO2002072532A1 (fr) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composes de tetracycline substitues en position 7,9
EP1381372A2 (fr) 2001-03-14 2004-01-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composes de tetracycline substitue utilises en tant qu'antifongiques synergiques
US6841546B2 (en) 2001-03-14 2005-01-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP1399414B1 (fr) 2001-04-24 2010-01-13 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composes de tetracycline substitues destines au traitement de la malaria
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
EP2311797A1 (fr) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composés de tétracycline 4-dedimethylamino
JP2005526754A (ja) 2002-03-08 2005-09-08 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノメチル置換されたテトラサイクリン化合物
EP1503981A4 (fr) 2002-03-21 2007-08-15 Paratek Pharm Innc Derives substitues de tetracycline
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
WO2004006850A2 (fr) 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc Composes de tetracycline substituee en 3, 10, et 12a
WO2004038001A2 (fr) 2002-10-24 2004-05-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composes tetracycline substituee servant au traitement du paludisme
AU2003300379A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-29 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collagen and MMPI
WO2005009943A2 (fr) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composes de tetracycline substitues
JP4738333B2 (ja) 2003-07-09 2011-08-03 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ９−アミノメチルテトラサイクリン化合物のプロドラッグ
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
NZ544826A (en) * 2003-07-25 2008-07-31 Warner Chilcott Co Inc A doxycycline metal complex in a solid dosage form
EP2332904A3 (fr) * 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derives des composes de tetracycline
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
WO2006047756A2 (fr) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composes de tetracycline substitues
JP2008518025A (ja) * 2004-10-25 2008-05-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ４−アミノテトラサイクリンおよびその使用の方法
AU2006206359B2 (en) * 2005-01-21 2011-03-31 Allergan Pharmaceuticals International Limited A tetracycline metal complex in a solid dosage form
AU2006210406C1 (en) 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US9192615B2 (en) 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
CA2616224A1 (fr) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines 10-substituees et leurs procedes d'utilisation
EP1991236A2 (fr) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Procede permettant d'accroitre la biodisponibilite orale de tetracyclines
EP2007713A2 (fr) * 2006-04-17 2008-12-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Isolement de dérivés de la tétracycline
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
PT2016045E (pt) * 2006-04-24 2015-02-05 Teva Pharma Forma cristalina de tigeciclina e processos para a sua preparação
WO2007133797A2 (fr) * 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Méthodes de régulation de l'expression de gènes ou de produits géniques à l'aide de composés de tétracycline substituée
WO2008045507A2 (fr) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Composés de tétracycline substitués utilisés pour le traitement d'infections à bacillus anthracis
PL2120963T3 (pl) 2006-12-21 2019-05-31 Paratek Pharm Innc Podstawione związki tetracyklinowe do leczenia zaburzeń zapalnych skóry
IL270446B2 (en) * 2006-12-21 2023-10-01 Paratek Pharm Innc A tetracycline compound, a pharmaceutical preparation containing the tetracycline compound, and the tetracycline compound or the pharmaceutical preparation for the treatment of the tetracycline-responsive condition
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
EP2144614A1 (fr) * 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Procédés pour le traitement de l'amyotrophie spinale à l'aide de composés tétracyclines.
EP2144870A2 (fr) * 2007-04-27 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Procedes de synthese et de purification de composes d'aminoalkyltetracycline
WO2009009042A1 (fr) 2007-07-06 2009-01-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Procédés servant à synthétiser des composés de tétracycline substituée
MX2010009693A (es) * 2008-03-05 2010-12-20 Paratek Pharm Innc Compuestos de monociclina y metodos de uso de la misma.
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
JP2011517697A (ja) * 2008-04-14 2011-06-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換テトラサイクリン化合物
TWI585071B (zh) 2008-05-19 2017-06-01 派洛泰克藥物股份有限公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
EP2341771A4 (fr) * 2008-09-19 2012-08-15 Paratek Pharm Innc Composés de tétracycline utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et méthodes thérapeutiques associées
JP2012523438A (ja) 2009-04-10 2012-10-04 タフツ メディカル センター インコーポレイテッド メタロプロテイナーゼ−１（ｍｍｐ−１）によるｐａｒ−１活性化
MX347919B (es) 2010-05-12 2017-05-17 Rempex Pharmaceuticals Inc * Composiciones de tetraciclina.
LT2707003T (lt) 2011-05-12 2019-10-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Kristalinės (4s,4as,5ar,12as)-4-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroksi-7-[(metoksi(metil)amino)-metil]-1,11-diokso-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-naftacen-2-karboksirūgšties amido druskos ir jų panaudojimo būdai
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
WO2015021387A2 (fr) * 2013-08-09 2015-02-12 Britt George N Formulations pour le contrôle et la prévention de maladies parodontales et péri-implantaires et d'autres maladies et affections buccales, et procédés et systèmes d'administration supra- et sub-gingivale pour de telles formulations
CN103536530A (zh) * 2013-10-30 2014-01-29 王玉万 盐酸多西环素长效注射剂及制备方法
AU2016235237B2 (en) 2015-03-23 2021-03-11 BioPharmX, Inc. Pharmaceutical tetracycline composition for dermatological use
CN104721133B (zh) * 2015-04-14 2018-05-18 四川美嘉龙生物科技有限公司 一种土霉素制剂及制备方法
SG11201903846TA (en) 2016-11-01 2019-05-30 Paratek Pharm Innc 9-aminomethyl minocycline compounds and use thereof in treating community-acquired bacterial pneumonia (cabp)
CA3070663A1 (fr) 2017-07-21 2019-01-24 Almirall, Llc Traitement de lesions non inflammatoires
US11421207B2 (en) 2017-11-28 2022-08-23 C-Lecta Gmbh Method for producing trehalose employing a trehalose phosphorylase variant
US11426351B2 (en) 2019-12-26 2022-08-30 Sunstar Inc. Process for producing a pharmaceutical composition containing micro particles

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB805026A (en) * 1956-03-02 1958-11-26 Konink Nl Gisten Spiritusfabri Process for enhancing the solubility of medicines in water
GB802111A (en) * 1956-09-25 1958-10-01 Irwin Irville Lubowe Improved non-toxic pesticidal compositions
US2990331A (en) * 1956-11-23 1961-06-27 Pfizer & Co C Stable solutions of salts of tetracyclines for parenteral administration
DE1091287B (de) * 1957-04-09 1960-10-20 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung stabiler, waessriger Loesungen von Tyrothricin und Subtilin
US2980584A (en) * 1957-10-29 1961-04-18 Pfizer & Co C Parenteral magnesium oxytetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US2987437A (en) * 1958-03-06 1961-06-06 Gen Aniline & Film Corp Nematocidal composition
US3062717A (en) * 1958-12-11 1962-11-06 Pfizer & Co C Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
US3957972A (en) * 1966-05-31 1976-05-18 Koninklijke Nederlandsche Gist-En Spiritusfabriek N.V. Stable solutions of oxytetracycline suitable for parenteral and peroral administration and process of preparation
NL6607516A (fr) * 1966-05-31 1967-12-01
DE1767891C3 (de) * 1968-06-28 1980-10-30 Pfizer Verfahren zur Herstellung von wäßrigen arzneilichen Lösungen für die parenterale, perorale und lokale Anwendung mit einem Gehalt an einem Tetracyclinderivat
US3957980A (en) * 1972-10-26 1976-05-18 Pfizer Inc. Doxycycline parenteral compositions
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
DK138974B (da) * 1974-02-19 1978-11-27 Ciba Geigy Ag Fremgangsmåde til fremstilling af vandige oxytetracyclinopløsninger til parenteral, peroral og lokal anvendelse.
US3932653A (en) * 1974-12-19 1976-01-13 Nelson Research & Development Co. Composition and method for topical administration of griseofulvin
US3957994A (en) * 1974-12-19 1976-05-18 Nelson Research & Development Company Topical anti-inflammatory composition and method of use
US3969516A (en) * 1974-12-19 1976-07-13 Nelson Research & Development Company Composition and method for treatment of acne
GB1538903A (en) 1975-04-11 1979-01-24 Nelson Res & Dev Carrier for a topically applied physiologically active agent or cosmetic agent

Also Published As

Publication number Publication date
NL166620C (nl) 1981-09-15
ATA971776A (de) 1978-02-15
AU2057176A (en) 1978-09-28
DK584676A (da) 1977-07-03
NL166620B (nl) 1981-04-15
US4081528A (en) 1978-03-28
HK30181A (en) 1981-07-10
CA1072012A (fr) 1980-02-19
CS205030B2 (en) 1981-04-30
PT66017B (en) 1978-06-19
JPS5290616A (en) 1977-07-30
OA05524A (fr) 1981-04-30
AT345977B (de) 1978-10-10
KE3166A (en) 1981-11-06
US4018889A (en) 1977-04-19
BE849885A (fr) 1977-06-28
FI763716A7 (fr) 1977-07-03
US4086332A (en) 1978-04-25
KR810000900B1 (ko) 1981-08-19
EG12291A (en) 1978-09-30
CA1075603A (fr) 1980-04-15
DE2659152C2 (de) 1984-04-05
SU1309901A3 (ru) 1987-05-07
AR209242A1 (es) 1977-03-31
FR2336937A1 (fr) 1977-07-29
IE44767L (en) 1977-07-02
ZA767689B (en) 1977-12-28
PT66017A (en) 1977-01-01
DK145753C (da) 1983-08-08
GB1520197A (en) 1978-08-02
JPS565368B2 (fr) 1981-02-04
DD129997A5 (de) 1978-03-01
SE7613959L (sv) 1977-07-03
NL7614470A (nl) 1977-07-05
IN145845B (fr) 1979-01-06
GR65305B (en) 1980-08-01
FR2336937B1 (fr) 1980-06-27
SE435997B (sv) 1984-11-05
DE2659152A1 (de) 1977-07-14
LU76493A1 (fr) 1977-07-05
IE44767B1 (en) 1982-03-24
BG36493A3 (en) 1984-11-15
DK145753B (da) 1983-02-21
FI56116C (fi) 1979-12-10
FI56116B (fi) 1979-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH630260A5 (fr) Compositions antibiotiques a base d'une tetracycline.
KR810000900B1 (ko) 항생물질 조성제의 안정화 방법
US4482554A (en) Pharmaceutical compositions containing oxicam derivatives and process for their preparation
FR2696740A1 (fr) Dérivés prodrogués de la diméthylbiguanide et applications comme médicaments.
US4772460A (en) Method of reducing the swelling or pain associated with antibiotics compositions
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
KR850001300B1 (ko) 옥시테트라사이클린 조성물의 제조방법
EP0448583A1 (fr) Composes organometalliques, leurs modes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU177873B (en) Further developped process for preparing an aequous solution containing a complex of n-/3-chloro-4-/4-chloro-phenoxy/-phenyl/-2-hydroxy-3,5-diiodo-benzamide with polyvinyl-pyrrolidone
CH642378A5 (fr) Nouveau derive du paracetamol, son procede de preparation et son utilisation en therapeutique.
MC1485A1 (fr) Procede de preparation de solutions aqueuses de sulfonamides potentialises
MC1372A1 (fr) Preparations pharmaceutiques
CH622023A5 (en) Process for the preparation of a water-soluble compound based on a substituted phenylaminoalcohol
FR2584409A1 (fr) Chlorhydrates de chlorures de derives d'aminoalkyl-2 hydroxy-9 ellipticinium et compositions pharmaceutiques en contenant
JPS5821888B2 (ja) スイセイラフオキサニドセイザイ
KR100498268B1 (ko) 피롤리돈계 양쪽성 계면활성제
FR2608044A1 (fr) Composition antibiotique aqueuse a usage veterinaire
WO2025085641A1 (fr) Synthèse et caractérisation de poloxamères modifiés par groupe terminal
FI57883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
PL110324B1 (en) Method of obtaining stable antibiotic preparations
LU83081A1 (fr) Compositions antitumeurs
LU87274A1 (fr) Procede en vue de provoquer la regression de la leucemie et l'inhibition de la croissance des tumeurs chez les mammiferes
MC1132A1 (fr) Penicillines semi-synthetiques
LU86350A1 (fr) Sels et compositions pharmaceutiques hydrosolubles a base d'aminoalcools
BE624576A (fr)

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased