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La présente invention concerne un procédé de prépara- tion d'amine 1-phénylcyclohexylique et de ses sels d'addition acide.
Suivant la présente invention, on prépare l'amine 1-phénylcyclohexylique en hydrogénant catalytiquement l'amine N-benzyl-l-phénylcyclohexylique, pour éliminer le groupe benzyli- que. On peut effectuer l'hydrogénation dans des conditions neutres ou acides. Les catalyseurs que l'on utilise de préférence sont les catalyseurs au palladiu, bien que l'on puisse également em- ployer les catalyseurs au platine et au nickel de Raney. On obtient les meilleurs résultats en utilisanttune quantité relati- vement importante de catalyseur. Comme solvants, il est préfé-
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rable d'employer les alcools aliphatiques inférieurs. Les pres- sions d'hydrogène ne sont pas critiques et il n'est pas néces- saire d'employer des pressions très élevées.
Dans la plupart des cas, une pression de quelques atmosphères suffit. La tempé- rature n'est pas critique non plus et elle peut varier entre 0 et 75 C. Pour la facilité, on utilise habituellement la tempé- rature ambiante (environ 20 à 25 C).
Lorsqu'on applique le procédé décrit ci-dessus, on obtient souventl'aminé l-phénylcyclohexylique sous forme de base libre. On peut obtenir les sels d'addition acide de l'amine 1-phénylcyclohexylique à partir de la base libre, par traitement avec un acide. Parmi les nombreux sels qui peuvent être prépa- rés de cette manière, on citera, par exemple, les sels d'acides minéraux tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate et le phosphate;
des sels d'acides organiques tels que le succi- nate,le benzoate, l'acétate, le p-toluène-sulfonate et des sels avec d'autres acides tels que le sulfamate. Lorsque, sui- vant le procédé décrit ci-dessus, on obtient un sel d'addition acide d'amine 1-phénylcyclohexylique, on peut obtenir la base libre en traitant les sels d'addition acide avec un réactif alca- lin tel qu'une solution d'hydroxyde de sodium, une solution de bicarbonate de sodium, une solution de carbonate de potassium,etc..
L'aminé l-phénylcyclohexylique et ses sels non toxi- ques d'addition acide possèdent des propriétés médicales utiles.
Un "sel non toxique d'addition acide" d'amine 1-phénylcyclohexy- lique, du type suivant la présente invention, comprend l'un ou l'autre sel d'addition acide qui n'est pratiquement pas plus toxique qu'un poids équivalent de l'amine 1-phénylcyclohexylique elle-même. Parmi ces sels, on citera, par exemple, le chlorhy- drate, le bromhydrate, le sulfate, le sulfamate, l'acétate, le phosphate, le succinate, le tartrate, le p-toluène-sulfonate, le benzène-sulfonate, etc.. Administrés à un animal vivant ou à une personne., ces produits exercent un effet sédatif sur le système
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nerveux central.
En va.riant la quantité de produit administrée on peut obtenir différents degrés d'effet sédatif sur le système nerveux central, ces degrés se manifestant eux-mêmes par des effets allant de l'euphôrie à la dépression et à l'état cata- leptique. Les produits peuvent être utilisés pour le traitement de l'hyper-excitabilité chez les animaux et chez l'homme.
Lorsqu'il s'agit d'animaux, ces produits ont une grande valeur au point .de vue pratique, car ils permettent de traiter, d'en- fermer et/ou de transporter des animaux., qui, en d'autres con- ditions, risqueraient de blesser les personnes et eux-mêmes également. On peut utiliser ces produits pour calmer l'hyper-
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excitabilité chez l'hoT!L11le. Lorsqu'il s'agit d-hyper-excitabilité se manifestant par une a.gressivité., ces produits présentent une grande valeur d'ordre pratique si @e patient doit être enfermée car ils permettent de procéder à cette opération sans danger pour le malade, ni pour les personnes chargées de le soigner.
On peut .également utiliser les produits de la présente invention comme anesthésiques, en chirurgie animale et humaine, car ils peuvent être employés pour obtenir un état cataleptique.
A cet effet, ils peuvent être utilisés seuls ou avec d'autres agents anesthésiques, Lorsqu'ils sont utilisés avec d'autres agents anesthésiques, en particulier ceux du type acide barbi- tvrique, ils exercent l'effet des autres agents anesthésiques, permettant ainsi d'employer des quantités beaucoup plus faibles et réduisant, par conséquent, les effets secondaires indésirables qui peuvent se produire, comme par exemple la dépression respi- ratoire.
Le dosage des produits varie évidemment suivant le mode '4'administration, le sujet à traiter et l'effet désiré.
On peut obtenir un état cataleptique chez les'chiens en adminis- trant, par voie buccale, 15 à 50 mg/kg ou 10 à 25 mg/kg par injection intra-musculaire; chez les chats, en administrant 10 à 50 mg/kg par injection intra-musculaire; chez les singes,
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en administrant 10 à 30 mg/kg. par injection intra-musculaire ou 2 à 15 mg/kg par injection intra-veineuse et, chez l'homme adulte, en administrant 0,5 à 3 mg/kg par injection intra- musculaire et 0,5 à 3 mg/kg par injection intra-veineuse. On peut obtenir un effet euphorique chez l'homme, en administrant, par voiebuccale,' 1,25 à 15 mg. Lorsqu'on utilise les produits pour augmenter l'effet des agents anesthésiques, la dose par voie buccale chez les adultes est comprise entre 5 et 50 mg.
Pour pratiquer une opération chirurgicale chez les chiens, il faut, à cet effet, employer une dose de 3 à 10 mg/kg, par injec- tion intra-muschlaire.
On peut appliquer et administrer les produits sous l'une ou l'autre forme pharmaceutique habituelle, c'est-à-dire en tablettes, en capsules remplies de liquide ou de produit sec, en solutions aqueuses ou non aqueuses pour l'administration par voie buccale ou parentérale, en dragées, en suppositoires pour l'administration par voie rectale et en inhalations, en gelées et en pulvérisations pour l'administration par voie nasale, etc.
La présente invention est illustrée par l'exemple suivant : EXEMPLE. -
On soumet à' l'hydrogénation 96 gr d'amine N-benzyl-1- phénylcy clohexylique dans 300 ml. de méthanol contenant un équivalent d'acide chlorhydrique (31 ml. d'acide chlorhydrique concentré), sous quatre atmosphères d'hydrogène, en présence de 25 gr de catalyseur au palladium sur du charbon de bois à 20%, jusqu'à ce qu'un équivalent d'hydrogène soit absorbé. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le méthanol du produit de filtration. On dilue le résidu à l'eau; on alcalinise le mélange avec une solution d'hydroxyde de sodium et on l'ex- trait à l'éther.
On sèche les produits d'extraction d'éther, on distille$l'éther et'-l'on distille le résidu sous vide pour
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obtenir l'amine l-phénylcyclohexlique désirée. Point d'ébulli- tion : 92-5 C à 0,8 mm.
On prépare .le chlorhydrate d'amine l-phénylcyclohexyli- que en dissolvant la base libre dans de l'éther et en traitant' la solution avec un excès d'acide chlorhydrique isopropanolique.
On recualle le chlorhydrate précipité et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther.
Point de fusion : 247-8 C. On peut préparer le bromhydrate d'amine l-phénylcyclohe:xylique de la même manière, en utilisant une solu- d'acide tion alcoolique/bromhydrique au lieu d'acide chlorhydrique iso- propanolique.
On peut préparer l'acétate d'aminé l-phénylcyclohexyli- que en traitant la base libre avec de l'acide acétique glacial et en précipitant le sel par addition d'éther. On purifie le sel par recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Point de fusion: 144-5 C.
Le produit de départ utilisé dans le procédé ci-dessus, c'est-à-dire l'amine N-benzyl-1-phénylcyclohexylique, peut être préparé de la manière suivante :
On reflue un mélange se composant de 214 gr de benzyl- amine, de 200 gr de cyclohexanone et de 300 ml. de toluène, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus écoulement d'eau. Tout en agitant., on ajoute la solution chaude à une solution de lithium phényli- que, préparée à partir de 472 gr. de bromobenzène et de 44 gr. de lithium dans 200 ml. d'éther. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures, puis on le décompose en ajoutant prudem- ment 500 ml. d'eau. On élimine la couche d'éther, on la lave à l'eau et on la sèche.
On distille l'éther et on distille le résidu sous vide, pour obtenir l'aminé N-benzyl-1-phényl- cyclohexylique désirée. Point d'ébullition: 145-50 C à 0,2 mm.
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The present invention relates to a process for the preparation of 1-phenylcyclohexyl amine and its acid addition salts.
According to the present invention, the 1-phenylcyclohexyl amine is prepared by catalytically hydrogenating the N-benzyl-1-phenylcyclohexyl amine, to remove the benzyl group. The hydrogenation can be carried out under neutral or acidic conditions. The catalysts which are preferably used are the palladiu catalysts, although the platinum and Raney nickel catalysts can also be employed. The best results are obtained by using a relatively large amount of catalyst. As solvents, it is preferred
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rable to use lower aliphatic alcohols. The hydrogen pressures are not critical and it is not necessary to employ very high pressures.
In most cases, a pressure of a few atmospheres is sufficient. The temperature is not critical either and can vary between 0 and 75 ° C. For convenience, room temperature (about 20 to 25 ° C.) is usually used.
When the process described above is applied, the 1-phenylcyclohexyl amine is often obtained as the free base. The acid addition salts of 1-phenylcyclohexyl amine can be obtained from the free base by treatment with an acid. Among the many salts which can be prepared in this manner are, for example, salts of mineral acids such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate and phosphate;
salts of organic acids such as succinate, benzoate, acetate, p-toluenesulfonate, and salts with other acids such as sulfamate. When, by the method described above, an acid addition salt of 1-phenylcyclohexyl amine is obtained, the free base can be obtained by treating the acid addition salts with an alkaline reagent such as sodium hydroxide solution, sodium bicarbonate solution, potassium carbonate solution, etc.
The 1-phenylcyclohexyl amine and its non-toxic acid addition salts possess useful medical properties.
A "non-toxic acid addition salt" of 1-phenylcyclohexyl amine, of the type according to the present invention, comprises either acid addition salt which is substantially no more toxic than a 1-phenylcyclohexyl amine. equivalent weight of the 1-phenylcyclohexyl amine itself. Among these salts, there will be mentioned, for example, the hydrochloride, hydrobromide, sulfate, sulfamate, acetate, phosphate, succinate, tartrate, p-toluene-sulfonate, benzene-sulfonate, etc. .. Administered to a living animal or to a person, these products have a sedative effect on the system.
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central nervous.
By varying the amount of product administered, different degrees of sedative effect on the central nervous system can be obtained, these degrees manifesting themselves by effects ranging from euphoria to depression and catalytic state. . The products can be used for the treatment of hyper-excitability in animals and in humans.
When it comes to animals, these products are of great practical value because they allow the treatment, confinement and / or transport of animals, which in other words con - editions, could injure people and themselves as well. These products can be used to calm hyper-
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excitability in hoT! L11le. When it comes to hyper-excitability manifested by a.gressivity, these products are of great practical value if the patient must be locked up because they allow this operation to be carried out without endangering the patient. , nor for those responsible for treating him.
The products of the present invention can also be used as anesthetics, in animal and human surgery, as they can be used to achieve a cataleptic state.
For this purpose, they can be used alone or with other anesthetic agents, When used with other anesthetic agents, in particular those of the barbitric acid type, they exert the effect of other anesthetic agents, allowing thus using much smaller amounts and consequently reducing undesirable side effects which may occur, such as for example respiratory depression.
The dosage of the products obviously varies according to the mode of administration, the subject to be treated and the desired effect.
A cataleptic state can be obtained in dogs by the oral administration of 15 to 50 mg / kg or 10 to 25 mg / kg by intramuscular injection; in cats, administering 10 to 50 mg / kg by intramuscular injection; in monkeys,
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administering 10 to 30 mg / kg. by intramuscular injection or 2 to 15 mg / kg by intravenous injection and, in adult humans, by administering 0.5 to 3 mg / kg by intramuscular injection and 0.5 to 3 mg / kg per intravenous injection. A euphoric effect can be obtained in humans by oral administration of 1.25 to 15 mg. When using the products to increase the effect of anesthetic agents, the oral dose in adults is between 5 and 50 mg.
In order to perform surgery in dogs, a dose of 3 to 10 mg / kg should be used by intramuscular injection.
The products can be applied and administered in either customary pharmaceutical form, i.e., tablets, capsules filled with liquid or dry product, aqueous or non-aqueous solutions for administration by orally or parenterally, in dragees, suppositories for rectal administration and inhalations, jellies and sprays for nasal administration, etc.
The present invention is illustrated by the following example: EXAMPLE. -
96 g of N-benzyl-1-phenylcyclohexyl amine in 300 ml are hydrogenated. of methanol containing one equivalent of hydrochloric acid (31 ml. of concentrated hydrochloric acid), under four atmospheres of hydrogen, in the presence of 25 g of palladium catalyst on 20% charcoal, until one equivalent of hydrogen is absorbed. The catalyst is removed by filtration and the methanol is evaporated from the filtration product. The residue is diluted with water; the mixture is basified with sodium hydroxide solution and extracted with ether.
The ether extracts are dried, the ether is distilled off and the residue is distilled under vacuum to
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obtain the desired l-phenylcyclohexlic amine. Boiling point: 92-5 C at 0.8 mm.
1-Phenylcyclohexyl amine hydrochloride is prepared by dissolving the free base in ether and treating the solution with excess isopropanolic hydrochloric acid.
The precipitated hydrochloride is collected and purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether.
Melting point: 247-8 C. The 1-phenylcyclohe: xyl amine hydrobromide can be prepared in the same manner, using an alcoholic / hydrobromic acid solution instead of isopropanolic hydrochloric acid.
1-Phenylcyclohexyl amine acetate can be prepared by treating the free base with glacial acetic acid and precipitating the salt by adding ether. The salt is purified by recrystallization from a mixture of isopropanol and ether. Melting point: 144-5 C.
The starting material used in the above process, i.e. the N-benzyl-1-phenylcyclohexyl amine, can be prepared as follows:
A mixture consisting of 214 g of benzylamine, 200 g of cyclohexanone and 300 ml is refluxed. toluene until no more water is flowing. While stirring, the hot solution is added to a solution of phenyl lithium, prepared from 472 gr. of bromobenzene and 44 gr. lithium in 200 ml. ether. The reaction mixture is stirred for two hours, then decomposed by carefully adding 500 ml. of water. The ether layer is removed, washed with water and dried.
The ether is distilled off and the residue is distilled in vacuo, to afford the desired N-benzyl-1-phenyl-cyclohexyl amine. Boiling point: 145-50 C at 0.2 mm.