BE636257A

BE636257A -

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Publication number: BE636257A
Authority: BE
Priority date: 1963-08-09
Also published as: FR1369051A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
La présente invention est relative à un pro- '  cédé de préparation de nouveaux acides aminée de  formule 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
portant un groupe hydroxyle libre, éthérifié ou esté. rifié, et R représente un reste alcoylique inférieur. 

  
Des atomes d'halogène sont, par exemple, du  fluor, du chlore ou du brome, ou également le pseudohalogène qu'est le trifluorométhyle.

  
Les groupes hydroxyles éthérifiée sont surtout des groupes hydroxy substitués par des restes alipha-

  
 <EMI ID=4.1>  comme les groupes éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, maie surtout le groupe méthoxy, des groupes alcényloxy inférieurs comme le groupe allyloxy, des groupes phényl-alcoxy inférieurs comme les groupes benzyloxy, 1-phényléthoxy ou 2-phényléthoxy, dans lesquels les restes aromatiques peuvent également renfermer des substituants, par exemple des restes alcoyles ou alcoxy inférieurs, des atomes d'halogène,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
groupes cyclo-alcoyloxy ou cyclo-alcényloxy comme les  groupes cyclopentyloxy, cyclopentényloxy, cyclohexyloxy ou cyclohexényloxy. 

  
Comme groupes hydroxy estérifiés, on envisage 

  
 <EMI ID=6.1> 
-acétique, propionique, pivalique, ou d'un acide benzoïque,par exemple de l'acide benzolque proprement dit ou d'un; ; acide benzoïque substitué comme indiqué ci-dessus dans  le reste aromatique, ou d'un acide hydroxy-formique éthérifié comme l'acide benzyloxy-formique ou l'acide 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
:estérifié ou éthérifié se trouve avantageusement en position para.

  
Le reste alcoylique inférieur R est, par exemple,un reste éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, mais surtout un reste méthyle .

  
En dehors des restes indiqués, le reste phényle peut encore porter d'autres substituants tels

  
 <EMI ID=8.1>  atomes d'halogène, des groupes hydroxy substitués, par exemple les groupes hydroxy éthérifiés ou estérifiés

  
 <EMI ID=9.1> 

  
groupes aminogènes tels que des groupes aminogènes libres ou substitués, par exemple des groupes acylaminogènes ou des groupes mono- ou di-alcoyl(inférieur)aminogènes. Comme restes acyles, on envisage dans ce cas en particulier ceux qui ont été indiqués ci-dessus pour le groupe hydroxy estérifié.

  
Les nouveaux composés possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier des pro-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
ainsi, par exemple, que dans des essais effectués sur des rats, ils abaissent la pression sanguine de ces animaux et peuvent, par suite, être utilisés comme

  
 <EMI ID=11.1> 

  
servir de produits intermédiaires pour la préparation  'de composés précieux. Vis-à-vis des acides P-(p,m- 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
les nouveaux composés sont sensiblement plus stables. 

  
Sont particulièrement intéressants comme  agents hypotenseurs les composés des formules 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
dans lesquelles R et R' représentent des restes alcoyliques  inférieurs et R' peut également représenter de l'hydrogène, et R" représente du fluor ou du chlore, et en particulier les composés des formules  
 <EMI ID=14.1> 
 dans lesquelles R' représente un méthyle ou également de l'hydrogène, et R" représente du fluor ou du chlore, et en particulier l'a-méthyl-3-fluoro-4-méthoxy-phénylalanine et l'a-méthyl-3-chloro-4-méthoxy-pyénylalanine.

  
Les nouveaux composés sont obtenus suivant des méthodes connues en elles-mêmes. On procède avantageusement de telle sorte que dans des composés de

  
, formule

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle Ph e&#65533; R ont la signification indiquée  ci-dessus, X représente le groupe aminogène ou un reste  transformable en le, groupe aminogène, et Y représente 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
groupe carboxylique, avec cette mesure que l'un au moins des restes X et Y soit transformable en le groupe  aminogène ou en le groupe carboxylique, on transforme en les groupes indiqués les restes X et/ou Y qui sont  transformables en de tels groupes.

  
Le radical X peut être, par exemple, un reste transformable en groupe aminogène par réduction, tel qu'un groupe N02, ou un groupe hydroxy-aminogène, ou bien un reste transformable en le groupe aminogène par hydrogénolyse ou par hydrolyse, tel qu'un groupe dibenzylaminogène ou triphénylméthylaminogène, ou un groupe

  
acylaminogène, surtout un groupe acylaminogène dont le reste acyle est facile à éliminer, tel qu'un reste

  
 <EMI ID=17.1> 

  
comme le reste toluène-sulfonylei ou un reste aryloxycarbonyle ou tertio-butyloxy-carbonyle.

  
Le reste Y représente, par exemple, un groupe carboxylique fonctionnellement modifié qui est transformable en un groupe carboxylique libre. Comme tel, on

  
 <EMI ID=18.1> 

  
en le groupe carboxylique par,hydrolyse ou hydrogénolyse, comme des esters, par exemple des esters alcoyliques, 

  
en particulier des esters alcoyliques inférieurs, ou

  
 <EMI ID=19.1> 

  
 <EMI ID=20.1>  <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1>  formule 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
On envisage en outre, par exemple, 11'9=eau 2-thiono-5-

  
 <EMI ID=25.1>  
 <EMI ID=26.1> 
 <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
l'anneau azolactone de formule

  

 <EMI ID=29.1> 


  
 <EMI ID=30.1> 

  

 <EMI ID=31.1> 


  
 <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
  <EMI ID=34.1> 

  
oxazolique de formule

  

 <EMI ID=35.1> 


  
La scission de ces anneaux a avantageusement lieu par hydrolyse, d'une manière usuelle.

  
Le procédé préféré de préparation des nouveaux composés consiste donc à hydrolyser, par exemple en

  
 <EMI ID=36.1> 

  
dans lesquelles R et Ph ont la signification indiquée au début.

  
Dans les composés obtenus comportant un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié, par exemple un groupé alcoxy, benzyloxy ou carbobenzoxy, on peut, si on le désire, scinder ultérieurement ce groupe d'une manière  usuelle, par exemple par hydrolyse ou hydrogénolyse, en

  
 <EMI ID=37.1> 

  
L'hydrolyse en un groupe hydroxyle libre d'un  groupe alcoxy situé sur le reste phényle Ph peut cepen-  dant aussi avoir lieu en même temps que l'hydrolyse des

  
 <EMI ID=38.1> 

  
traiter une hydantolne correspondante par de l'acide iodhydrique ou de l'acide bromhydrique, par exemple avec une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique.

  
Les réactions conformes au procédé sont effectuées d'une manière usuelle, en la présence ou en l'absence de diluants, d'agents de condensation et/ou d'agents de catalyse, à basse température, à la tempé-rature normale ou à chaud, éventuellement en vase clos.

  
Suivant les conditions opératoires et les substances de départ qui sont choisies, on obtient les substances finales sous forme libre ou sous la forme de leurs sels qui font également partie de l'invention.

  
C'est ainsi qu'on peut, par exemple,obtenir des sels basiques, des sels neutres, des sels acides ou des sels mixtes, le cas échéant aussi les hémi-hydrates, les monohydrates, les sesqui-hydrates ou des polyhydrates desdits sels. Les sels des nouveaux composés peuvent, d'une manière connue en soi, être transformés en les composés

  
libres, les sels d'addition acides, par exemple, avec des agents basiques ou des échangeurs d'ions, les sels métalliques par réaction sur des agents acides. Par ailleurs, les composés libres obtenus peuvent former des sels avec des acides inorganiques ou organiques,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
sables, ou avec des métaux tels que des métaux alcalins ou des métaux alcalino-terreux. Pour préparer des sels

  
 <EMI ID=40.1> 

  
acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques, alicycliques, aromatiques ou hétérocycliques comme les acides formique, acétique, propionique, succinique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique ; les acides

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1>   <EMI ID=43.1> 

  
hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique, des acides halogéno-benzène-sulfoniques, les acides toluènesuif uniques, naphtalène-sulfoniques ou l'acide sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.

  
Ces sels, ou d'autres sels des nouveaux composés, comme par exemple les picrates, peuvent aussi servir à la purification des composés libres obtenus, tandis qu'on transforme en sels les composés libres, qu'on sépare lesdits sels et qu'on met à nouveau les

  
 <EMI ID=44.1> 

  
du rapport étroit existant entre les nouveaux composés

  
sous forme libre et sous la forme de leurs sels, il y 

  
a lieu d'entendre dans ce qui précède, comme dans ce 

  
qui suit, par composés libres, éventuellement aussi les' sels correspondants: 

  
Les nouveaux composés peuvent se présenter 

  
sous la forme de racémates ou de mélanges racémiques pouvant être scindés d'une manière usuelle et être  décomposés en les antipodes optiques. 

  
L'invention concerne également les formes  d'exécution du procédé dans lesquelles une substance

  
de départ est formée dans les conditions de la réaction,

  
ou bien dans lesquelles on part d'un composé obtenu

  
comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de

  
ses stades.

  
On utilise avantageusement des substances de départ conduisant aux composés qui ont été indiqués au début comme étant particulièrement intéressants.

  
Les substances de départ sont connues ou peuvent, pour autant qu'elles soient nouvelles, être préparées d'une manière connue en soi. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, obtenir des composés de formule

  

 <EMI ID=45.1> 


  
dans laquelle Ph et R ont la signification indiquée,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
reste alcoylique ou un reste benzyle pouvant aussi porter par exemple les substituants qui sont indiquée ci-dessus pour le reste phényle, lorsqu'on transpose 
-:,un composé de formule
 <EMI ID=47.1> 
 <EMI ID=48.1> 

  
indiquées, suivant Schmidt, par exemple par traitement

  
avec de l'acide azothydrique, ou suivant Beckmann, par exemple par transformation en oxime et substitution subséquente éventuelle sur l'oxygène de 1'oxime, par

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
'on peut, par hydrolyse partielle ou par hydrogénolyse,

  
 <EMI ID=51.1>  comme médicaments sous la forme de préparations pharmaceutiques renfermant ces composés conjointement avec des matières de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides, qui sont appropriées pour une administration par voie entérale, par exemple par voie orale, ou pour une administration par voie parentérale. Pour la formation de ces matières de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la cholestérine ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état

  
 <EMI ID=52.1> 

  
liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émul- 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
renferment des substances auxiliaires telles que des  agents de conservation, de stabilisation, des agents  mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire  varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peu-  vent aussi renfermer encore d'autres substances théra- 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
de Rauwolfia comme la réserpine, la rescinnamine ou la déserpidine, et des composés analogues comme la syringopine, des alcaloïdes du Veratrum comme la germine ou la protovératrine, ou surtout des anti-hypertenseurs synthétiques comme le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le cyclopenthiazide ou des composés analogues, la l-céto-3-(3'- <EMI ID=56.1> 

  
l'hydralazine, la dihydralazine, la guanéthidine, ou des ganglio-plégiques comme la chloriaondamino.

  
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.

  
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

  
EXEMPLE 1

  
Tout en agitant, on fait bouillir à reflux

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
et 130 g d'hydroxyde de baryum-octahydrate et verse ensuite le mélange dans 2 litres d'eau. On ajuste à un

  
 <EMI ID=59.1> 

  
agite pendant un certain temps et sépare par essorage

  
à travers de la cellite. On évapore sous vide le filtrat

  
 <EMI ID=60.1> 

  
d'une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique et à

  
 <EMI ID=61.1> 

  
2 heures, sépare par essorage le peu du produit qui

  
ne s'est pas dissous et lave ensuite avec 100 car d'une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique. On réduit le

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
basique, sous la forme d'acétate, et lave ensuite avec une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique. On évapore

  
 <EMI ID=64.1> 

  
3-fluoro-4-méthoxy-phénylalanine de formule 

  

 <EMI ID=65.1> 


  
sous la forme de cristaux incolores, qui fondent après recristallisation dans l'eau à 268-270', en se décomposant.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Dans un ballon pourvu d'un agitateur, on place
126 g de o-fluoranisol, 120 car d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=67.1>  chlorure de zinc et 2 g de chlorure de sodium et fait passer, tout en agitant et en refroidissant le cas échéant à 20-25', de l'acide bromhydrique à l'état gazeux jusqu'à saturation (8 heures). On laisse reposer, pendant 2 jours à la température ambiante, la suspension de teinte rouge-jaune, à 2 phases, la veroe ensuite en agitant sur 600 g d'eau glacée et extrait à 3 reprises

  
 <EMI ID=68.1> 

  
extraits éthérés avec une solution de bicarbonate de sodium, les sèche sur du sulfate de sodium anhydre et les évapore ensuite à siccité, sous vide, à une tempé-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
la

  
de 3-fluoro-4-méthoxy-benzyle, sous/Terme d'une huile, qui cristallise spontanément. On y ajoute 100 g de

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
la température montant alors spontanément à 60[deg.]. Après avoir fait bouillir à reflux pendant 2 heures, on refroi-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
ration sous vide. On extrait ensuite à 3 reprises avec chaque fois 400 cm' d'éther. On lave une fois la solution

  
éthérée avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. On obtient une huile, qu'on distille sous un vide poussé. A la suite d'un produit de tête, bouillant

  
 <EMI ID=73.1> 

  
obtient une huile incolore, bouillant à 99-105[deg.], sous une pression de 0,5 mm de mercure, qui cristallise spontanément. Par recristallisation dans du méthanol on obtient le cyanure de 3-fluoro-4-méthoxy-benzyle,

  
 <EMI ID=74.1>  

  
Tout en agitant, on ajoute goutte-à-goutte,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
absolu, une solution de 33 g de cyanure de 3-fluoro-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
 <EMI ID=77.1> 

  
prend une teinte foncée et vers la fin de l'addition goutte-à-goutte il se forme des cristaux. On fait ensuite bouillir à reflux pendant 4 heures, refroidit alors à 0[deg.] et sépare par essorage les cristaux qui ont

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
glacial, et après avoir laissé reposer un peu, sépare

  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
a-(3-fluoro-4-méthoxyphényl)-acétone, sous la forme de cristaux incolores, fondant à 125-127[deg.]. 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
a-(3-fluoro-4-méthpxyphényl)-acétone, à un mélange de 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
agite ensuite à 80[deg.] pendant 10 minutes la suspension

  
 <EMI ID=85.1> 

  
310 cm' d' eau. On fait bouillir à reflux pendant 3 heures

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
lave une fois la solution éthérée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une fois avec de l'eau, la sèche et l'évapore ehsuite. On distille l'huile restante sous un vide poussé et obtient la 3-fluoro4-méthoxy-phényl-acétone sous la forme d'une huile incolore, bouillant à 88-89[deg.] sous une pression de 0,2 mm de mercure.

  
On chauffe à 50[deg.] dans un ballon pourvu d'un agitateur, une solution de 100 g de carbonate d'ammo-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
d'eau. On ajoute ensuite une solution de 21,5 g de

  
 <EMI ID=89.1> 

  
et agite pendant 10 heures à 60[deg.]. Par évaporation subséquente de la solution limpide jusqu'à un petit volume,

  
 <EMI ID=90.1> 

  
hydantolne sous la forme de cristaux incolores, fondant

  
à 188-189[deg.]. Après recristallisation dans de l'eau le produit pur fond à 189-191[deg.].

  
La 3-fluoro-4-méthoxy-phényl-acétone utilisée comme produit intermédiaire peut être préparée comme suit 

  
Dans 100 car d'acide acétique glacial, on 

  
dissout 12,6 g de o-fluoraniaol, et, tout en agitant, ajoute goutte-à-goutte à 20-30[deg.], une solution de 17 g de <EMI ID=91.1>  sous vide ; on dissout le réaidu dans dp l'éther, lave une fois avec une solution aqueuse de bicarbonate do

  
 <EMI ID=92.1> 

  
siccité. On distille l'huile restante et on obtient le 2-fluoro-4-bromo-anisol sous forme d'une huile incolore, bouillant à 96-98[deg.] sous une pression de 12 mm de mercure.

  
 <EMI ID=93.1> 

  
absolu et, tout en agitant, ajoute goutte-à-goutte cette

  
 <EMI ID=94.1>   <EMI ID=95.1> 

  
On fait bouillir pendant une demi-heure la suspension de couleur verte qui s'est alors formée, la refroidit ensuite, puis, tout en agitant, l'ajoute goutte-à-goutte

  
 <EMI ID=96.1> 

  
sépare ensuite l'éther par évaporation en chauffant doucement et chauffe le résidu à 1500 pendant une heure.

  
Après refroidissement, on extrait, avec du chloroforme, la masse de teinte foncée ainsi formée, lave le produit de l'extraction une fois avec de l'eau et l'évaporé après séchage. On distille l'huile restante et on obtient la 3-fluoro-4-méthoxy-phényl-acétone sous la forme d'une huile légèrement jaunâtre, qui bout à 81-82[deg.] sous une 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
plusieurs reprises, de l'eau au résidu et évapore de  nouveau chaque fois à siccité. Au résidu cristallin, 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
bonate de sodium et refroidit à 0[deg.]. On sépare par esso-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
méthyl-3-fluoro-4-hydroxy-phénylalanine répondant à la formule
 <EMI ID=101.1> 
 sous la forme do cristaux incolores, fondant à 315-317[deg.],

  
 <EMI ID=102.1> 

  
point de fusion ne change. 

EXEMPLE 3

  
On fai bouillir à reflux pendant 4 heures, 1,5 g de N-acéty:.-a-méthyl-2-méthoxy-5-fluoro-phényl-

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
concentré et évapore ensuite à siccité. On diasout le résidu cristallin dans de l'acide acétique aqueux à

  
10 % et percole à travers une colonne do 20 g d'un 

  
échangeur d'ions faiblement basique, sous la forme 

  
 <EMI ID=105.1> 

  

 <EMI ID=106.1> 


  
 <EMI ID=107.1> 

  
phénylalanine utilisée comme matière de départ peut être obtenue comme suit : 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
d'alcool absolu, on ajoute à la température ambiante,
43 g de a-méthyl-acétylacétrte d'éthyle et agite pendant

  
 <EMI ID=109.1>   <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
en agitant, fait bouillir à reflux pendant 4 heures. On refroidit alors, sépare par essorage, puis lave avec

  
de l'alcool absolu. On évapore le filtrat à siccité, reprend le résidu dans de l'éther et lave avec de l'eau, On sèche la solution éthérée et l'évapore à siccité.

  
On distille le résidu. L'huile passant à 120-128[deg.] sous une pression de 0,25 mm de mercure, cristallise spontanément. Après recristallisation dans peu d'isopropanol, on obtient l'ester éthylique de l'acide a-acétyl-a-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
la forme de cristaux incolores, fondant à 56-57[deg.]. 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
d'une heure, par portions et tout en agitant, 8 g d'azido  de sodium. A chaque addition, il y a un fort dégagement 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
Lorsque l'addition est terminée, on continue à agiter  pendant 30 minutes. On sépare ensuite la solution d'acide 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
en refroidissant fortement (la température étant au plus

  
de 10[deg.]) on ajoute alors avec précaution 150 g de glace  et neutralise ensuite avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium. On sépare ensuite les couches

  
dans un entonnoir séparateur. On lave la solution  chloroformique avec de l'eau, la sèche, l'évapore à siccité elle donne ainsi la partie A. On acidifie la couche aqueuse et la sèche avec du chloroforme ; on lave les extraits chloroformiques avec de l'eau, les sèche

  
et les évapore à siccité, et on obtient alors la partie B.

  
 <EMI ID=119.1> 

  
qu'on recristallise dans de l'éther et on obtient 1'ester

  
 <EMI ID=120.1> 

  
phénylalanine sous la forme de cristaux incolores, fondant à 121-122[deg.].

  
La partie B fournit des cristaux de couleur brune, qu'on recristallise dans de l'acétonitrile. On

  
 <EMI ID=121.1> 

  
phénylalanine sous la forme de cristaux incoloreo, fondant à 201-202[deg.]. 

  
A une solution de 50 g de lessive de potasse

  
 <EMI ID=122.1> 

  
alanine et fait bouillir à reflux pendant 2 heures. On évapore ensuite. On dissout le résidu dans 250 car d'eau, lave cette solution avec de l'éther et l'acidifie ensuite

  
 <EMI ID=123.1> 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
l'acétonitrile. On obtient la N-acétyl-a-méthyl-2-

  
 <EMI ID=126.1> 

  
qui est identique à la matière obtenue dans la partie B. 

  
EXEMPLE 4

  
On fait bouillir à reflux pendant 24 heures,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
aqueux à 48 % et évapore ensuite à siccité, sous vide.

  
 <EMI ID=129.1> 

  
une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et ajuste à un pH du 4 avec de l'acide acétique glacial. La cris-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
essorage, les lave avec de l'eau et les recristallise

  
 <EMI ID=131.1> 

  
phénylalanine sous la forme de cristaux incolores,

  
 <EMI ID=132.1> 

  
formule

  

 <EMI ID=133.1> 


  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
un litre d'eau, pendant 60 heures, un mélange de 48,8 g

  
 <EMI ID=136.1> 

  
et de 250 g d'hydroxyde de baryum-octahydrate. Après refroidissement, on ajoute un litre d'eau et 100 g d'acide azotique concentré, agite quelque temps à la température ambiante et essore ensuite. On réduit le filtrat, sous

  
 <EMI ID=137.1> 

  
d'hydroxyde de sodium binormale. On ajuste la valeur du

  
 <EMI ID=138.1>  et laisse reposera 0[deg.]. On sépare par essorage les cristaux qui ont précipité, les lave bien avec de l'eau, les purifie ensuite par dissolution dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et par précipitation à travers de l'acide acétique glacial. On obtient ainsi

  
 <EMI ID=139.1> 

  
à la formule

  

 <EMI ID=140.1> 


  
 <EMI ID=141.1> 

  
en se décomposant. 

  
A titre d'exemple, on peut obtenir la matière

  
 <EMI ID=142.1> 

  
Tout en agitant et en refroidissant le cas  échéant à une température de 20-25* pendant 12 heures, .

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
déhyde, de 20 g de chlorure de zinc et de peu de chlorure 

  
ensuite 

  
 <EMI ID=146.1>  . avec de l'eau et en extrayant avec de l'éther on en tire une huile qu'un distille sous un vide poussé. On obtient <EMI ID=147.1> 

  
forme d'un liquide incolore, qui bout à 80-82* sous une . pression de 0,2 mm de mercure.

  
A une solution de 191 g de cette substance dans un litre d'acétone, on ajoute 20 g d'iodure de sodium et 120 g de cyanure de sodium et, tout en agitant,

  
 <EMI ID=148.1>  on essore et lave avec de l'acétone . On évapore le filtrat à siccité, reprend le résidu dans de l'éther

  
et lave à deux reprises avec de l'eau. On sèche ensuite la solution éthérée et l'évapore à siccité. On distille le résidu souo un vide poussé et cristallise dans de l'éther l'huile passant à 120-130[deg.] (0,4 Torr.). On obtient le cyanure de 3-chloro-4-méthoxy-benzyle sous la forme de cristaux incolores, fondant à 52-55[deg.]. 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
goutte-à-goutte à cette solution,une solution de 27 g  <EMI ID=151.1>  bouillir le mélange à reflux pendant 4 heures, puis

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
' l'éther et obtient après séchage, évaporation et distil- 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
On dissout 52,5 g de cette substance dans

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1>  

  
 <EMI ID=159.1> 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
benzyl)-hydantotne sous la forme de cristaux incolores fondant à 198-200[deg.].

EXEMPLE 6 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
phénylalanine et fait ensuite bouillir à reflux pendant

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
 <EMI ID=170.1> 

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
avoir agité pendant une demi-heure, 58,5 g de chlorure

  
 <EMI ID=173.1> 

  
Après avoir fait bouillir à reflux pendant une nuit, on

  
 <EMI ID=174.1> 

  
la couche organique et évapore après séchage. On distille le résidu et obtient l'ester éthylique de l'acide  <EMI ID=175.1> 

  
propionique sous la forme d'une huile incolore, qui

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
par portions au cours de 90 minutes, 17 g d'azide de potassium. Lorsque l'addition est terminée, on agite pendant 30 autres minutes, laisse alors reposer jusqu'à  ce que les couches se soient séparées et sépare par  essorage la couche benzénique supérieure. On lave à deux reprises de la même manière l'acide sulfurique restant avec du benzène, le recouvre ensuite de 500 car

  
 <EMI ID=180.1> 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
les couches dans l'entonnoir séparateur et lave l'ex-

  
 <EMI ID=182.1> 

  
 <EMI ID=183.1> 

  
séchage et évaporation, on obtient une huile visqueuse, 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
 <EMI ID=185.1> 

  
deux heures la solution obtenue, l'évapore ensuite et  partage le résidu à deux stades entre de l'eau et du chloroforme. On acidifie la couche aqueuse, la refroidit

  
 <EMI ID=186.1> 

  
phénylalanine, qui après recristallisation dans de l'isopropanol, fond à 200[deg.]. 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
On fait bouillir à reflux pendant 48 heures, un mélange de 8 g de a-méthyl-3-chloro-4-méthoxy-phényl-

  
 <EMI ID=188.1> 

  
On évapore ensuite sous vide la solution à siccité, dissout le résidu dans de l'eau, ajuste la valeur du pH de la solution à 4 et laisse reposer à 0[deg.]. On sépare par  essorage les cristaux incolores qui ont précipité et les

  
 <EMI ID=189.1> 

  
3-chloro-4-hydroxy-phénylalanine répondant à la formule

  

 <EMI ID=190.1> 


  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1>  <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
sulfurique concentré, on agite pendant quelque temps et

  
 <EMI ID=195.1> 

  
ensuite avec un échangeur d'ions faiblement acide, puis évapore à siccité. On recristallise le résidu cristallin

  
 <EMI ID=196.1> 

  
alanine répondant à la formule 
 <EMI ID=197.1> 
 qui fond à 243-246[deg.] en se décomposant.

  
A titre d'exemple, on peut obtenir la matière de départ de la façon suivante :

  
On ajoute 2,5 g d'hydrure de sodium à une solution de 18,1 g de cyanure de 3-chloro-4-méthoxy-benzyle

  
 <EMI ID=198.1> 

  
a-goutte, au cours d'une demi-heure et tout en agitant, une solution de 15 g de propionate d'éthyle dans 50 car de toluène absolu. On fait alors bouillir à reflux pendant 6 heures, refroidit à 5[deg.] et ajoute 100 car d'acide chlorhydrique binormal. On sépare par essorage les cristaux qui ont précipité et les recristallise dans de l'alcool,

  
 <EMI ID=199.1> 

  
butanone-(2), fondant à 111-113[deg.], 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
d'acide sulfurique à 85 %, chauffe pendant un court laps de temps jusqu'à dissolution complète et ajoute ensuite

  
 <EMI ID=201.1> 

  
heures, on refroidit et extrait avec de l'éther. On ob-  tient une huile, qui donne, après distillation, la 1-
(3-chloro-4-méthoxy-phényl)-butanone-(2) sous la forme d'une huile incolore, bouillant à 105-107[deg.] (0,2 torr.).

  
 <EMI ID=202.1> 

  
d'alcool et ajoute cette solution à celle de 27 g de carbonate d'ammonium et de 3 g de cyanure de potassium

  
 <EMI ID=203.1> 

  
 <EMI ID=204.1>   <EMI ID=205.1> 

  
Après recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient la 4-éthyl-4-(3'-chloro-4'-méthoxy-benzyl)-hydantorne sous la forme de cristaux incolores, fondant à
189-190[deg.].

EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=206.1> 

  
acétique, d'eau et d'acide chlorhydrique concentré 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
 <EMI ID=208.1> 

  
le résidu dans 250 car d'acide acétique binormal et percole lentement cette solution à travers une connue de . 
150 g d'échangeur d'ions faiblement basique sous la for- 

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  

 <EMI ID=212.1> 


  
et qui fond à 252-253*, en se décomposant.

  
A titre d'exemple, on peut obtenir la matière

  
de départ de la façon suivante :

  
A une solution de 15 g d'ester éthylique de  <EMI ID=213.1>  absolu, on ajoute 2,5 g d'hydrure de sodium et ensuite
19 g de chlorure de 2-méthoxy-5-chloro-benzyle. On fait bouillir le mélange à reflux pendant une nuit, puis refroidit, lave le mélange réactionnel avec de l'eau et évapore à siccité. On distille le résidu et obtient l'es-

  
 <EMI ID=214.1> 

  
5-chloro-phényl)-propionique sous la forme d'une huile incolore, qui bout à 136-139[deg.] (0,3 Torr.).

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  
lu et tout en agitant, ajoute par portions au cours de 

  
 <EMI ID=217.1> 

  
est terminée, on continue d'agiter jusqu'au ralentissement de la réaction. On sépare ensuite le benzène, lave  1$acide sulfurique à deux reprises avec du benzène, puis 

  
 <EMI ID=218.1> 

  
 <EMI ID=219.1> 

  
,la couche chloroformique avec une solution d'hydroxyde  de sodium et de l'eau et l'évapore ensuite après sécha-

  
 <EMI ID=220.1>  <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
sium, on ajoute 45 g d'ester éthylique de l'a-méthyl-2méthoxy-5-chloro-phénylalanine et fait bouillir à reflux  pendant 2 heures. On évapore ensuite à siccité la solu-

  
 <EMI ID=223.1> 

  
ajoute 100 car d'acide chlorhydrique concentré. Il se sépare

  
 <EMI ID=224.1> 

  
sous la forme d'une huile incolore, rapidement cristallisable, qui, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, présente un double  <EMI ID=225.1> 

EXEMPLE 10

  
On fait bouillir à reflux pendant 44 heures, une solution de 15 g de a-méthyl-N-acétyl-2-méthoxy-5-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
aqueux à 48 % et évapore ensuite à siccité sous vide.

  
On dissout le résidu dans de l'eau et traite avec un échangeur d'ions faiblement basique. On évapore ensuite et obtient l'a-méthyl-2-hydroxy-5-chloro-phénylalanine  répondant à la formule 

  

 <EMI ID=227.1> 


  
 <EMI ID=228.1> 

  
, d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique con- 

  
centré (1:1:1), et évapore ensuite à siccité sous vide.

  
On dissout le résidu dans de l'eau, traite avec un échangeur d'ions faiblement basique et évapore ensuite

  
 <EMI ID=229.1> 

  
lore dans de l'eau et obtient l'a-éthyl-2-méthoxy-5chloro-phénylalanine répondant^ la formule 
 <EMI ID=230.1> 
 <EMI ID=231.1> 

  
A titre d'exemple, on peut obtenir la matière de départ selon la méthode indiquée dans l'exemple 9, en utilisant, dans le premier stade, de l'ester éthylique de l'acide a-éthyl-acétylacétique au lieu de l'ester éthylique de l'acide a-méthyl-acétylacétique. On obtient

  
 <EMI ID=232.1> 

  
 <EMI ID=233.1> 

  
sous une pression de 0,15 mm de mercure, à partir duquel 

  
 <EMI ID=234.1> 

  
\-décrit dans l'exemple 9), par recristallisation dans un 

  
mélange d'éther et d'éther de pétrole, l'ester éthylique

  
 <EMI ID=235.1> 

  
 <EMI ID=236.1> 

  
'l'exemple 9), l'a-éthyl-N-acétyl-2-méthoxy-5-chloro- 

  
 <EMI ID=237.1> 

  
benzyl)-hydantoïne et de 130 g d'hydroxyde de baryumoctahydrate dans 650 car d'eau, verse ensuite sur 3 litres d'eau, ajoute 41 g d'acide sulfurique concentré et

  
 <EMI ID=238.1>  temps. On sépare ensuite par essorage et concentre le

  
 <EMI ID=239.1> 

  
 <EMI ID=240.1> 

  
taux incolores qui ont précipité. Par dissolution dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et en faisant précipiter avec de l'acide acétique glacial, on obtient

  
 <EMI ID=241.1> 

  
dant à la formule 

  

 <EMI ID=242.1> 


  
 <EMI ID=243.1> 

  
A titre d'exemple, on peut préparer la matière de départ comme suit : 

  
 <EMI ID=244.1> 

  
Par recristallisation dans de l'isopropanol, on obtient le bromure de 3-bromo-4-méthoxy-benzyle sous la forme

  
 <EMI ID=245.1> 

  
On dissout 159 g de cette solution dans 400

  
 <EMI ID=246.1> 

  
 <EMI ID=247.1> 

  
sur beaucoup d'eau,&#65533;extrait à plusieurs reprises avec de

  
 <EMI ID=248.1>   <EMI ID=249.1> 

  
une pression de 0,2 mm de mercure, cristallise et on la recristallise dans de l'isopropanol, pour obtenir le cyanure de 3-bromo-4-méthoxy-benzyle sous la forme de cristaux incolores, fondant à 53-55". 

  
 <EMI ID=250.1> 

  
d'acétate d'éthyle absolu et, tout en agitant, ajoute cette solution goutte-à-goutte à une solution de 19,3 g

  
 <EMI ID=251.1> 

  
% bouillir à reflux pendant 4 heures. Aprbe refroidisse-  .ment, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1>  . ' et fait ensuite bouillir à reflux pendant 3 heures. Après., .refroidissement, on sépare l'huile qui s'est formée la ., <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1> 

  
sous une pression de 0,2 mm de mercure.

  
On dissout 25 g de cette substance dans 300 car

  
 <EMI ID=256.1> 

  
carbonate d'ammonium et de 10 g de cyanure de potassium 

  
 <EMI ID=257.1> 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
 <EMI ID=259.1> 

  
 <EMI ID=260.1> 

  
forme de cristaux incolores, fondant à 227-2280.

  
 <EMI ID=261.1>  

  
EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=262.1> 

  
glacial et d'acide chlorhydrique concentré (1:1:1), on ajoute 14,4 g de a-méthyl-N-acétyl-2-méthoxy-5-bromophénylalanine et fait bouillir ce mélange à reflux pendant 5 heures. On évapore ensuite à siccité. On dissout

  
 <EMI ID=263.1> 

  
échangeur d'ions liquide, faiblement basique, dans une 

  
 <EMI ID=264.1> 

  
 <EMI ID=265.1> 

  
bien avec de l'eau et de l'éther de pétrole. Par re- 

  
 <EMI ID=266.1> 

  
 <EMI ID=267.1> 

  
Pour la préparation de la matière de départ, on-;!*

  
 <EMI ID=268.1> 

  
propionique sous la forme d'une huile incolore, qui bout

  
 <EMI ID=269.1> 

  
l'exemple 9, par recristallisation dans de l'éther, en  l'ester éthylique de l'a-méthyl-N-acétyl-2-méthoxy-5bromo-phénylalanine, fondant à 107-109*.

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
de méthanol et fait bouillir à reflux pendant 2 heures. 

  
On évapore ensuite à siccité et reprend le résidu dans de l'eau. On lave la solution avec du chloroforme, puis l'acidifie fortement. Il précipite une huile, qui cristallise encore. Par essorage et recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther de pétrole, on obtient l'a-méthyl-N-acétyl-2-méthoxy-5-bromo-phénylalanine sous la forme de cristaux incolores, fondant à 197-199[deg.]. 

EXEMPLE 14

  
On ajoute 27,2 g de a-n-butyl-N-acétyl-2-mé-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
d'acide acétique glacial et d'acide chlorhydrique concen-. tré (1:1:1) et fait bouillir à reflux pendant une nuit,  On évapore ensuite sous vide à siccité. On dissout le

  
 <EMI ID=274.1> 

  
 <EMI ID=275.1> 

  
la cristallisation se produit. On essore les cristaux et les lave bien avec de l'éther. On les dissout dans 100 

  
 <EMI ID=276.1> 

  
On sépare par essorage les cristaux qui ont précipité à 

  
 <EMI ID=277.1> 

  
 <EMI ID=278.1> 

  
alanine répondant à la formule

  

 <EMI ID=279.1> 


  
 <EMI ID=280.1>   <EMI ID=281.1> 

  
A titre d'exemple, on peut obtenir la matière de départ comme suit :

  
Tout en agitant, on ajoute avec précaution par petites portions 5 g d'hydrure de sodium à une solution de 40 g d'ester éthylique de l'acide a-n-butyl-acétylacé-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
de 2-méthoxy-5-chloro-benzyle. On fait bouillir à reflux

  
 <EMI ID=283.1> 

  
sèche la couche de toluène et l'évapore à siccité et on  obtient une huile qu'on distille sous un vide poussé.  La fraction, qui passe à 150-160[deg.] sous une pression de 

  
0,25 mm de mercure, sous la forme d'une huile de teinte ; -  jaunâtre, est l'ester éthylique de l'acide a-n-butyl-a-: 

  
 <EMI ID=284.1> 

  
rature ne dépasse pas 40[deg.]. Ensuite, on agite pendant une autre

  
 <EMI ID=285.1> 

  
 <EMI ID=286.1> 

  
de chloroforme. On ajoute ensuite avec précaution, à une 

  
 <EMI ID=287.1> 

  
alors les couches et les lave ensuite. On lave la couche chloroformique à deux reprises avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et une fois avec de l'eau. A partir de la solution diluée d'hydroxyde de sodium, on obtient par acidification et extraction avec du chloroforme  <EMI ID=288.1> 

  
qui, après recristallisation dans de l'acétonitrile fond à 210-211[deg.]. A partir de la partie chloroformique, on obtient après séchage et évaporation l'ester éthylique de l'a-n-butyl-N-acétyl-2-méthoxy-5-chloro-phénylalanine, qui, après recristallisation dans de &#65533;'acétone, fond à
112-114[deg.].

  
On ajoute 31 g de cette substance à une solu-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
 <EMI ID=290.1> 

  
 <EMI ID=291.1> 

  
acidifie fortement cette solution, après quoi les cris-

  
taux précipitent. On sépare ceux-ci par essotage, les

  
 <EMI ID=292.1> 

  
 <EMI ID=293.1> 

  
On essore les cristaux qui ont précipité à 0[deg.] et les pu. rifie en les faisant reprécipiter dans un mélange d'une solution d'hydroxyde de sodium et d'acide acétique glacial.

  
On obtient l'a-n-butyl-2-hydroxy-5-chloro-phénylalanine, répondant à la formule
 <EMI ID=294.1> 
  <EMI ID=295.1> 

EXEMPLE 16

  
Tout en agitant, on fait bouillir à reflux pendant 5 jours, un mélange de 5,2 g de 4-méthyl-4-(3'-

  
 <EMI ID=296.1> 

  
 <EMI ID=297.1> 

  
 <EMI ID=298.1> 

  
centré, agite pendant 30 minutes et sépare ensuite par 

  
 <EMI ID=299.1> 

  
 <EMI ID=300.1> 

  
 <EMI ID=301.1> 

  
 <EMI ID=302.1> 

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
 <EMI ID=305.1> 

  
laisse ensuite reposer pendant 2 jours. On mélange avec

  
 <EMI ID=306.1> 

  
avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, et ob-  tient, après séchage et évaporation de l'éther, une huile qu'on distille sous un vide poussé. La fraction, pas-

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1>  

  
d'iodure de sodium et, tout en agitant, fait bouillir le mélange à reflux pendant une nuit. Après refroidissement,  on essore. On évapore le filtrat à siccité, reprend le résidu dans de l'éther et lave avec de l'eau. Par séchage

  
et évaporation de la solution éthérée, on obtient des cristaux qui, après recristallisation dans de l'éther pur, fournissent le cyanure de 3-chloro-4-éthoxy-benzyle, fondant à 66-69[deg.].

  
 <EMI ID=309.1> 

  
d'acétate d'éthyle absolu et, tout en agitant, l'ajoute goutte-à-goutte à 30-50[deg.], à une solution de 7 g de sodium

  
 <EMI ID=310.1>  <EMI ID=311.1>  <EMI ID=312.1> 

  
tient l'a-cyano-a-(3-chloro-4-éthoxy-phényl)-acétone, fondant à 128-130[deg.].. , 

  
 <EMI ID=313.1> 

  
 <EMI ID=314.1> 

  
3 heures. Après refroidissement, on extrait avec de 

  
 <EMI ID=315.1> 

  
cristallisant dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole la 3-chloro-4-hydroxy-phényl-acétone, fondant à

  
 <EMI ID=316.1> 

  
 <EMI ID=317.1> 

  
te d'ammonium et de 2,8 g de cyanure de potassium dans

  
 <EMI ID=318.1> 

  
re ensuite l'alcool et après refroidissement à 0[deg.], sépare par essorage les cristaux qui ont précipité. Après recristallisation dans de l'eau, on obtient la 4-méthyl-4-(3'-

  
 <EMI ID=319.1>

Claims

<EMI ID=320.1>

I.- Un procédé de préparation de nouveaux acides aminés caractérisé par le fait que dans des composés de formule

<EMI ID=321.1>

dans laquelle Ph représente un reste m-halogéno-phényle portant un groupe hydroxyle libre éthérifié ou estérifié, et R représente un reste alcoylique intérieur et dans

<EMI ID=322.1>

transformable en le groupe aminogène et Y représente le groupe carboxylique ou un reste transformable en le groupe carboxylique, avec cette mesure que l'un au moine des restes X et Y soit transformable en le groupe

<EMI ID=323.1>

les restes X et/ou Y qui sont transformables en de tell

<EMI ID=324.1>

dans des composés obtenue comportant un groupe hydroxyle éthérifié ou estérifié, celui-ci en le groupe hydroxy :libre et, si on le désire, transforme des composés

libres obtenue en leurs sels ou des sels obtenus en

<EMI ID=325.1>

Ledit procédé peut encore être caractérisé par les points suivants :

1) On utilise des substances de départ, dans lesquelles X repréoente un reste transformable par réduction en le groupe aminogène. 2) On utilise des substances de départ, dans lesquelles X représente un reste transformable par hydro-

<EMI ID=326.1>

3) On utilise des substances de départ, dans

<EMI ID=327.1>

hydroxy-aminogène.

4)'On utilise des substances de départ, dans lesquelles X représente un groupe dibenzylaminogène ou triphénylméthylaminogène ou un groupe acylaminogène.

5) On utilise des substances de départ, dans lesquelles Y représente un groupe carboxylique fonctionnellement modifié qui est transformable en un

groupe carboxylique libre.

6) On utilise des substances de départ dans lesquelles Y représente un groupe carboxylique estérifié

ou un groupe nitrile.

<EMI ID=328.1>

<EMI ID=329.1>

conjointement avec l'atome de oarbone qui les porte, un anneau hétérocyclique pouvant être scindé en le groupemont de formule <EMI ID=330.1> <EMI ID=331.1>

<EMI ID=332.1>

9) On prépare des composés de formule

<EMI ID=333.1>

dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur

<EMI ID=334.1>

10) On prépare des composés de formule

<EMI ID=335.1>

<EMI ID=336.1>

<EMI ID=337.1>

11) On prépare des composés de formule

<EMI ID=338.1>

dans laquelle R représente un reste alcoylique intérieur

<EMI ID=339.1>

12) On prépare des composés de formule

<EMI ID=340.1>

<EMI ID=341.1>

gène. 13) On prépare des composés de formule

<EMI ID=342.1>

dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur et R' un reste alcoylique inférieur ou de l'hydrogène.

14) On prépare des composés de formule

<EMI ID=343.1>

<EMI ID=344.1>

<EMI ID=345.1>

<EMI ID=346.1>

et R' un reste alcoylique inférieur ou de l'hydrogène.

16) On prépare des composés de formule

<EMI ID=347.1>

<EMI ID=348.1>

17) On prépare les acides aminés sous forme libre.

18) On prépare les acides aminés sous la forme de leurs sels. 19) On part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases manquantes, ou forme une substance de départ dans les conditions de la réaction.

II.- A titre de produits industriels nouveaux

20) Les composés qui sont obtenus par la mise en oeuvre du procédé indiqué sous I.- et sous 1 à 19.

21) Les composés de formule

<EMI ID=349.1>

<EMI ID=350.1>

<EMI ID=351.1>

dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur

<EMI ID=352.1>

<EMI ID=353.1>

23) Les composés de formule . ;.. ;

<EMI ID=354.1>

<EMI ID=355.1>

24) Les composés de formule <EMI ID=356.1> dans laquelle R représente un reste alcoylique inférieur et R' représente un reste alcoylique inférieur ou de l'hydrogène.

25) Les composés de formule

<EMI ID=357.1>

<EMI ID=358.1>

<EMI ID=359.1>

<EMI ID=360.1>

<EMI ID=361.1>

<EMI ID=362.1>

<EMI ID=363.1>

27) Les composée de formule

<EMI ID=364.1>

<EMI ID=365.1>

28) Les composée de formule <EMI ID=366.1> dans laquelle,R représente un reste alcoylique inférieur

<EMI ID=367.1>

l'hydrogène. '

29) Les composés de formule <EMI ID=368.1> <EMI ID=369.1> Les composés indiqués sous 21 à 43 sous la. forme de leurs sels.

46) L'hydantolne de formule

<EMI ID=370.1>

dans laquelle Ph et R ont la signification indiquée sous I.-.

<EMI ID=371.1>

<EMI ID=372.1>

<EMI ID=373.1>

<EMI ID=374.1>

<EMI ID=375.1>

<EMI ID=376.1>

sels.

49) Les composée de formule <EMI ID=377.1> <EMI ID=378.1>

<EMI ID=379.1>

reste benzylique et leurs sels.

50) Les nouveaux composés décrite dans Ion exemples.

<EMI ID=380.1>

<EMI ID=381.1>

<EMI ID=382.1>

<EMI ID=383.1>

<EMI ID=384.1>

présentent sous une forme libre. 56) Les préparations pharmaceutiques indiquées

<EMI ID=385.1> <EMI ID=386.1>