CH484160A

CH484160A - Procédé de préparation de pipérazines 1,4-disubstituées

Info

Publication number: CH484160A
Application number: CH735968A
Authority: CH
Inventors: Stephen Tomcufcik Andrew; Frank Fabio Paul; May Hoffman Arlene
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1963-04-04
Filing date: 1963-09-16
Publication date: 1970-01-15
Also published as: CH499524A

Description


  



  Procédé de préparation de pipérazines 1,   4-disubstituées   
 La présente invention concerne un procédé de préparation de nouvelles aminoalkylène   pipérazines-1,    4substituées de formule générale :
EMI1.1     
 où n est égal à 3 ou 4 ; R1 et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle   inférieurs ; R3    et   R4    sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou aralkyle, et   R,    est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique.



   R5 renferme un carbone de carbonyle, qui, en plus   d'être    lié au noyau pipérazine, est lié aussi de   préfé-    rence à un groupement phényle,   triméthoxyphényle,    dichlorophényle,   phényltriazolyle,    benzyloxy, alkoxy, ou   trihalométhyle.   



   Les nouveaux composés de l'invention peuvent être par exemple, la   benzoyl-1- (diméthylamino-3-propyl)-4-    pipérazine ou la   (diméthylamino-3-propyl)-1-(trimé-    thoxy-3, 4,   5-benzoyl)-4-pipérazine.   



   Les sels d'addition d'acides des composés de formule
I comprennent des sels tels que : chlorhydrates, sulfates, maléates et   méthylène-1,      1'-bis- (naphtol-2-carboxylates-3)    et les sels quaternaires.



   Les bases libres des composés ci-dessus de formule 1 sont, en général, des huiles ou des solides à bas point de fusion, un peu solubles dans 1'eau et facilement solubles dans les alkanols inférieurs, le benzène, le toluène,   l'acétone,    le chloroforme et les analogues. Les sels des composés ci-dessus de formule I sont d'une manière caractéristique solubles dans 1'eau et les autres solvants   hydroxylés    et sont ordinairement insolubles dans les solvants non polaires.



   Le procédé selon la présente invention est caractérisé par le fait qu'on met en réaction un composé de formule générale :
EMI1.2     
 avec un composé de formule générale :    R6¯Z    où Z est un atome d'halogène ou un groupement-OH,   -O-alkyle,-S-alkyle    ou un reste acyloxy.



   La réaction ci-dessus s'effectue habituellement selon des procédés standards. Par exemple, quand Z est un halogène, la réaction peut être effectuée dans un solvant tel que, par exemple, un   f-alkoxyalkanol,    un   alkanol    in  férieur,    le   tétrahydrofurane,    le phénol et les analogues, et la réaction se produit ordinairement par chauffage du milieu réactionnel en présence d'un accepteur d'acide comme un bicarbonate, la triéthylamine et les analogues.



   Les composés de la présente invention sont actifs pour inhiber la croissance de protozoaires. Ils sont particulièrement actifs pour inhiber les protozoaires du type
Trypanosoma, dont différentes espèces sont connues, comme agents de maladies parasitaires sérieuses chez l'homme et les animaux (par exemple, la Trypanosomiase ou        maladie du sommeil    ).    Par exemple, le composé   (chloro-7-quinoléinyl-4)-1-diméthylamino-3-propyl)-      4-pipérazine    a été trouvé actif contre les infections   expé-    rimentales avec du Trypanosoma cruzi chez la souris. Le   Trypanosotraa cruzi    est l'agent de la maladie de Chagas en   Amérique    du Sud, une Trypanosomiase américaine.



   Plusieurs des composés de la présente invention tels que la benzol-l   (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine    se sont montrés actifs pour inhiber la croissance du
Schistosoma mansoni chez la souris. Le   Schistosoma    mansoni est l'agent de la schistosomiase, une maladie répandue dans les régions tropicales.



   Les pipérazines substituées décrites ci-dessus peuvent être présentées comme ingrédients actifs dans des compositions contenant le composé actif et un support mangeable. Tandis que la quantité de médicament à donner chaque jour dépendra de plusieurs facteurs tels que la taille, le poids, l'âge, etc., de l'animal à sang chaud, on a trouvé qu'une ingestion journalière de 1 à 500 mg/ kilo de poids du corps produira de bons résultats.



  L'unité de dosage peut être en une forme pour une seule unité par jour, ou en formes plus petites pour l'emploi en plusieurs unités par jour. Dans le cas de comprimés, ils peuvent être de taille plus grande, marqués en vue de leur emploi en unités fractionnaires, une ou plusieurs fois par jour.



   Les compositions peuvent être données sous forme de capsules en gélatine à coquille molle ou dure. Dans les capsules peuvent se trouver aussi des diluants tels que lactose, amidon, oxyde de magnésium, stéarate de ma  gnésium    et les analogues. Les capsules peuvent être assez grandes pour fournir le dosage quotidien désiré ou plus petites pour être employées en plusieurs doses par jour.



   Les compositions peuvent être données en solutions ou suspensions parentérales. Si l'on désire des doses plus grandes en petites quantités, il peut être nécessaire dans certains cas d'utiliser des suspensions parentérales.



   Les compositions de la présente invention peuvent prendre la forme de sirops ou gouttes en pédiatrie. Ces formules contiennent habituellement un ou plusieurs des agents de suspension suivants : sels-tampons, stabilisants, agents de conservation, etc.



     Exemple 1    :
 Préparation
 de (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine
 On agite pendant sept heures au reflux un mélange de   500 g    (5, 8 moles) de pipérazine, 460 g (2, 9 moles) de chlorhydrate de chlorure de   diméthylamino-3-propyle,    550 g (6, 55 moles) de bicarbonate de sodium et 2, 5 litres   d'éthanol.    Après refroidissement à la température ambiante, on filtre et lave avec 500   cm3      d'éthanol    les sels minéraux. On réunit le filtrat et le jus de lavage et on concentre au bain de vapeur jusqu'à volume constant.



  On reprend l'huile résiduelle par 500   cm3    de   méthylcello-    solve et on concentre jusqu'à volume constant sous vide (trompe à eau) au bain de vapeur. On distille ensuite l'huile résiduelle sous une pression de   6mm    de mercure. Après une légère fraction de têtes, la masse du produit pur passe à   96-101o C,    rendement 207 g,   nid = 1,    4750.



   On peut aussi préparer le composé par hydrolyse acide du   (diméthylamino-3-propyl)-4-pipérazine-carbo-      oxylate-1    d'éthyle suivie par la neutralisation avec un alcali. Les propriétés de la substance préparée par cette méthode sont identiques à celles décrites ci-dessus.



  Exemple 2 :
 Préparation du chlorhydrate    de trans-diméthyl-2, 5-(diméthylamino-3-propyl)-l-
 piperazine   
 On prépare ce composé par la méthode de   l'exem-    ple 1, en remplaçant la pipérazine par une quantité équimoléculaire de   trans-diméthyl-2,      5-pipérazine.    Le composé est un solide blanc fondant à   230-235o    C, avec décomposition.



  Exemple 3 :   
 Preparation
 de la (diméthylamino-4-butyl)-1-pipérazine   
 On ajoute lentement sous agitation à une suspension de 10 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 cm3 de   diéthyl-éther    anhydre, une solution de   48 g    de   benzyl-1-(cyano-3-propyl)-4-pipérazine    dans 250cm3 de diéthyléther anhydre. Lorsque l'addition est terminée, on détruit l'hydrure en excès par addition d'eau faite avec soin.

   On sépare la couche éthérée et on la concentre sous pression réduite pour obtenir   1' (amino-4-      butyl)-1-pipérazine.    On dissout ce composé dans   200 cm3    d'acide formique à   90"/o,    on ajoute un excès de solution de formaldéhyde à   37 O/o    et on fait ensuite refluer le mélange pendant plusieurs heures. On refroidit alors le mélange réactionnel, on le rend alcalin et on extrait par le diéthyléther. L'éther chassé sous pression réduite laisse la   benzyl-1- (diméthylamino-4-butyl)-4-pi-    pérazine.

   On dissout ce composé dans   l'éthanol,    on ajoute   500 mg    d'oxyde de platine et on soumet le mélange à l'hydrogénation sous pression jusqu'à ce que le groupement benzyle soit complètement déplacé. On sépare le catalyseur par filtration et chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir la   (diméthylamino-4-butyl)-    1-pipérazine sous forme d'une huile visqueuse.



  Exemple 4 :
   Preparation    du   dichlorhydrate       de benzoyl-l-(diméthylamino-3-pro pyl)-4-pipérazine   
 On ajoute sous agitation, goutte à goutte à   0-50    C simultanément et en 30 minutes,   11,      6cm3    (0, 1 mole) de chlorure de benzoyle et 270 cm3 de soude IN   (200/o    d'excès) à un mélange de 20, 7 g (50 mmol.) de   (diméthyl-      amino-3-propyl)-1-pipérazine,    3HBr et de   150 cm3    de soude IN.

   On continue l'agitation avec refroidissement au bain de glace pendant une heure, après quoi on ajoute   110    g de chlorure de sodium solide, puis on extrait par trois portions de   250cm3    de chloroforme. On dissout dans 150 cm3 d'éthanol l'huile résiduelle (15,   3 g)    obtenue en chassant le solvant à la trompe à eau. On refroidit la solution résultante et on la traite par un excès d'acide chlorhydrique   éthanolique    (bain de glace) pour obtenir un solide blanc que l'on recristallise dans le méthanol et qui donne 11, 6 g (66, 6  /o) de produit analytiquement pur, de point de fusion   274-2780    C (déc.).



  Exemple   5    :
 Préparation du dichlorhydrate    de (dimethyla   aino-3-propyl)-4-piperazine-carboxylate-I   
 d'isobutyle
 On prépare ce composé par la méthode de   l'exem-    ple 4, en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de carboisobutyloxy chlorure (ou chloroformiate d'isobutyle). Le composé est un solide blanc fondant à 266  C avec décomposition. 



     Exemple 6 :   
 Prûparation du dichlorhydrate
 de   (diméthylamino-3-propyl)-1-triméthoxy-3,    4, 5   benzoyl)-4-pipérazine   
 On prépare ce compose essentiellement par la méthode de 1'exemple 4, en remplaçant le chlorure de benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de triméthoxy-3, 4, 5-benzoyle. Dans ce cas, on emploie la pyridine comme accepteur d'acide et comme solvant.



  Le composé est un solide blanc fondant à 263-265o C avec décomposition.



  Exemple 7 :    Preparation du dichlorhydrate   
 de (dichloro-2,   4-benzoyl)-1- (dimethylamino-3-propyl)-       4-piperazine   
 On ajoute sous agitation une solution de 7, 5 g (0, 036 mole) de chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle dans 100 cm3 de   diéthyléther    à une solution de 5,   4g    (0, 032 mole) de (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine dans   400 cm3    de diéthyl. Un précipité se forme immédiatement. On agite le mélange à la température ambiante pendant une heure, puis on laisse reposer une nuit. On ajoute ensuite une solution de 2, 6 g d'acide chlorhydrique dans 10 cm3 d'isopropanol.

   On recueille le solide cristallisé blanc et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 9,   5g    de composé pur, se décomposant à   265-270o    C.



  Fxemple 8 :
 Préparation du dichlorhydrate
 de   (diméthylamino-3-propyl)-1-furoyle-2)-4-pipérazine   
 On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de furoyle-2. Le composé est un solide blanc fondant à   268  C    avec décomposition.



  Exemple 9 :
 Préparation du dimaleate
 de   (diméthylamino-2-propyl)-1-fphényl-2-triazole-2H-   
   1,    2,   3-oyle-4)-4-piperazine   
 On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de   phényl-2-triazole-2H-1,    2, 3-oyle-4. Le composé est un solide blanc fondant à   176-1770 C.   



     Fxemple 10 :   
 Préparation du dichlorhydrate
 de   (ditnethylamino-3-propyl)-4-piperazine-carboxylate-I   
 de n-octyle
 On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de   chloroformiate    de n-octyle. Le composé est un solide cristallisé blanc, fondant à   258-2590    C avec   décomposi-    tion.



  Exemple ll    :   
 Préparation du dichlorhydrate
 de   (dimethylamino-3-propyl)-1- (trichloracetyle)-4-   
 pipérazine
 On prépare ce composé essentiellement par la méthode de 1'exemple 7, en remplaçant le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure de trichloracétyle. Le composé est un solide blanc se décomposant à   240-245      C.   



  Exemple 12 :
 Préparation du dimaléate
 de   benzoyl-l-trans-dimethyl-2, 4- (dimethylamino-3-       propyl)-4-piperazine   
 On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 4, en remplaçant la   (diméthylamino-3-propyl)-1-pi-    pérazine par une quantité équimoléculaire de   (diméthyl-    amino-3-propyl)-1-trans-dimzéthyl-2,   5-pipérazine.    Le produit recueilli comme il est décrit dans 1'exemple 4 fond à   243-2440    C avec décomposition.



  Exemple 13 :
   Preparation    du dichlorhydrate
 de   benzoyle-l- (benzyl-methylamino-3-propyl)-4-   
 pipérazine
 On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 4, en remplaçant   la (diméthylamino-3-propyl)-1-pi-    pérazine par une quantité équimoléculaire de (benzyl  méthylamino-3-propyl)-1-pipérazine.    On récupère le composé comme il a été décrit dans 1'exemple 4.



  Exemple 14 :
   Preparation    du dichlorhydrate
 de   benzol-1-      (dimethylamino-4-butyl)-4-piperazine   
 On prépare ce composé par la méthode de   l'exem-    ple 4, en remplaçant la   (diméthylamino-3-propyl)-1-pi-    pérazine par une quantité équimoléculaire de   (diméthyl-      amino-4-butyl)-1-pipérazine.      II    fond à 270-271  C avec décomposition.



  Exemple 15 :
   Preparation    du   bis-methylsulfate   
 de   benzoyl-l- (dimethylamino-3-propyl)-4-piperazne   
 On traite une solution de 8,   5g    de   benzoyl-l-(dimé-      thylamino-3-propyl)-4-pipérazine    dans 400 cm3 d'acétone anhydre par 12 cm3 de   diméthylsulfate.    Après quelques heures, une huile est apparue. Le mélange réactionnel est ensuite conservé à-10  C et l'huile cristallise lentement en un solide blanc que l'on sépare par filtration.



  F, xemple 16 :
 Préparation du dichlorate    de benzoyl-l-trans-dimethyl-2, 5- (dirnethylamino-4-
 butyl)-4-ppérazne   
 On prépare ce composé par la méthode de l'exemple 7, en remplaçant le (diméthylamino-3-propyl)-1-pipérazine par une quantité équimoléculaire de   (diméthyl-    amino-4-butyl)-1-trans-diméthyl-2,   5-pipérazine    et le chlorure de dichloro-2, 4-benzoyle par une quantité   équimolé-    culaire de chlorure de benzoyle. On récupère le produit comme il a été décrit dans 1'exemple   7 :    il fond à 233  2400    C avec décomposition.



  F, xemple 17 :   
 Preparation du dichlorhydrate
 d' (anthraquinone-9, 10-carbonyle-2)-1- (dimethylanlino-
 3-propyl)-4-piperazine   
 On prépare ce composé par la méthode de   l'exem-    ple 6, en remplaçant le chlorure de triméthoxy-3, 4, 5benzoyle par une quantité équimoléculaire de chlorure d'anthraquinone-9, 10-carbonyle-2. Le composé est un solide blanc fondant à   2960    C avec décomposition.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de pipérazines 1, 4-substituées de formule générale : EMI4.1 dans laquelle n est égal à 3 ou 4 ; Rt et R2 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ; R3 et R4 sont chacun des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs ou aralkyle et Rs est un radical acyle, dérivé d'un acide carboxylique, caracté- risé en ce qu'on met en réaction un composé de formule générale : EMI4.2 avec un composé de formule générale : R5-Z où Z est un atome d'halogène ou un groupement-OH, -O-alkyle,-S-alkyle ou un reste acyloxy.

SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on forme les sels pharmaceutiquement acceptables des composés obtenus.

2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que Z est un atome d'halogène et RÏ est le groupe : EMI4.3 dans lequel Rs est un radical phényle, triméthoxyphé- nyle, dichlorphényle, phényltriazolyle, benzyloxy, furyle, alkoxy ou trihalomethyla