BE564915A

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Publication number: BE564915A
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Description


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   La présente invention est relative au traitement d'helminthiases et vise à fournir une nouvelle méthode chimiothérapeutique pour combattre l'helminthiase. L'in- vention a pour objet principal un traitement chimiothéra- peuthique qui peut. être employé efficacement pour combattre l'infection parasitique intestinale communément désignée sous l'appellation d'infection due au ver: né natode dénommé "Oxyuris   vermicularis".   



   Les helminthiases ou maladies dues à des vers non seulement affectent un nombre important de personnes, mais posent également un problème sérieux pour l'élevage du fait que les animaux domestiques et la volaille y sont également sujets. Les agents, qui ont été utilisés dans le passé pour tenter de combattre les helminthiases, pré- sentaient un ou plusieurs des inconvénients suivants : toxicité, coût prohibitif, réponse chimiothérapeutique équivoque, propriétés émétiques, absence d'action sur les vers tant à l'état adulte qu'à l'état non adulte, tandis qu'avec ces agents courus, des durées de traitement indu- ment longues étaient nécessaire pour obtenir un effet favo- rable. Par ailleurs, une auto-réinfection se produisait' couramment avec les agents connus. 



   On a découvert à présent que certains esters de l'acide   5-nitro-2-furylacrylique   possèdent des propriétés anthelminthiques extraordinaires et qu'il est possible de combattre efficacement l'helminthiase en administrant au sujet infecté une composition   chimiothérapeut@ique   contenant, comme agent actif, un tel ester d'acide   5-nitro-2-furyla-   crylique, en combinaison avec un support ou excipient pour 

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 cet agent actif. Les esters de   l'acide   5-nitro-2-furylacéti- que, qui peuvent être utiliser comme agents actifs dans la mise en pratique de l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante : 
 EMI2.1 
 CUN- .

   CH=CHCOOR .02 - F - CH=CHCOOR dans laquelle R est un groupe alcoyle contenant 1 à 6      atomes de carbone. 



   Les éléments du groupe des esters de l'acide 5-   nitro-2-furylacrylique,   qui peuvent être utilisés comme agents actifs pour combattre les helminthiases dsns la mise en pratique de l'invention diffèrent quelque peu l'un de l'autre au point de vue de leur degré d'activité anthalmin- thique. Un élément particulier de ce groupe, qui est à présent préféré, est le 3-(5-nitro-2-furyl) acrylate d'éthyle. Ce composé peut être préparé par nitration du furylacrylate selon le mode opératoire décrit par Gilman dans le Journal of the American Chemical Society, 52:2550   (1930).   



   Un autre procédé, préféré à présent, de prépara- tion de   3-(5-nitro-2-furyl)-acrylate   d'éthyle et qui est également applicable, en utilisant l'alcool approprié, pour la préparation des autres esters d'acide   5-nitro-2-   furylacrylique, pouvant être utilisés comme agents actifs brièvement ' pour ls mise en pratique de l'invention, sera décrit/, de façon que l'invention soit complètement à la portée des spécialistes. 



    EXEMPLE.-   
Dans un flacon de 500 ml équipé   d'un   agitateur et d'un condenseur à reflux, on introduit 200 ml d'alcool éthylique, 46 g (0,25 mole) d'acide   5-nitro-2-furylscrylique   et 5 ml d'acide sulfurique concentré. Le mélange est chauffé 

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 au reflux en agitant au bain de vapeur pendant 6 heures. 



  Il est ensuite versé dans 500 ml d'eau et le précipité ré-   sultant   est filtré. La matière solide, qui pèse 53 ce (P.F. 



  125-128 C) est dissoute dans du chloroforme, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, puis traitée   à l'ébulli-   tion avec du charbon de bois et filtrée, après quoi le sol- vant est chassé du filtrat sous vide, en sorte qu'on ob- tient   44,2   g de   3-(5-nitro-2-furyl)-acrylate   d'éthyle, pui après recristallisation dans l'alcool éthylique fond à 124-126 C. 



   Dans l'exemple décrit ci-dessus, on peut remplacer l'alcool éthylique par une quantité équivalente d'alcool méthylique, d'alcool propylique, d'alcool butylique ou d'al- cool amylique, de façon à former respectivement l'ester méthylique, l'ester propylique, l'ester butylique ou l'es- ter amylique de l'acide 5-nitro-2-furylacrylique, ces di- vers esters pouvant être utilisés comme agents actifs d'u- ne composition anthelminthique suivant l'invention. 



   Les esters de l'acide   5-nitro-2-furylacrylique,   qui peuvent être utilisés conformément à l'invention, pos- sèdent une.très faible toxicité. Une dose léthale LD50 de 1700 à   2400     -mg/kg   est observée chez la souris. Des chiens auxquels on avait administré, en une seule dose, jusqu'à 500 mg/kg des estersen question n'ont pas présenté de symptomes d'intoxication, si ce n'est une certaine tendan- ce aux vomissement dans quelques cas. Des animaux, qui ont été infectés, naturellement ou expérimentalement, à l'aide de parasites intestinaux ont été traités efficacement en leur administrant par la voie buccale des compositions an- thelminthiques préparées conformément à l'invention, à des doses bien inférieures à la dose toxique.

   Lorsque de telles 

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 compositions ont été administrées, à des doses inférieures à la dose tonique, à des souris infectées par l'espèce de vers nématode connue sous l'appellation de Syphacia obvelata, dont la sensibilité aux .agents oxyuricides est connue comme étant sensiblement la même que celle de l'espèce Enterobius vermicularis, qui est la cause de l'infection par des vers nématodes chez les être humains, les vers ont été supprimés à raison de 1005 dans quelques cas.

   Les résultats de ce trai- tement sont illustrés dans le tableau suivant : 
TABLEAU I 
 EMI4.1 
 0 2N-*,, ".' - CH=CHCOJR 
 EMI4.2 
 
<tb> Composé <SEP> Dose <SEP> en <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> souris <SEP> Nombre <SEP> total <SEP> de
<tb> 
<tb> mg./Kg. <SEP> positives/ <SEP> souris
<tb> 
<tb> R= <SEP> pendant
<tb> 
<tb> '4 <SEP> jours <SEP> Traitées <SEP> Contrôle
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -CH3 <SEP> 300 <SEP> 2/19 <SEP> 29/30
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> " <SEP> 100 <SEP> 6/20 <SEP> 29/30
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -C2H5 <SEP> 200 <SEP> 1/20 <SEP> 10/10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> " <SEP> 100 <SEP> 10/20 <SEP> 10/10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -CH(CH3)

  2 <SEP> 300 <SEP> 0/9 <SEP> 19/20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -C3H7 <SEP> 3 <SEP> 00 <SEP> 0/9 <SEP> 19/20
<tb> 
<tb> 
<tb> -C4H9 <SEP> 100 <SEP> 5/9 <SEP> 19/20
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -C5H11 <SEP> 300 <SEP> 5/9 <SEP> 19/20
<tb> 
 
Une propriété particulièrement précieuse des com- positions anthelminthiques suivant l'invention est leur   efficaçité.,uivalente   vis-à-vis de la forme adulte et vis-   àvis   de la forme non adulte du ver contre lequel les compo - sitions sont'utilisées. Cette propriété est illustrée par l'effet   chimthérapeutique   de l'ingrédient actif qui est le 

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 3-(5-nirtro-2-furyl)-acrylate d'éthyle sur la forme non adulte de Syphacia obvelata, comme le   révélé  le tableau suivant. 



    TABLEAU II.-   
 EMI5.1 
 
<tb> Composé <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> Durée <SEP> Durée <SEP> de <SEP> traitement <SEP> en <SEP> Nombre
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> souris <SEP> de <SEP> con- <SEP> jours <SEP> de <SEP> sou-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> infectées <SEP> tact <SEP> a- <SEP> 400 <SEP> mg/kg <SEP> = <SEP> dose <SEP> journa- <SEP> ris <SEP> in-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> vec <SEP> sou- <SEP> lière <SEP> fectées
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> ris <SEP> in- <SEP> ---- <SEP> de <SEP> vers
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> fectêes <SEP> adultes/
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> en <SEP> jours <SEP> nombre
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> pour <SEP> a- <SEP> total <SEP> de
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> morcer <SEP> souris
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> l'infec-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> tion <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 10
<tb> 
<tb> 

  
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3-(5-nitro- <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 1/10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2-furyl)a- <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 1/10
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> crylate <SEP> d'é- <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 2/9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> thyle.

   <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> ** <SEP> 1/9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 2 <SEP> * <SEP> * <SEP> 0/10
<tb> 
 
Les compositions suivant l'invention peuvent être aisément préparées sous des formes pharmaceutiques appropriées telles que tablettes, poudres, capsules, liquides et supensio Des tablettes peuvent être préparées avec des matières ns appropriées, telles que l'amidon de mais, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, ou avec n'importe laquelle des matières adéquates communément utilisées dans la pratique pharmaceutique; des capsules peuvent être préparées en utilisent de la gélatine ou d'autres matières absorbables pour la mise en capsules; des suspensions peuvent être préparées en utilisant une ma- tière non-solvante, telle qu'une solution aqueuse de   méthyl cellulose ;

   liquides peuvent être préparés en   utilisant du propylène glycol. Dans le domcine vétérinaire, des aliments pour animaux peuvent servir de supports dans les compositions.

Claims

REVENDICATIONS.- 1.- Composition anthelminthique compremant un ester d'acide 5-nitro-2-furylacrylique, dans lequel le radical ester est mn groupe alcoyle contenant 1 à 6 ato - mes de carbone, ainsi qu'un support ou excipient pour cet ester.

2. - Composition anthelminthique suivant la re- vendication 1, dans laquelle ledit support ou excipient est un support ou excipient pharmaceutique inerte.

3.- Composition anthelminthique suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, dans lcquelle ledit support ou excipient est une matière solide en poudre.

4**- -Composition anthelminthique suivant la re- vendication 1, dans laquelle le support ou excipient est une matière alimentaire pour animaux.

5. - Composition anthelminthique suivant la re- vendication 1., dans laquelle ledit ester est mis en sus- pension dans un véhicule liquide inerte.

6.- Composition anthelminthique suivant la re- vendication 1, en forme de tablette ou de capsule formée avec de''la gélatine ou une autre matière absorbable.

7.- Composition anthelminthique, en substance, telle que décrite plus haut.

8.- Procédé pour combattre l'helminthiase, dans lequel on administre par la voie buccale une composition suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 7.