BE564783A - - Google Patents

Description

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   La présente invention se rapporte à de nouvelles bases organiques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés de la 9- aminodécaline qui se sont avérés posséder,d'intéressantes proprié- tés de blocage des ganglions et hypotensives. 



   La présente invention procure des nouveaux dérivés de la   9-aminodécaline   de formule : 
 EMI1.1 
 où R1 représente un radical alkyle, alkényle ou aralkyle et R2 

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 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et leurs sels d'addition d'acide,' non toxiques et présentant une utilité pharma- ceutique. 



   Comme valeurs intéressantes de R1 et de R2, on citera, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, allyle et benzyle. 



   Des sels appropriés des nouveaux dérivés de la 9-amino- décaline de la formule ci-dessus sont, par exemple et en particu- lier, des sels qui se prêtent à une utilisation clinique. Ce sont, entre autres, des sels d'acides inorganiques courants, par exemple l'acide chlorhydrique, des sels d'acides organiques courants, par   exemple les acides acétique, cinnamique et salicylique ; sels   d'une solubilité dans l'eau au-dessus de la moyenne, par exemple ceux d'hydroxy- ou de polyhydroxy-acides; des sels de solubilité dans l'eau au-dessous de la moyenne et/ou de solubilité améliorée dans les lipoïdes, par exemple ceux d'acides portant des résidus lipophiles, par exemple les acides oléique et stéarique, et des sels ayant une utilité médicale et des composés acides compatibles. 



   Il est à remarquer que lorsque les dérivés de la 9-amino- décaline de formule ci-dessus et les sels indiqués peuvent exister sous les formes stéréoisomère cis et trans, les isomères ci et trans des nouveaux dérivés de la 9-aminodécaline et des mélanges de ces isomères sont-envisagés par la présente invention. 



   Des composés préférés répondant à la formule ci-dessus sont la 9-méthylaminodécaline, la   9-éthylaminodécaline,   la 9-allyl- aminodé aline, la 9-diméthylaminodécaline'et la N-méthyl-N-éthyl-9-   aminodécaline et,   parmi ces composés, la 9-diméthylaminodécaline présente un intérêt tout particulier. 



   L'invnetion a également pour objet un procédé de prépara- tion de ces nouveaux dérivés de la   9-aminodécaline,   procédé dans lequel on alkyle la 9-aminodéaline. 



   Il est évident que le terme "alkylation" utilisé dans la présent mémoire comprend aussi l'akylation opérée par des   radicaux   apparentés représentés par les radicaux alkényle et aralkyle, c'est- 

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 à-dire que la présente invention comprend les procédés apparentés, appelés plus spécifiquement alkylation, alkénylation et aralkyla- tion, respectivement. 



   Cette alkylation de la 9-aminodécaline peut être avanta- geusement effectuée en un ou deux stades pour obtenir les mono- et di-dérivés en formant d'abord le composé monoalkylé. Il est toute- fois évident que ce procédé d'alkylation en deux stades peut être, dans des cas appropriés, par exemple et en particulier dans le cas où. R1 et   R2 sont   identiques, exécuté bans séparation du composé monoalkylé intermédiaire. 



   Des procédés d'alkylation classiques peuvent être utili- sés dans ce mode de réalisation de l'invention. Ces procédés, sont entre autres, les suivants : 
1.- Préparaticn des nouveaux dérivés de la   9-aminodécali-   ne de l'invention par la réaction d'un dérivé de 9-aminodécaline de formule 
 EMI3.1 
   où.   R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle ou aralkyle, avec des esters d'alcools de la formule R'OH où R' représente un radical alkyle, alkényle ou aralkyle. Des esters appropriés peuvent être dérives d'acides inorganiques, par exemple de l'acide sulfurique ou d'acides halogénés, par exemple l'acide bromhydrique, ou d'acides organiques, par exemple de l'acide p- toluène-sulfonique.

   Ainsi,des, agents d'alkylations sont, par exem- ple, le sulfate de diméthyle, l'iodure d'éthyle ou le bromure d'al- lyle. La réaction peut être avantageusement exécutée en présence d'un diluant ou d'un solvant inerte et il est avantageux qu'il y ait un agent fixateur d'acide, par exemple l'hydroxyde de lithium. La réaction peut être avantageusement favorisée ou achevée par   un.   ap- 

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 port de chaleur. 



   2. - Préparation des dérivés de la 9-aminodécaline qui répondent à la formule 
 EMI4.1 
 où R1 représente un atome   d'hydrogène   ou un radical alkyle, alkényle ou aralkyle, facultativement substitué, et où R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle, par la réduction de dérivés de la 9-aminodécaline de formule : 
 EMI4.2 
 où R1 et R ont la signification qui leur est donnée plus haut. Un réducteur approprié est, par exemple, l'hydrure de lithium-alumi- nium. 



   3. - Préparation des dérivés de la 9-aminodécaline répon- dant à la formule : 
 EMI4.3 
 où R représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle par la conden- sation de la 9-aminodécaline avec un aldéhyde de la formule RCHO   où.   R à la signification donnée plus haut, ou avec un dérivé fonc- tionnel de cet aldéhyde, et par la réduction du produit de conden- sation ainsi formé, qui ne doit pas être isolé, par exemple à l'ai-      de d'hydrogène, en présence d'un catalyseur de platine Adams. 

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   4. - Préparation des dérivés de la 9-aminodécaline répon- dant à la formule : 
 EMI5.1 
 où R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alké- nyle par la condensation d'un dérivé de la 9-aminodécaline de for-   mule :    
 EMI5.2 
 où   R"   a la signification qui lui est donnée plus haut avec du for- maldéhyde et par réduction du produit de condensation ainsi obte- nu, par exemple à l'aide d'acide formique. 



   5.- Préparation de la 9-diméthylaminodécaline en chauf- fant ensemble un mélange de 9-aminodécaline de formaldéhyde et d' acide formique. 



   Comme on l'a indiqué plus haut, les nouveaux dérivés de la 9-aminodécaline de la présente invention et leurs sels d'addi- tion d'acide non toxiques à utilité pharmaceutique possèdent d'in- téressantes propriétés de blocage des ganglions et hypotensives. 



  Leurs propriétés hypotensives sont telles que ces composés peuvent se comparer favorablement avec les médicaments du type hexaméthoium 
L'invention est illustrée sans y être   limitée;   par les exemples suivants, dans lesquels les parties sont en poids EXEMPLE 1.- 
On ajoute, goutte à goutte, 1,75 partie de 9-formiamido-, décaline en suspension dans 70 parties d'éther anhydre à 3 parties d'hydrure de lithium-aluminium en suspension dans 14 parties d'éther On fait bouillir le mélange au reflux pendant 15 heures et on ajou- 

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 te ensuite de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium- aluminium. On fait décanter la solution éthérée et on la rend aci- de avec une solution éthérée d'acide chlorhydrique anhydre.

   On la filtre ensuite et on recristallise dans l'éthanol le résidu solide pour obtenir le chlorhydrate de 9-méthylaminodécaline, point de fu- sion 303 C (avec décomposition). 



  EXEMPLE   2 . -   
On fait bouillir au reflux pendant 3 heures un mélange de 7,65 parties dé   9-aminodécaline,.de   31,2 parties d'iodure d'éthyl, de 2,1   parties  d'hydroxyde   de lithium monohydraté, et de 63 parties d'alcool éthylique. On acidifie ensuite le mélange de réaction avec de   l'acidechlorhydrique   aqueux concentré et on évapore le solvant dans un courant d'air, tandis que le mélange est chauffé sur un bain de vapeur On rend le résidu alcalin à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 10%, et on sèche la couche huileuse supérieure sur de l'hydroxyde de potassium solide et on la distille sous pression réduite pour obtenir la 9-éthylaminodécaline, point d'ébullition 130 - 132 C sous 28 mm.

   Le chlorhydrate préparé à partir de la base et d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique est cristallisé dans   l'acétone-   et a un point de fusion de   240 C   (avec décomposition). 



  EXEMPLE 3.- 
On ajoute, en refroidissant, 7,65 parties de 9-aminodéca- line, un mélange de   11,7   parties d'acide formique à 98% et de 9,5 parties   d'une   solution aqueuse à   35%   de formaldéhyde. On chauffe le mélange de réaction sur un bain de vapeur pendant 2 heures, on le refroidit ensuite et on le rend alcalin avec une solution d'hydroxy- de de sodium. 'On sépare la couche supérieure, on la sèche sur de l' hydroxyde de potassium   solide,'.et   on la distille sous pression rédui- te pour obtenir la 9-diméthylaminodécaline, point d'ébullition 121-   122 C   sous 16 mm.

   Le chlorhydrate préparé à partir de la base et d' une solution éthérée diacide chlorhydrique* est cristallisé dans l'acétone et a un point de fusion de 172 - 173 C. 

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  EXEMPLE 4.- 
D'une façon semblable à celle décrite dans l'exemple 3, mais en utilisant 3,82 parties de 9-éthylaminodécaline, 1,85 par- tie d'acide formique à 98% et 2,25 parties d'une solution de   forma].-   déhyde à   35%   conne matières de départ, on obtient la N-éthyl-N- méthyl-9-aminodécaline, point d'ébullition 150 - 152 C sous 33 mm. 



  EXEMPLE5.- 
On fait bouillir au reflux pendant 2 heures un mélange de 7,65 parties de 9-aminodécaline et de 12,1 parties de bromure d'al- lyle. On refroidit le mélange et on le filtre. On distille ensuite le filtrat sous pression réduite pour obtenir la 9-allylaminodéca- line, point d'ébullition 130 C sous 15 mm. Le chlorhydrate préparé      à partir de la base et d'une solution éthérée d'acide   chlorhydri-   une est cristallisé dans 'un mélange   d'éthanol   et d'acétone et a un      ponat de fusion de 221 C. 



  EXEMPLE   6 . -   
On chauffe pendant 15 minutes à   100 C   un mélange de 3,08 parties de   9-aminodécaline   et de   2,12   parties de benzaldéhydeo   On   dissout ensuite le mélange dans 40 parties d'éthanol et on agite la solution éthanolique dans une atmosphère d'hydrogène pendant 4 heu- res avec du catalyseur de platine fraîchement réduit préparé à par- tir de 0,5 partie d'oxyde de platine Adams. On filtre ensuite le mé. lange, on acidifie le   filtrat   avec de l'acide cyhlorhydrigue dilué et on l'évapore à siccité. On cristallise le résidu dans l'éthanol pour obtenir le chlorhydrate de 9-benzylaminodécaline, point de fusion 217 C.

   La base est préparée en dissolvant le chlorhydrate dans un mélange d'hydroxyde de sodium dilué et de   chloroforme   et en distillant l'extrait dans le chloroforme. Elle a un point d'ébul- lition de 192 C sous 17 mm.

Claims (1)

1. EMI8.1

   R E V E N D I C A T 1 0 N i. I.- Nouveaux dérivés de la 9-aj'iinodecaline de fornule : EMI8.2 où R1 représente un radical a.lkyle, alkényle ou aralkyle et où EMI8.3 R2 représente up. atome d'hydrogène ou un radical alliyle, et leurs sels d'addition d'acide non toxique d'utilité pharmaceutique.

   2. - A titre de composés chimiques nouveaux, la 9-méthyl- EMI8.4 aminodéc1ne, 'la 9-éthylaminodécaline, la 9-allylarn.inodécaline, la 9-diméthylaminodécaline et la N-méthyl-N-éthyl-9-aminodécaline.

   3. - Procédé de préparation des dérivés de la 9-amino- décaline suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'il est exécuté par l'alkylation, l'alkénylation ou l'aralkylation de EMI8.5 la 9-aminodécaiine.

   4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en un ou deux stades pour former les mono- ou di-dérivés.

   5. - Procédé suivant les revendications 3 et 4, caracté- risé en ce que l'agent d'alkylation, d'alkénylation ou d'aralkyla- tion est un ester d'un alcool de formule R'OH où R' représente un radical alkyle, alkényle ou aralkyle.

   6. - Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester dérive d'un acide inprganique, par exemple le sulfa- te de diméthyl, l'iodure d'éthyle ou le bromure d'allyle.

   7.- Procédé suivant les revendications 5 et 6, caractéri- sé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un agent fixa- teur d'acide, par exemple l'hydroxyde de lithium.

   8.- Procédé de préparation des dérivés de la 9-aminodéca- line de formule : <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 où R1 représente un atome d'hydrogène- ou un radical alkyle alkényle ou aralkyle et R représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal alkyle, aryle ou aralky'le caractérisé en ce qu'on réduit des dérivés de la 9-aminodécaline de formule : EMI9.2 où R1 et R ont la signification qui leur est donnée plus haut.

   9.- Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que le réducteur est l'hydrure d'aluminium-lithium. la - Procédé de préparation de dérivés de la 9-aminodéca line de formule : EMI9.3 où R représente un radical alkyle, aryle ou aralkyle, caractérisé en ce qu'on condense la 9-aminodécaline avec un aldéhyde de formule RCHO, où R a la signification donnée ci-dessus, et on réduit le pre- duit de condensation ainsi formé,

   par exemple avec de l'hydrogène présence d'un catalyseur de platine Adamso 11.- Procédé de préparation de dérivés de la 9-aminedéc line de formule @ EMI9.4 <Desc/Clms Page number 10> où R" représente un atome d'hydrogène ou un ra.ical alkyle ou alké- nyle, caractérisé en ce qu'on condense un dérivé de la 9-aminodéca- line de formule : EMI10.1 où R" a la signification qui lui est donnée ci-dessus avec du for- maldéhyde et on réduit le produit de condensation, ainsi obtenu avec de l'acide formique. EMI10.2

   12.- Poo4dé 4e préparation de la 9+àiméthylaaninoàéca- line, caractérisé en ce qu'on chauffe ensemble un mélange 4e 9- aminodécaline, de formaldéhyde et d'acide formique.

   13.- Prpeédé de préparation des dérivés de la 9-amino- @ décaline suivant la revendication 1, en particulier comme décrit EMI10.3 ci-dessus et avez yéfé!eijpe spéciale aux exemples cités*