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Publication number: BE567434A
Authority: BE

Description


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  La présente Invention concerne un procédé do préparation de l-hydrazino-4-(pyridyl-méthyl}-phtalaz1nes et de leur$ sels; de préférence des 1-hwdrazino-4-[pyridyl- (2l)- ou pyr1dyl-(4')-méthyl]-phtalazinee. 
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  Ces nouveaux composas peuvent encore présenter 
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 dtautroa subst1tuanta, ainsi notamment fixés au noyau 

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 benzénique, par exemple des groupes aminogènes, acylamino-   gènes,   tels que des groupes   acétylaminogènes,   des groupes NO2, des groupes alcoyles tels que des groupes méthyles, ou des groupes   alcoxy   tels que des groupes méthoxy, ou des atomes d'halogène, par exemple de chlore ou de brome. 



   Ces nouvelles   phtalazines   possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques. Elles présentent un effet hypotenseur marqué et peuvent par suite être utilisées en thérapeutique comme agents abaissant la pression sanguine. 



  Sous ce rapport, il y a lieu de mentionner particulièrement 
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 la 1-hydrazîno-4-Epyridyl-(4l)-méthyll-phtalazine de formuler 
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 et ses sels, qui constituent par suite un objet particulier de la présente Invention. 



   Le présent procédé consiste à transformer un reste X 
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 en groupe hydrazinique, dans une 1-X-4-(pyrid7l-mêthyl)- phtalazine dans laquelle X représente un reste transformable en groupe hydrazinique, et, dans les composé obtenus com- 
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 portant un groupe aoylaminogènee à saponifier si on le désire ledit groupe d'une manière usuelle en groupe aminogène libre. 



  X peut alors représenter un reste échangeable tel qu'un groupe   meroapto   libre ou éthérifié, par exemple un groupe 

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 alcoylmercapte,   un hydroxyle   transformé en groupe éther ou ester réactif, par exemple un atome d'halogène, de préférence du chlore, ou un groupe   phénoxy,   ou un groupe aminogène, par exemple un groupe aminogène non substitué, ou un groupe aminogène mono- ou disubstitué, tel qu'un groupe alcoylou slcoylène-aminogène, Ce reste échangeable est remplacé par le groupe hydroiszinique, par exemple par traitement avec de   l'hydrazine,  
Dans le procédé défini ci-dessus, les substances de départ peuvent aussi prendre naissance dans les   condi-   tions de la réaction.

   C'est ainsi qu'on peut faire réagir des 1-amino-3-(pyridyl-méthyl)-iso-indolénines sur de l'hydrazine, ce qui fait   qu'il   se forme intermédiairement des 1-amino-4-(pyridyl-méthyl)-phtaslazines,
Les réactions indiquées sont effectuées de manière usuelle, en présence ou en   l'absence   d'agents de dilution, éventuellement aussi en présence d'agents de condensation; on peut aussi opérer en présence de catalyseurs comme la poudre de cuivre. 



   Suivant le mode opératoire choisi, on obtient les nouveaux composas   hydraziniques   sous la forme de bases libres ou de leurs sels. A partir de ceux-ci on peut, d'une manière usuelle, obtenir les bases libres. A partir de ces dernières, on peut, par réaction sur des acides appropriés à la formation de sels utilisables en thérapeutique, obtenir 

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 des sels, par exemple ceux des hydracides   halogènes,   des acides sulfurique, azotique, phosphorique,   thiocyanique,   acétique, propionique, oxalique, malonique, succinique, citrique, tartrique, malique, méthane-sulfonique, éthane-   sulfonique,   hydroxy-éthane-sulfoniques,   benzène-   ou toluène-   sulfonique,   d'acides aminés, ou d'acides thérapeutiquement actifs. 



   La présente invention   embrasse   également les formes d'exécution dans lesquelles on part   d'un   composé obtenu comme produit   intermédiaire à   un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procéda ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades. 



   Les nouvelles   hydrazino-phtalazines   er leurs sels   pèsent   être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant en mélange avec une matière de support pharmaceutique   entérale ou -parentérale. Pour la formation de organique ou inorganique, appropriée pour une application\    cette matière de support, on envisage les substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, des stéarate, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliiques, des gommes, des polyalcoylène-glycois ou d'autres excipients connus. 



  Ces préparations pharmaceutiques peuvent, par exemple, se présenter à l'état de   comprimés,   de dragées, de   perles,   de capsules ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions Le cas échéant, elles sont 

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 stérilisées et/ou renferment dam substances ux11ialee, telles que des agents de conservations de atab111aatlon' des agents   mouillants   ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la   pression   osmotique ou des tampons. Elles peuvent   aussi   renfermer encore d'autres   substances   théra- 
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 peutiquêment prdelquaes. 



  La présente invention concerne égalel1'1ent!l à titre de produits   industriels   nouveaux;, les produits conformes 
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 à oeux définis ei-<3essus. 



  L'intention est décrite plus @n détail dans les e::templê8 non limitatifs qui suîve,41to dans lesquels les te.mp6raturoc sont :J.ndiql.10e::;;! en degrés centigrades. iiJteùipiLe 3, --d'.;)*"'/tW>¯-.ou.CJ"' Dans 60 cm3 de m6thanol et soi cm3 d'hydrate dnhydrazlne, on dissout le. l-shlo'ro-.4-[pyriciyl(4")-mêthyljphtalasine brute obtenue suivant les indications uî-dessous à partir de 1492 g de 1-oxo-4-[py iàyl-(4')-tné'bhy,1]-lp2diliydrophtalazine, puis fait bouillir pendant une heure à reflua au bain-marie
On évapore la solution sous pression réduite,

   débarrasse aussi   complètement   que possible le   résidu   de 

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 l'hydrate d'hydrazine en le chauffant à 600   sous   une   pros.   sion de 12 mm puis le   dissout   dans 250 cm3   d'éthanol     absolu.   



   On filtre la solution et évapore   à.nouveau   à sec,   sous   vide. 



     On   dissout le   résidu   dans 250 cm3   d'éthanol   absolu; filtre,   puis   ajoute 60 cm3   d'une   solution   éthanolique   2,75 fois normale d'acide chlorhydrique.Il se   forme   des cristaux brun- jaune qu'on isole et recristallise dans 400 em3   d'éthanol   à 95%, en ajoutant environ 20 cn3   d'eau.   On   obtient   ainsi 
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 le dichlorhydrate de I drainc- [Syidyl.&t ta9.- phtalazine de formule: 
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 sous forme cristalline contenant une molécule   d'eau,   fondant à   279-281 ,   soluble dans l'eau en donnant une solution limpide.

   A partir de ce   composé   on peut, à   l'aide   de la quantité calculée d'une solution d'hydroxyde de soidum,obtenir la base libre qui fond à   287-289    (après liquéfaction 
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 à 88-133  et résoliditioation à 183 ). 



  La l-chloro-4- pyridyl-(4')-mthyH-phtalasine utilisée pomme   substances   de départ peut être préparée comme   suit-.   



   Dans un bain d'huile à 135  on chauffe pendant 

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 3 heures à reflux;, avec 200 cm3 d'hydrate   d'hydrazine,,   44,6g du composé que   l'on   obtient en condensant de l'anhydride   @     ,phtalique   avec de la 4-méthyl-pyridine (y-pyrophtalone),      On essore les   .cristaux   qui se séparent }par refroidissement et les recristallise dans de l'éthanol. On obtient ainsi la sous la forme de cristaux jaunâtres fondant à 208-210 , Ce composé forme un chlorhydrate fondant à   280-282 .   



   Avec 60 cm3 d'oxychlorure de phosphoreon chauffe pendant deux heures et demie au baine-marie, 14,2 g de 1-oxo-   lies   morceaux violets formés sont introduits lentement dans de la   glae   conjointement avec l'oxychlorure de phosphore et la   section   violette foxmée est versée en un fin jet dans un mélange de 450 cm3 d'eau et de 270 cm3 d'ammoniaque concentrée, tout en agitant fortement et en refroidissant. La température   intérieure   ne doit pas monter au-dessus de 10 , On essore le précipité rougâtre, le lave à fond avec de l'eau et   l'essora   jusqu'à ce qu'ils soit sec.

   La   1-ohloro-4-[pyridyl-   (4')-méthyl[-phtalazine ainsi obtenue   est-,   comme décrit ci- dessus, directement soumisse à d'autres   traitements.   Par re- cristallisation dans l'éthanol, elle peut cependant aussi être purifiée. Elle fond -alors à 170 . 

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 Exemple 2 
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Avec 120 cm3 de méthanol et 108 cm3 d'hydrate d'hydrazine, on fait bouillit pendant une heure, à reflux, au 
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 bain-marie, la 1-ch10ro-4.[pyr1dyl-(2')-méthyl]-phtalaz1ne . brute obtenue, suivant l'exemple 1, en chauffant à reflux pendant 2 heures et demie, au bain   d'huile,   à 125 ,14,2 g 
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 de 1-oxo--[p9ridyl.-2) nthy..-1,2-dihydro-platalazïne avec 60 cm3 d'oxychlorure de phosphore et en   traitant.ensuite   suivant l'exemple 1.

   On évapore complètement le méthanol et l'hydrate d'hydrazine sous un vide de 12 mm et dissout le résidu à deux reprises dans chaque fois 250 cm3 d'éthanol absolu, évapore à sec, puis dissout à nouveau dans 250 cm3   d'éthanol   absolu. A cette solution, on ajoute 70 cm3 d'une solution   étlianolique   2,3 fois normal d'acide chlorhydrique,   PUIS,   au bout de quelques heures, sépare par essorage un peu   d'un   précipité rougeâtre, On évapore complètement le filtrat à sec. broie le résidu avec 25 cm3 d'éthanol abaolu et laisse cristalliser. On isole les cristaux et les recristallise dans de l'éthanol à 95%.

   Le dichlorhydrate de   1-hydrazino-   
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 - pyridyl-2 ,-mthyl -phtalaz.re ainsi obtenu, qui est soluble dans l'eau en donnant une solution limpide et répond à la formule: 
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 contient 1 molécule d'eau de cristallisation. Il fond à 230=232  en écumant; la masse fondue se solidifie alors à nouveau et fond à nouveau à 2900 environ. 
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  La l-oxo-4-[pyridY1-(2'-methYl]-1,2-dihydrophta1azine utilisée comme substance de départ est obtenue suivant les indications données dans l'exemple 1 pour le compose pyridyl- (4)-méthylé correspondant, à partir du produit de   conden-   sation obtenu en faisant   réagi    de l'anhydride phtalique 
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 sur de la 2-méthyl-pyrîdîne (a-pyrophtalone). Elle fond à   179-182    et son chlorhydrate à 261-264 .
Exemple 3 
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 Cl'CID-c;o---#.>-....c::o On chauffe pendant 3 heures au bain-marie 1605 g de chlorhydrate de l-oxo-'4-[pyridyl-(4')-niëthyH-7-aoëtamino- 1,2-àihYdro-phtalazine avec 100 cm' 3 d'oxychlorure de phosphore Il ne se produit pas de réaction visible.

   On verse la suspension sur 600 g de glace, verse la solution limpide formée dans de   l'eau,,   en un fin jet, en maintenant constamment une réaction alcaline'par addition de 310 cm3 d'ammoniaque 
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 concentres j, essore le précipité de l-chloro-4-Epyridyl-(4')méthYl]-7-acétaino-phtalaz1ne formé, le lave à fond et le fait bouillir immédiatement pendant deux heures, à reflux, dans une solution de 81   car   d'hydrate d'hydrazine dans 90 cm3 de méthanol. On évapore sous pression réduite les fractions facilement volatiles. Pour   éliminer   l'hydrate d'hydrazine, 

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 on évapore encore à deux reprises avec 200 cm d'éthanol, On dissout le résidu cristallin dans peu de méthanol, le sépare dtun produit insoluble d'un point de fusion élevé qu'il renferme, puis concentre.

   On obtient des cristaux 
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 jaunâtres de l-hydrazino-4-[pyridyl-(41)-m6thyl]-7-acétamlno- phtalazine de formule: 
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 Ce composé fond à   143-1450   en écumant, se solidifie à nouveau à 180  environ et ne fond plus jusqu'à 315 . 



   Le dichlorhydrate   prépara   dans de   l'éthanol   avec une solution alcoolique 2,5 foie normale d'acide chlorhydrique; fond à 264-267 . Il est hygroscopique, ce produit renfermant de l'eau de cristallisation présente un point de fusion plus bas. 



   Le produit de départ   utilisé   dans cet exemple est obtenu comme   suit:  
On fait bouillir pendant trois heures   à   reflux, avec une quantité quadruple d'hydrate d'hydrazine, la 5-nitro-   y-pyrophtalone   obtenue de manière connue en chauffant de l'anhydride 4-nitro-phtalique à 1800 avec de la   #-piccoline   dans de   l'o-dichlorobenzène.   Le groupe NO2 est alors réduit 

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 et l'on obtient, sous la   forme   de cristaux brun-jaunes,la 
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 1-oxo..4...[ pyr1dyl... (41 } -méthyl]...7 amino-lj 2...dihych"o..phtalazine fondant à 2980 (après   recristallisation   dans de l'éthanol, le chlorhydrate   présente   un point de fusion supérieur a 300 C. 



   On fait bouillir pendant trois heures la phtalazone obtenue,, à   l'état   finement boryé, avec 6 fois sa quantité 
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 d'snhydr1ae acdtiquee après refroidissement on sépare le produit   précipité,   le dissout dans de l'acide acétique glacial et ajoute une solution alcoolique 2,4 fois normale 
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 d'acide chlorhydrique, Le chlorhydrate de 1-oxo-4-Epyridyl- (4' -méthyl]-7-acétamino-l,2=dihydro-pntalazine qui se sépare   aussitôt   est pur et peut être utilisé   directement.  
Exemple 4 
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 Q;:II--¯ococ::ote)"'Q;

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Dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique concentra on fait bouillir pendant une heure et   demie,   à reflur, 2 g du 
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 dlehlorh7drate de l-hydrazino"4-'[ pyridyl-(4 ' ) -mëthyH -7- acétamino-phtalazine que l'on obtient suivant l'exemple 3, puis refroidit. Le produit sépare est le trichlorhydrate 
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 de la I-hydrazino-4-[pyr1dyl-(4'-méthyl]-7-am1no-phtalaz1ne de formule 
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 lui, par séchage ou par reoriatallisation, perd facilement une mol d'acide chlorhydrique, ce composé   fond à     285 4   
Exemple 5   -----------  
On fait bouillir pendant 4 heures à reflux, au bain- 
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 marie, 27 g de 1-méthylmercapto-4-[pyridyl-(4')-méthyl]- phtalazine avec 200 cm3   d'éthanol   et 150 cm3 d'hydrate d'hydrazine.

   On élimine l'éthanol sous pression réduite et poursuit le traitement comme dans l'exemple 1. Le dichlorhydrate obtenu finalement avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique est identique au produit obtenu suivant l'exemple 1. 
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  Le 1-mthylmercapto-dérîv utilisé est obtenu à partir de la 1-ahloro-4-[pyriàyl-(4')-méthyl]-phtalazine décrite dans l'exemple 1, avec un excès d'une solution métha-   nolique   de   méthylmercaptanate   de sodium, en tube scellé, à   135-140 ,   puis il est directement soumis aux autres traite-   monts.   



   Exemple 6 
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 e>--¯IICa-¯-........ 



   Dans 200 cm3   d'éthanol   et   200   cm3 d'hydrate d'hydrazine, on fait bouillir   à   reflux jusqu'à cessation du dégagement d'ammoniac,   c'est-à-dire   pendant 12 heures environ, 
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 24 g de .-amino-r pyricy3.-(4 e )-mh9l-phtalaino On filtre la solution chaude et la traite, comme décrit dans l'exemple 1 de manière à obtenir le   dichlorhydrate   de la   1-hydrazino-4-   

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 4yl t°hßeaau La 1-amino-4-[ py 1<yl-(4 ')-wéthyll-phtalazine utilisée comme substance de départ est obtenue à partir de la 1-ohloro-4-[pyrldYl-(41-méthyl]phtalaz1ne écrite dans l'exemple 1, en chauffant en vase clos 35 g de ce composé, pendant 5 heures à 15 , avéc 400 em3 dltl1Snol dans lequel on a dissous 34 g d'ammoniaque,

   et en évaporant aussitôt à sec après avoir sépara la majeure partie du chlorure   d'ammonium.,   puis en   cristallisant   éventuellement le résidu dans un mélange d'alcool et d'acétate   d'éthyle.   On peut aussi l'utiliser à l'état brut pour la réaction décrite ci-dessus.

Claims

Revendications EMI14.1 .............-cc..........---- I. Un procédé de préparation de nouvelles phtalazines, @ caractérisé par le fait qu'on prépare, d'une manière connue EMI14.2 en elle-même, des I-bydraz1no-4-(Pyr1dYl=m4thyl)-phtala- zines, ou leurs sels.

Le présent procédé peut encore être caractérisé par les points suivants: EMI14.3 1) Dans une l-X-4-(pyridyl-méthyl)-phtalazine, X re- présentant un substituant transformable en groupe hydrazino, on transforme ledit substituant en groupe hydrazinique et, dans les composa obtenus qui comportent un groupe acylaminogène, on transforme si on le désire ledit groupe d'une manière usuelle en groupe aminogène libre. EMI14.4

2) on fait réagir une i-x. 4-(pyridyl-méthyl)-phtalas:ine dans laquelle X représente un reste échangeable, sur de l'hydrazine. EMI14.5 3) On part d'une 1-X-.ipyr.dy..aéh,yi--pha.azine dans laquelle X représente un atome d'halogène, de préférence du chlore.

4) Une substance de départ est formée dans les conditions de la réaction. EMI14.6

5) On prépare la 1-hydrazino-4-[pyridyl-(4')-méthyl]- phtalazineo 6) On part d'un composé obtenu comme produit inter- médiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les <Desc/Clms Page number 15> phases encore manquantes dudit procéda ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades.

11. A titre de produits industriels nouveaux; 7) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procéda défini ci-dessus. EMI15.1

8) Les I-hydrazino-4-(pyridYlntbyl)-phtalazlnesp et leurs sels.

9) Les I-bydrazino-4-[Pyr1dyl-(41)-mathyl)-phtalaz1nea et leurs sels.

10) LéD l-hydrasino-4-[pyridyl-(3')-.!aéthyH-phtalaa:ines et leurs sels.

11 La 1-dazlno-4-[pyr1dY1-(4')-méthyl]-phtalaz1nê et ses sels.

12 ) La I-hydraz1no-4.[pyrldYl-(2')-méthyl}-phtalazlne et ses sels.

13) La l-hyërazino-4-E pyridyl-(4 ' ) -ËithyH -7-acëtyl- aminophtalazine et ses sels.

14) Les nouveaux composés décrit* dans les exemples.

15) Les préparations pharmaceutiques renfermant, conjointement avec un excipient, les composée indiqués sous 8), EMI15.2 16) La i-hydrazino-4-[ pyriàyi-(2')-wétiiyi] -7-amino- phtalazine et ses sels.

En tant que produits intermédiaires nouveaux: EMI15.3 17) Les l-halogêno-4-![pyridyl--Nëthyl][-phtala3in@B telles que la l-chloro-4-.[pyridyl-(4')-.méthyl]-phtalazine, la <Desc/Clms Page number 16> EMI16.1 1-chxoxo-I pyriy-2 ).-méthyll -phtsiaaina" leurs analogues EMI16.2 et leurs dérives. EMI16.3

18) Les 1-alCOyxmcraarto-( pyridyl-mthyll phta3ains, telles que la 1-méthylynreato--L pyr.âyZ-( ) 'n°thyâ. - EMI16.4 phtalazine. EMI16.5

19) Les i-amirio--Lpy'.y-méthyl7 pht,,azio, telles tii 1& >M4no-4-[ pyridyl-(4')-méthyl ].-phtaiazine .