BE565256A - - Google Patents

Description

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   - La présente invention concerne un procédé de prépara- tion d'amine   1-phénylcyclohexylique   et de ses sels d'addition . acide. 



   Suivant la présente invention, on prépare l'amine 
1-phénylcyclohexylique en transformant, en un groupe amino primaire, la fonction carboxylate présente dans un composé de cyclohexane 1-phénylique de formule 
 EMI1.1 
 où Z représente une fonction carboxylate, comme par exemple 

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 une amide primaire, un groupe carboxylique, un ester de carbo- xylate ou un groupe nitrile. Lorsque Z est un groupe d'amide primaire, on peut effectuer cette transformation en traitant la carboxy-amide de cyclohexane 1-phénylique avec,un hypohalite de métal alcalin, puis en hydrolysant l'isocyanate de cyclohexane 1-phénylique obtenu avec une solution aqueuse forte d'un acide minéral. Lorsque Z est un groupe carboxylique, on traite.'l'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique dans un acide minéral fort, avec de l'acide   hydrazoïque.

   Lorsque   Z est ungroupe d'ester de carboxylate, on traite le carboxylate de cyclohexane 1-phénylique alcoylé avec de l'hydrazine, pour obtenir l'hydrazide d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique; on traite l'hydrazide avec de l'acide nitreux pour obtenir l'azide d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique; on traite l'azide avec un alcool aliphatique inférieur, pour obtenir l'ester alcoylé d'acide   N-(1-phénylcyclohexyl)-carbamique,   qui est en- suite traité avec un acide minéral fort. Lorsque Z est un groupe nitrile, on traite le nitrile de cyclohexane 1-phénylique avec de l'hydroxylamine, pour obtenir l'amino-oxime; on traite l'amido- oxime avec du chlorure benzène-sulfonylique pour obtenir le com- posé d'urée, qui est alors hydrolysé avec un alcali fort.

   En variante, on peut hydrolyser le nitrile en amide, qui est traitée comme indiqué ci-dessus. 



   Lorsqu'on applique le procédé décrit ci-dessus, on obtient souvent l'amine   1-phénylcyclphexylique   sous forme de base libre. On -peut préparer les sels d'addition acide   d'aminé     ,1-phénylcyclohexylique   à partir de la base libre, par traitement avec un acide. Parmi les nombreux sels d'addition acide qui peu- vent être préparés de cette manière, on citera, par exemple, les sels d'acide minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate; des sels d'acides organiques tels que le succinate, le benzoate, l'acétate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate et des sels avec d'autres acides tels que 

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 le sulfamate.

   Lorsqu'en appliquent le procédé décrit ci-dessus,      on obtient un sel d'addition acide d'amine   1-phénylcyclohexylique,   on peut obtenir la base libre par traitement des sels d'addition acide avec un réactif alcalin tel qu'une solution d'hydroxyde de sodium., une solution de bicarbonate de sodium, une solution de carbonate de potassium et autres. 



   L'aminé 1-phénylcyclohexylique et ses sels non toxiques d'addition acide possèdent des propriétés médicales utiles. Un "sel non toxique d'addition acide"   d'aminé     1-phénylcyclohexy-   lique, du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre' sel d'addition acide qui n'est pratiquement pas plus toxi- que qu'un poids égal de l'aminé   1-phénylcyclohexylique   elle-même. 



   Parmi ces sels, on citera, par   exanple,   le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, l'acétate, le phosphate, le succinate, le tartrate, le p-toluène-sulfonate, le benzène- sulfonate etc. Lorsqu'ils sont administrés à un animal vivant ou à   un?   personne, ces produits exercent un effet sédatif sur le système nerveux central. En variant la quantité de produit administrée on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central, ces degrés se manifestant eux- mêmes par des effets allant de l'euphorie à la dépression et à l'état cataleptique. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de   l'hyper-excitabilité   des animaux et de l'homme. 



   Lorsqu'il s'agit   d'animaux,   ces produits ont une grande valeur au point de vue pratique, car ils permettent de traiter., d'en- fermer et/ou de transporter des animaux, qui, en d'autres condi- tions, risqueraient' de blesser les personnes et eux-mêmes éga- lement. On peut utiliser ces produits pour calmer l'hyper- excitabilité chez l'homme. Lorsqu'il s'agit d'hyper-excitabilité se manifestant par une agressivité, ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique si le patient doit être enfermé, car ils permettent de procéder à cette opération sans danger pour le malade, ni pour les personnes chargées de le soigner. 

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   On peut également utiliser les produits de la présente invention comme anesthésiques, en chirurgie animale et hunaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataleptique. A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques. Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anes- thésiques, en particulier ceux du type de l'acide barbiturique, ils exercent l'effet des autres agents anesthésiques, permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et rédui- sant, par conséquent, les effets secondaires indésirables qui peuvent se produire., comme par exemple la dépression respiratoire. 



   Le dosage des produits varie   évidemment   suivant le mode d'application, le sujet à traiter et l'effet désiré. On peut obtenir un état cataleptique chez les chiens en administrant, par voie buccale, 15 à 50 mg/kg. ou 10 à 25 mg/kg. par injection intramusculaire; chez les chats, en administrant 10 à 50 mg/kg. par injection intramusculaire; chez les singes, en administrant 
10 à 30   mg/kg. par   injection intramusculaire ou 2 à 15   mg/kg.   par injection intra-veineuse et, chez l'homme adulte en adminis- trant 0,5à 3 mg/kg par injection intramusculaire et 0,5 à 3   mg/kg.   
 EMI4.1 
 f par infection intraveineuse. On peut obtenir un effet euphorique r chez l'homme, en administrant par voie buccale, 1,25 à 15   mg.   



  Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents .anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes est comprise entre 5 et 50 mg. Pour pratiquer une opération chirur- gicale chez les chiens, il faut, à cet effet, employer une dose de 3 à 10 mg/kg. par injection intramusculaire. 



   On peut appliquer et administrer les produits sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes., en capsules remplies de liquide ou de produit sec, en solutions aqueuses ou non aqueuses pour administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour administration par voie rectale et en inhalations, en gelées et en pulvérisations pour administration par voie nasale, etc. 

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   La présente invention est illustrée par les exemples suivants. 



   EXEMPLE 1.- 
On ajoute 51 gr. d'acide carboxylique de cyclohexane 
1-phénylique dans 500 ml. de benzène, à 150 ml. d'acide sulfuri- concentré que/et on agite vigoureusement le mélange obtenu à 40 C. On ajoute lentement une solution de 12 gr. d'acide   hydrazoïque   dans 
250   ml.   de benzène et, lorsque la réaction est terminée, on verse le mélange sur de la glace pilée et on agite vigoureusement. On élimine la couche de benzène et on lave la couche aqueuse à l'éther. On rend la couche aqueuse forte¯ment basique en ajoutant un excès d'une solution a.queuse d'hydroxyde de sodium et on extrait l'aminé libérée à l'éther. On lave le produit d'extrac- tion d'éther à l'eau,on le sèche sur du carbonate de potassium et on distille l'éther de la solution séchée.

   On distille le résidu sous pression réduite, pour obtenir l'amine 1-phénylcyclo- hexylique désirée, sous forme pure. Point d'ébullition: environ   84-9 C   à 1 mm. 



   On prépare le chlorhydrate d'amine   1-phénylcyclohexy-   lique en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant la solution avec un excès d'acide chlorhydrique isopropano- lique. On recueille le chlorhydrate précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. 



   Point de fusion: 247-8 C. On peut préparer le bromhydrate d'amine 1-phénylcyclohexylique de la même manière, en utilisant une solution alcoolique d'acide bromhydrique au lieu de l'acide   chlorhydrique'isopropanolique.   



   On peut préparer l'acétate d'aminé   1-phénylcyclo-   hexylique en traitant la base libre avec de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther. On purifie le sel par recristallisation dans un mélange d'isopro-   panol   et d'éther. Point de fusion : 144-5 C. 

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   EXEMPLE   2.-   
On ajoute prude:nment 400 ml. de chlorure de thionyle à 
194 gr.   d'aaide   carboxylique de cyclohexane 1-phénylique. Lorsque la réaction initiale est terminée, on reflue la solution pendant une heure, puis on élimine sous vide l'excès de chlorure de      thionyle. On ajoute le chlorure d'acide brut à 2. 000 ml. d'hydroxyde d'ammonium concentré, à   20-30 C.   et on agite le mé- lange pendant une heure. On recueille la carboxyamide de cyclo- hexane   1-phénylique   et on la purifie par recristallisation dans de l'iso-octane. Point de fusion: environ 90 C. 



     On'ajoute   155   gr.   de carboxy-amide de cyclohexane   1-phénylique   à une solution   d'hypobromite   de sodium (préparée en ajoutant 39 ml. de bromure à une solution de 475 gr.   dhydro-   xyde de potassium dans 2,2 litres d'eau, à 25 C), tout en main- tenant la température à environ 15 C. On agite le mélange réactionnel pendant une heure ou deux à 15-30 C., puis on l'extrait avec des portions de 350 ml. d'éther. Ensuite, on ajoute lentement la solution d'éther à 650 ml. d'acide chlorhy- drique en reflux, dans un dispositif prévu pour la distillation simultanée de l'éther. Lorsque le mélange réactionnel cesse de mousser, on le reflue encore pendant une heure, puis on le verse dans un autre flacon.

   Lors du refroidissement, le chlor- hydrate d'aminé   1-phénylcyclohexylique   se cristallise. On recueille le produit, on le lave à l'éther , puis on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. 



   Point de fusion: 247-8 C. 



   On peut préparer le sulfate d'amine l-phénylcyclohexyli- que en ajoutant la base libre à une solution alcoolique contenant un équivalent décide   sulfurique.   On précipite le sel par addi- tion   d'éther 'et   on le purifie par recristallisation dans un mé- lange de Méthanol et   d'éther.   

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    EXEMPLE 3.-    
On trnasforme   204-gr.   d'acide carboxylique de cyclo- hexane 1-phénylique en chlorure d'acide, de la manière décrite à l'exemple 2. Ensuite, on ajoute lentenent le chlorure d'acide brut à 100 ml. de méthanol absolu, tout en agitant et en refroi- dissant. Lorsque l'addition est terminée, on agite encore le mé- lange pendant 30 minutes, puis on le traite avec 1 litre d'éther. 



  On lave la solution obtenue à l'eau, puis au bicarbonate de sodium aqueux, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'anhydride carbonique. On élimine la couche   d'éther,   on la sèche et on distille l'éther. La distillation du résidu sous pression réduite donne le carboxylate méthylique de cyclohexane 1-phénylique désiré. 



   On ajoute 40 ml. d'hydrate d'hydrazine à 85 %, dans de l'eau, à une solution de 109 gr. de carboxylate méthylique de cyclohexane   1-phénylique   dans 100 ml. d'éthanol absolu et on reflue la solution obtenue, pendant six heures. On ajoute 100 ml. d'eau chaude, on refroidit la solution et on recueille l'hydrazide cristalline d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique. On lave le produit à l'eau glacée et on le sèche sous vide, à la température ambiante. 



   On ajoute une solution de 30 gr. de nitrite de sodium dans 75 ml. d'eau, à un mélange agité vigoureusement et se composant de 87 gr. d'hydrazide d'acide carboxylique de cyclo- hexane   1-phénylique,   de 35 -.il. d'acide chlorhydrique concentré, de   750 :nl.   d'eau glacée et de 500 ml.   d'éther,   tout en maintenant ,la température en dessous de 10 C. Lorsque l'addition est ter- minée, on élimine la couche d'éther et on extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémentaire d'éther. On combine le produit d'extraction d'éther avec la couche principale d'éther, puis on lave la solution combinée avec du bicarbonate de sodium aqueux et ensuite avec de l'eau.

   Après séchage, on ajoute, 

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 goutte à goutte, la solution éthérée   d@@azide   d'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique, à 200 ml.   d'éthanol   absolu en ébullition, tout en maintenant la température au point   d'ébulli-   tion de   l'éthanol,   en laissant distiller l'éther au fur et à mesure que l'on ajoute la solution. On reflue la solution obtenue, pendant deux heures, puis on élimine la majeure partie de l'étha- nol par distillation. On reflue le résidu d'ester éthylique brut 
 EMI8.1 
 d'acide N-,1-pYxén,yl-cyclahel)-carba:nique avec 100 ml. c?'acide chlorhydrique concentré et 50 ml. d'acide acétique glacial, jusqu'à ce que la couche huileuse disparaisse.

   On concentre le mélange au bain de vapeur, sous pression réduite et on absorbe le résidu dans 500 ml.   d'eau.   Apres l'avoir traitée au charbon 
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 de bois, on libère la base libre de l'amine 1-nré2ylcyclohexy- lique désirée en traitant la solution avec un excès d'hydroxyde de sodium aqueux. On extrait la base libre à   l'éther,   on lave la solution d'éther à l'eau, on la sèche et on évapore l'éther. 



  La distillation du- résidu sous pression réduite donne l'amine 
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 1-phénylcyclohlique désirée, sous forme pure. Point d'ébul- lition: environ   84-9 C   à 1 mm. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. On peut préparer le p-toluène-sulfonate d'amine 1- phénylcyclohexylique en ajoutant une'solution éthanolique de la base libre à une solution éthanolique contenant un excès EMI8.4 d'acide ;B-toluêne-sulfonique. On précipite le sel par addition d'éther et on le purifie par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, REVENDICATIONS EMI8.5 ---------- --.

   - ------.-----....-- 1.- Procédé de préparation de composés d'amine cyclo- hexylique, caractérisé en ce qu'or, transforme, en un. groupe amino primaire., la fonction carboxylate présente dans un composé de cyclohexane 1-phénylique de formule <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 de façon'à obtenir l'amine l-phénylcyclohexylique, en faisant éventuellement réagir ensuite l'amine l-phénylcyclohexylique avec un acide, pour obtenir le sel d'addition acide correspondant, Z représentant, dans cette formule, une fonction carboxylate.

   2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la fonction carboxylate est un groupe amido primaire, un radical carboxylique, un ester de carboxylate ou un groupe nitrile.

   3. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé en ce que Z est un groupe carboxylique et on effectue la transformation en traitant l'acide carboxylique de cyclohexane 1-phénylique avec de l'acide hydrazoïque, en présence d'un acide minéral fort.

   4.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé en ce que Z est un groupe amido primaire et on effectue la transformation en traitant la carboxyamide de cyclohexane 1- phénylique avec un hypohalite de métal alcalin, puis en hydro- lysant l'isocyanate intermédiaire avec une solution forte d'un, acide minéral.

   5. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, carac- térisé en ce que Z est un groupe d'ester de carboxylate et on effectue la transformation en faisant réagir l'ester de carboxy- late de cyclohexane 1-phénylique avec de l'hydrazine, en faisant réagir l'hydrazide ainsi obtenue avec un alcool aliphatique et en faisant réagir le produit ainsi obtenu avec . acide minéral fort.

   6. - Amine l-phénylcyclohexylique et ses sels d'addition <Desc/Clms Page number 10> acide, préparés -ou obtenus par le procédé des revendications 1 à 5 ou par ,un procédé équivalent. EMI10.1

   \ \ '..- Chloihydrate d'maine 1-phÉnylcyclohexylique, pré- paré ou obtenu par le procédé des revendications 1 à 5 ou par un procédé équivalent.