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- La présente invention concerne un procédé de prépara- tion d'amine 1-phénylcyclohexylique et de ses sels d'addition . acide.
Suivant la présente invention, on prépare l'amine
1-phénylcyclohexylique en transformant, en un groupe amino primaire, la fonction carboxylate présente dans un composé de cyclohexane 1-phénylique de formule
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où Z représente une fonction carboxylate, comme par exemple
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une amide primaire, un groupe carboxylique, un ester de carbo- xylate ou un groupe nitrile. Lorsque Z est un groupe d'amide primaire, on peut effectuer cette transformation en traitant la carboxy-amide de cyclohexane 1-phénylique avec,un hypohalite de métal alcalin, puis en hydrolysant l'isocyanate de cyclohexane 1-phénylique obtenu avec une solution aqueuse forte d'un acide minéral. Lorsque Z est un groupe carboxylique, on traite.'l'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique dans un acide minéral fort, avec de l'acide hydrazoïque.
Lorsque Z est ungroupe d'ester de carboxylate, on traite le carboxylate de cyclohexane 1-phénylique alcoylé avec de l'hydrazine, pour obtenir l'hydrazide d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique; on traite l'hydrazide avec de l'acide nitreux pour obtenir l'azide d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique; on traite l'azide avec un alcool aliphatique inférieur, pour obtenir l'ester alcoylé d'acide N-(1-phénylcyclohexyl)-carbamique, qui est en- suite traité avec un acide minéral fort. Lorsque Z est un groupe nitrile, on traite le nitrile de cyclohexane 1-phénylique avec de l'hydroxylamine, pour obtenir l'amino-oxime; on traite l'amido- oxime avec du chlorure benzène-sulfonylique pour obtenir le com- posé d'urée, qui est alors hydrolysé avec un alcali fort.
En variante, on peut hydrolyser le nitrile en amide, qui est traitée comme indiqué ci-dessus.
Lorsqu'on applique le procédé décrit ci-dessus, on obtient souvent l'amine 1-phénylcyclphexylique sous forme de base libre. On -peut préparer les sels d'addition acide d'aminé ,1-phénylcyclohexylique à partir de la base libre, par traitement avec un acide. Parmi les nombreux sels d'addition acide qui peu- vent être préparés de cette manière, on citera, par exemple, les sels d'acide minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate; des sels d'acides organiques tels que le succinate, le benzoate, l'acétate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate et des sels avec d'autres acides tels que
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le sulfamate.
Lorsqu'en appliquent le procédé décrit ci-dessus, on obtient un sel d'addition acide d'amine 1-phénylcyclohexylique, on peut obtenir la base libre par traitement des sels d'addition acide avec un réactif alcalin tel qu'une solution d'hydroxyde de sodium., une solution de bicarbonate de sodium, une solution de carbonate de potassium et autres.
L'aminé 1-phénylcyclohexylique et ses sels non toxiques d'addition acide possèdent des propriétés médicales utiles. Un "sel non toxique d'addition acide" d'aminé 1-phénylcyclohexy- lique, du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre' sel d'addition acide qui n'est pratiquement pas plus toxi- que qu'un poids égal de l'aminé 1-phénylcyclohexylique elle-même.
Parmi ces sels, on citera, par exanple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, l'acétate, le phosphate, le succinate, le tartrate, le p-toluène-sulfonate, le benzène- sulfonate etc. Lorsqu'ils sont administrés à un animal vivant ou à un? personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. En variant la quantité de produit administrée on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central, ces degrés se manifestant eux- mêmes par des effets allant de l'euphorie à la dépression et à l'état cataleptique. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyper-excitabilité des animaux et de l'homme.
Lorsqu'il s'agit d'animaux, ces produits ont une grande valeur au point de vue pratique, car ils permettent de traiter., d'en- fermer et/ou de transporter des animaux, qui, en d'autres condi- tions, risqueraient' de blesser les personnes et eux-mêmes éga- lement. On peut utiliser ces produits pour calmer l'hyper- excitabilité chez l'homme. Lorsqu'il s'agit d'hyper-excitabilité se manifestant par une agressivité, ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique si le patient doit être enfermé, car ils permettent de procéder à cette opération sans danger pour le malade, ni pour les personnes chargées de le soigner.
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On peut également utiliser les produits de la présente invention comme anesthésiques, en chirurgie animale et hunaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataleptique. A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques. Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anes- thésiques, en particulier ceux du type de l'acide barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anesthésiques, permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et rédui- sant, par conséquent, les effets secondaires indésirables qui peuvent se produire., comme par exemple la dépression respiratoire.
Le dosage des produits varie évidemment suivant le mode d'application, le sujet à traiter et l'effet désiré. On peut obtenir un état cataleptique chez les chiens en administrant, par voie buccale, 15 à 50 mg/kg. ou 10 à 25 mg/kg. par injection intramusculaire; chez les chats, en administrant 10 à 50 mg/kg. par injection intramusculaire; chez les singes, en administrant
10 à 30 mg/kg. par injection intramusculaire ou 2 à 15 mg/kg. par injection intra-veineuse et, chez l'homme adulte en adminis- trant 0,5à 3 mg/kg par injection intramusculaire et 0,5 à 3 mg/kg.
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f par infection intraveineuse. On peut obtenir un effet euphorique r chez l'homme, en administrant par voie buccale, 1,25 à 15 mg.
Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents .anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes est comprise entre 5 et 50 mg. Pour pratiquer une opération chirur- gicale chez les chiens, il faut, à cet effet, employer une dose de 3 à 10 mg/kg. par injection intramusculaire.
On peut appliquer et administrer les produits sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes., en capsules remplies de liquide ou de produit sec, en solutions aqueuses ou non aqueuses pour administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour administration par voie rectale et en inhalations, en gelées et en pulvérisations pour administration par voie nasale, etc.
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La présente invention est illustrée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1.-
On ajoute 51 gr. d'acide carboxylique de cyclohexane
1-phénylique dans 500 ml. de benzène, à 150 ml. d'acide sulfuri- concentré que/et on agite vigoureusement le mélange obtenu à 40 C. On ajoute lentement une solution de 12 gr. d'acide hydrazoïque dans
250 ml. de benzène et, lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange sur de la glace pilée et on agite vigoureusement. On élimine la couche de benzène et on lave la couche aqueuse à l'éther. On rend la couche aqueuse forte¯ment basique en ajoutant un excès d'une solution a.queuse d'hydroxyde de sodium et on extrait l'aminé libérée à l'éther. On lave le produit d'extrac- tion d'éther à l'eau,on le sèche sur du carbonate de potassium et on distille l'éther de la solution séchée.
On distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine 1-phénylcyclo- hexylique désirée, sous forme pure. Point d'ébullition: environ 84-9 C à 1 mm.
On prépare le chlorhydrate d'amine 1-phénylcyclohexy- lique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution avec un excès d'acide chlorhydrique isopropano- lique. On recueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Point de fusion: 247-8 C. On peut préparer le bromhydrate d'amine 1-phénylcyclohexylique de la même manière, en utilisant une solution alcoolique d'acide bromhydrique au lieu de l'acide chlorhydrique'isopropanolique.
On peut préparer l'acétate d'aminé 1-phénylcyclo- hexylique en traitant la base libre avec de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther. On purifie le sel par recristallisation dans un mélange d'isopro- panol et d'éther. Point de fusion : 144-5 C.
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EXEMPLE 2.-
On ajoute prude:nment 400 ml. de chlorure de thionyle à
194 gr. d'aaide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique. Lorsque la réaction initiale est terminée, on reflue la solution pendant une heure, puis on élimine sous vide l'excès de chlorure de thionyle. On ajoute le chlorure d'acide brut à 2. 000 ml. d'hydroxyde d'ammonium concentré, à 20-30 C. et on agite le mé- lange pendant une heure. On recueille la carboxyamide de cyclo- hexane 1-phénylique et on la purifie par recristallisation dans de l'iso-octane. Point de fusion: environ 90 C.
On'ajoute 155 gr. de carboxy-amide de cyclohexane 1-phénylique à une solution d'hypobromite de sodium (préparée en ajoutant 39 ml. de bromure à une solution de 475 gr. dhydro- xyde de potassium dans 2,2 litres d'eau, à 25 C), tout en main- tenant la température à environ 15 C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure ou deux à 15-30 C., puis on l'extrait avec des portions de 350 ml. d'éther. Ensuite, on ajoute lentement la solution d'éther à 650 ml. d'acide chlorhy- drique en reflux, dans un dispositif prévu pour la distillation simultanée de l'éther. Lorsque le mélange réactionnel cesse de mousser, on le reflue encore pendant une heure, puis on le verse dans un autre flacon.
Lors du refroidissement, le chlor- hydrate d'aminé 1-phénylcyclohexylique se cristallise. On recueille le produit, on le lave à l'éther , puis on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.
Point de fusion: 247-8 C.
On peut préparer le sulfate d'amine l-phénylcyclohexyli- que en ajoutant la base libre à une solution alcoolique contenant un équivalent décide sulfurique. On précipite le sel par addi- tion d'éther 'et on le purifie par recristallisation dans un mé- lange de Méthanol et d'éther.
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EXEMPLE 3.-
On trnasforme 204-gr. d'acide carboxylique de cyclo- hexane 1-phénylique en chlorure d'acide, de la manière décrite à l'exemple 2. Ensuite, on ajoute lentenent le chlorure d'acide brut à 100 ml. de méthanol absolu, tout en agitant et en refroi- dissant. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore le mé- lange pendant 30 minutes, puis on le traite avec 1 litre d'éther.
On lave la solution obtenue à l'eau, puis au bicarbonate de sodium aqueux, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'anhydride carbonique. On élimine la couche d'éther, on la sèche et on distille l'éther. La distillation du résidu sous pression réduite donne le carboxylate méthylique de cyclohexane 1-phénylique désiré.
On ajoute 40 ml. d'hydrate d'hydrazine à 85 %, dans de l'eau, à une solution de 109 gr. de carboxylate méthylique de cyclohexane 1-phénylique dans 100 ml. d'éthanol absolu et on reflue la solution obtenue, pendant six heures. On ajoute 100 ml. d'eau chaude, on refroidit la solution et on recueille l'hydrazide cristalline d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique. On lave le produit à l'eau glacée et on le sèche sous vide, à la température ambiante.
On ajoute une solution de 30 gr. de nitrite de sodium dans 75 ml. d'eau, à un mélange agité vigoureusement et se composant de 87 gr. d'hydrazide d'acide carboxylique de cyclo- hexane 1-phénylique, de 35 -.il. d'acide chlorhydrique concentré, de 750 :nl. d'eau glacée et de 500 ml. d'éther, tout en maintenant ,la température en dessous de 10 C. Lorsque l'addition est ter- minée, on élimine la couche d'éther et on extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'éther. On combine le produit d'extraction d'éther avec la couche principale d'éther, puis on lave la solution combinée avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite avec de l'eau.
Après séchage, on ajoute,
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goutte à goutte, la solution éthérée d@@azide d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique, à 200 ml. d'éthanol absolu en ébullition, tout en maintenant la température au point d'ébulli- tion de l'éthanol, en laissant distiller l'éther au fur et à mesure que l'on ajoute la solution. On reflue la solution obtenue, pendant deux heures, puis on élimine la majeure partie de l'étha- nol par distillation. On reflue le résidu d'ester éthylique brut
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d'acide N-,1-pYxén,yl-cyclahel)-carba:nique avec 100 ml. c?'acide chlorhydrique concentré et 50 ml. d'acide acétique glacial, jusqu'à ce que la couche huileuse disparaisse.
On concentre le mélange au bain de vapeur, sous pression réduite et on absorbe le résidu dans 500 ml. d'eau. Apres l'avoir traitée au charbon
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de bois, on libère la base libre de l'amine 1-nré2ylcyclohexy- lique désirée en traitant la solution avec un excès d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait la base libre à l'éther, on lave la solution d'éther à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther.
La distillation du- résidu sous pression réduite donne l'amine
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1-phénylcyclohlique désirée, sous forme pure. Point d'ébul- lition: environ 84-9 C à 1 mm.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to a process for the preparation of 1-phenylcyclohexyl amine and its addition salts. acid.
According to the present invention, the amine is prepared
1-phenylcyclohexyl by transforming, into a primary amino group, the carboxylate function present in a 1-phenyl cyclohexane compound of formula
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where Z represents a carboxylate function, such as for example
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a primary amide, a carboxylic group, a carboxylate ester or a nitrile group. When Z is a primary amide group, this transformation can be carried out by treating the cyclohexane 1-phenyl carboxy-amide with an alkali metal hypohalite, and then hydrolyzing the obtained cyclohexane 1-phenyl isocyanate with an aqueous solution. strong of a mineral acid. When Z is a carboxylic group, the cyclohexane 1-phenylic carboxylic acid in a strong mineral acid is treated with hydrazoic acid.
When Z is a carboxylate ester group, the alkylated cyclohexane 1-phenyl carboxylate is treated with hydrazine, to obtain the cyclohexane 1-phenyl carboxylic acid hydrazide; treating the hydrazide with nitrous acid to obtain cyclohexane 1-phenyl carboxylic acid azide; the azide is treated with a lower aliphatic alcohol, to give the N- (1-phenylcyclohexyl) -carbamic acid alkyl ester, which is then treated with a strong mineral acid. When Z is a nitrile group, the nitrile of cyclohexane 1-phenyl is treated with hydroxylamine, to obtain the amino oxime; the amidooxime is treated with benzenesulfonyl chloride to give the urea compound, which is then hydrolyzed with a strong alkali.
Alternatively, the nitrile can be hydrolyzed to the amide, which is treated as indicated above.
When the process described above is applied, the 1-phenylcyclphexyl amine is often obtained as the free base. Amine, 1-phenylcyclohexyl acid addition salts can be prepared from the free base by treatment with an acid. Among the many acid addition salts which can be prepared in this manner are, for example, mineral acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate; salts of organic acids such as succinate, benzoate, acetate, p-toluenesulphonate, benzene sulphonate and salts with other acids such as
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sulfamate.
When applying the method described above, an acid addition salt of 1-phenylcyclohexyl amine is obtained, the free base can be obtained by treating the acid addition salts with an alkaline reagent such as a solution of sodium hydroxide., sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution and the like.
The amine 1-Phenylcyclohexyl and its non-toxic acid addition salts possess useful medical properties. A 1-phenylcyclohexyl amine "non-toxic acid addition salt" of the type according to the present invention includes either acid addition salt which is substantially no more toxic. than an equal weight of the 1-phenylcyclohexyl amine itself.
Among these salts, there will be mentioned, for example, the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfamate, acetate, phosphate, succinate, tartrate, p-toluene-sulfonate, benzene-sulfonate, etc. When administered to a live animal or to a? person, these products exert a sedative effect on the central nervous system. By varying the quantity of product administered, different degrees of sedative effect on the central nervous system can be obtained, these degrees manifesting themselves by effects ranging from euphoria to depression and cataleptic state. The products can be used for the treatment of hyper-excitability in animals and humans.
When it comes to animals, these products are of great practical value, since they allow the treatment, confinement and / or transport of animals, which in other circumstances tions, could injure people and themselves as well. These products can be used to calm hyperexcitability in humans. When it comes to hyper-excitability manifested by aggressiveness, these products are of great practical value if the patient must be locked up, because they allow this operation to be carried out without endangering the patient or the patient. the people responsible for treating him.
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The products of the present invention can also be used as anesthetics, in animal and human surgery, since they can be used to achieve a cataleptic state. For this purpose, they can be used alone or with other anesthetic agents. When used together with other anesthetic agents, particularly those of the barbituric acid type, they exert the effect of other anesthetic agents, thus allowing much smaller and reducing amounts to be used. therefore the unwanted side effects that may occur, such as respiratory depression.
The dosage of the products obviously varies according to the mode of application, the subject to be treated and the desired effect. Cataleptic status can be achieved in dogs by oral administration of 15 to 50 mg / kg. or 10 to 25 mg / kg. by intramuscular injection; in cats, administering 10 to 50 mg / kg. by intramuscular injection; in monkeys, by administering
10 to 30 mg / kg. by intramuscular injection or 2 to 15 mg / kg. by intravenous injection and, in adult man, by administering 0.5 to 3 mg / kg by intramuscular injection and 0.5 to 3 mg / kg.
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f by intravenous infection. A euphoric effect can be obtained in humans by oral administration of 1.25 to 15 mg.
When the products are used to increase the effect of anesthetic agents, the oral dose in adults is between 5 and 50 mg. In order to perform a surgical operation in dogs, a dose of 3 to 10 mg / kg should be used for this purpose. by intramuscular injection.
The products can be applied and administered in either the usual pharmaceutical form, that is to say in tablets, in capsules filled with liquid or with dry product, in aqueous or non-aqueous solutions for administration by the route. buccal or parenteral, dragees, suppositories for rectal administration and inhalations, jellies and sprays for nasal administration, etc.
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The present invention is illustrated by the following examples.
EXAMPLE 1.-
Add 51 gr. cyclohexane carboxylic acid
1-phenyl in 500 ml. of benzene, to 150 ml. of concentrated sulfuric acid / and the resulting mixture is stirred vigorously at 40 ° C. A solution of 12 g. hydrazoic acid in
250 ml. of benzene and, when the reaction is complete, the mixture is poured onto crushed ice and stirred vigorously. The benzene layer is removed and the aqueous layer washed with ether. The aqueous layer is made strongly basic by adding an excess of an aqueous sodium hydroxide solution and the liberated amine is extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over potassium carbonate, and the ether is distilled from the dried solution.
The residue is distilled under reduced pressure to obtain the desired 1-phenylcyclohexyl amine in pure form. Boiling point: about 84-9 C at 1mm.
1-Phenylcyclohexyl amine hydrochloride is prepared by dissolving the free base in ether and treating the solution with excess isopropanolic hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
Melting point: 247-8 C. The 1-phenylcyclohexyl amine hydrobromide can be prepared in the same manner, using an alcoholic solution of hydrobromic acid instead of hydrochloric acid and isopropanolic.
1-Phenylcyclohexyl amine acetate can be prepared by treating the free base with glacial acetic acid and precipitating the salt by adding ether. The salt is purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 144-5 C.
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EXAMPLE 2.-
We add carefully: nment 400 ml. of thionyl chloride to
194 gr. of cyclohexane 1-phenyl carboxylic acid. When the initial reaction is complete, the solution is refluxed for one hour, then the excess thionyl chloride is removed in vacuo. The crude acid chloride is added to 2000 ml. of concentrated ammonium hydroxide to 20-30 ° C. and the mixture is stirred for one hour. The 1-phenyl cyclohexane carboxyamide is collected and purified by recrystallization from iso-octane. Melting point: about 90 C.
Add 155 gr. of cyclohexane 1-phenyl carboxy-amide to a solution of sodium hypobromite (prepared by adding 39 ml. of bromide to a solution of 475 gr. of potassium hydroxide in 2.2 liters of water, at 25 C ), while maintaining the temperature at about 15 ° C. The reaction mixture is stirred for an hour or two at 15-30 ° C., then extracted with 350 ml portions. ether. Then, the 650 ml ether solution is slowly added. of hydrochloric acid under reflux, in a device provided for the simultaneous distillation of ether. When the reaction mixture ceases to foam, it is refluxed for another hour and then poured into another flask.
On cooling, the 1-phenylcyclohexyl amine hydrochloride crystallizes. The product is collected, washed with ether and then purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
Melting point: 247-8 C.
1-Phenylcyclohexyl amine sulfate can be prepared by adding the free base to an alcoholic solution containing a resolves sulfuric equivalent. The salt is precipitated by addition of ether and is purified by recrystallization from a mixture of methanol and ether.
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EXAMPLE 3.-
We transform 204-gr. 1-phenyl cyclohexane carboxylic acid to acid chloride, as described in Example 2. Then, the crude acid chloride is slowly added to 100 ml. of absolute methanol, while stirring and cooling. When the addition is complete, the mixture is further stirred for 30 minutes, then treated with 1 liter of ether.
The resulting solution is washed with water, then with aqueous sodium bicarbonate, until there is no more evolution of carbon dioxide. The ether layer is removed, dried and the ether is distilled off. Distillation of the residue under reduced pressure affords the desired 1-phenyl cyclohexane methyl carboxylate.
40 ml are added. of 85% hydrazine hydrate, in water, to a solution of 109 gr. of 1-phenyl cyclohexane methyl carboxylate in 100 ml. of absolute ethanol and the resulting solution is refluxed for six hours. 100 ml are added. of hot water, the solution is cooled and the crystalline cyclohexane 1-phenyl carboxylic acid hydrazide is collected. The product is washed with ice water and dried in vacuo at room temperature.
A solution of 30 gr is added. of sodium nitrite in 75 ml. of water, to a vigorously stirred mixture consisting of 87 gr. 1-phenyl cyclohexane carboxylic acid hydrazide, 35 -.il. of concentrated hydrochloric acid, 750: nl. ice water and 500 ml. of ether, while maintaining the temperature below 10 ° C. When the addition is complete, the ether layer is removed and the aqueous layer is extracted with an additional amount of ether. The ether extract is combined with the main ether layer, then the combined solution is washed with aqueous sodium bicarbonate and then with water.
After drying, one adds,
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The ethereal solution of cyclohexane 1-phenyl carboxylic acid azide dropwise to 200 ml. boiling absolute ethanol, while maintaining the temperature at the boiling point of ethanol, allowing the ether to distill off as the solution is added. The resulting solution is refluxed for two hours, then most of the ethanol is removed by distillation. The residue of crude ethyl ester is refluxed
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of N-, 1-pYxen, yl-cyclahel) -carba: nic acid with 100 ml. concentrated hydrochloric acid and 50 ml. glacial acetic acid, until the oily layer disappears.
The mixture is concentrated on a steam bath under reduced pressure and the residue is absorbed in 500 ml. of water. After treating it with charcoal
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of wood, the free base of the desired 1-nr12ylcyclohexyl amine is liberated by treating the solution with excess aqueous sodium hydroxide. The free base is extracted with ether, the ether solution is washed with water, dried and the ether evaporated.
Distillation of the residue under reduced pressure gives the amine.
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1-phenylcyclohlique desired, in pure form. Boiling point: about 84-9 C at 1 mm.
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