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La présente invention est relative à un nouveau sel utile et insipide de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hy-
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droxyéthgxyéthyl)pipérazîne et à un procédé pour sa pré- paration. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant ce sel insipide comme ingrédient actif essentiel, ainsi qu'un véhicule ou excipient phar- maceutiquement acceptable.
En particulier, l'invention concerne le sel d'acide 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carbo- xylique) de la N-p-chlorobenzhydryl-Nt-(2-hydroxyéthoxy- éthyl) pipérazine, dans lequel les composants acide et ba- sique sont présents dans un rapport équimoléculaire (1 : 1).
L'invention vise également un procédé pour la production de ce sel insipide dans lequel procédé on met
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un composé choisi parmi la N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hy- droxyéthoxyéthyl)pipérazine et les sels d'acides de cette pipérazine en contact, au sein d'un solvant polaire iner-
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te, avec de l'acide l,lt-méthylène-bis(2-hydroxynaphta- lène-3-carboxylique); le même sel peut aussi être obtenu par contact du sel diacide de N-p-chlorobenzhydryl-N'- (2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine, au sein d'un solvant aqueux, avec un sel dibasique de 1,1'-méthylène-bis-
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-hydrcxymphtalène-3-carboxylique).
Par ailleurs, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques, par exemple, sous forme de tablettes rapidement désintégrables et de goût agréables ou de cap. sules de gélatine contenant le sel susdécrit, ainsi que d'elixirs conténant le produit. Ces compositions phar- maceutiques conviennent spécialement pour empêcher et traiter des états d'hypertension, d'irritabilité et d'an- xiété sénile chez l'être humain,
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On connaît un certain nombre de composés orga- niques qui se sont révélés efficaces dans le traitement des affections susdites; un des composés les plus remar- quables à cet égard est le dichlorhydrate de N-p-chloro-
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benzhydryl-Ptt(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine, qui est vendu par la société Chas.
Pfizer & Co, Inc., sous la marque "Atarax". On a signalé que ce composé possède l'effet susdécrit, sans altérer la vivacité mentale, et on n'a pas signalé que ce composé présentait de quelcon- ques autres effets.secondaires rérieux.
Suivant la présente invention, il a été décou- vert, de manière inattendue, que le nouveau sel d'acide
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1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylîque) de la N-p-chlorobenzhydryl-Nt-(wt-hydroxyéthoxyéthy3)pi pérazine, dans lequel les composants acide et basique sont présents dans un rapport molaire de 1 : 1, possède plus d'avantages pharmaceutiques que les sels simples, tels que le dichlorhydrate, dont il est dérivé.
Les avan- tages que possède le composé auquel se rapporte spécia- lement l'invention sont nombreux ; ainsi,le sel suivant l'invention est relativement insipide en comparaison des composés de goût extrêmement amère que sont le dichlor- hydrate de N-p-chlorobenzhydryl-Nt-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine et le nouveau sel d'acide 1,1'-méthylène-bis -(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique), dans lequel les composants acide et basique sont présents dans un rapport molaire de 1 :2; il est absorbé un peu plus lentement que le dichlorhydrate, en sorte qu'il y a réduction des effets secondaires, tels que la somnalence, que l'on constate parfois pour le dichlorhydrate ; ilagit plus longtemps que le dichlorhydrate de N-p-chlorobenzhydryl-
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Nt- (-hydroxyéthoxyéthyl)pipéraz.ne;
son insolubilité dans l'eau présente de la valeur pour la production de
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compositions pharmaceutiques à usage buccal du type sus- pension aqueuse ; etenfin, le sel préféré (1 : 1) d'acide 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique) décrit dans le présent mémoire convient pour être incor- poré dans des tablettes tendres contenant une charge, telle que l'amidon, ou dans des formes dures à base de su. cre contenant des agents'édulcorants et aromatisants ap- propriés. Au surplus, le sel insipide suivant la présenta invention peut aussi être administré sous forme d'une capsule de gelatine ou comme constituant d'un élixir ou autre véhicule pharmaceutiquement acceptable contenant un agent édulcorant ou aromatisant.
Conformément au procédé suivant la présente in- vention, pour obtenir le sel d'acide 1,1'-méthylène-bis- (2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique) de la N-p-chloro- benzhydryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine (1 : 1), un sel d'acide minéral de ladite base, tel que le difluor- hydrate, le dichlorhydrate, le dibromhydrate, le diiodhy- ' drate, le dinitrate, le sulfate, le phosphate, etc.. ou ur sel d'acide organique de ladite base, tel que le diacéta- te, le citrate, le tartrate, le gluconate, le saccharate, etc..., est mis en contact, au sein d'un solvant organi- que aqueux ou organique polaire, avec de l'acide 1,1'-
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méthyfléne-bis- (2-hy.droxy.n?phtalène-J-carboxylique).
Le solvant pour ce procéda est, de préférence, un solvant organique polaire inerte, tel que le dioxane et les N,N- di-alcoyl inférieur-amides aliphatiques, bien que des solutions aqueuses de ces solvants conviennent également.
Comme N,N'-di-alcoyl inférieur amides aliphatiques préfé- rés, on peut citer la diméthylformamide, la diméthylacétamide, la diéthylformamide, la diéthylacétamide et ana- ' logues. Par ailleurs, le même produit est également ob-
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. tenu par contact d'un sel diacide de N-p-chlorobenzhy-
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dryl-Nt-(2-hydroxyéthoxyéthyllpipérazine, au sein d'un solvant aqueux, avec un sel dibasique d'acide 1,1'-mé- thylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique), tel qu'un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, de pré- férence, le sel disodique de cet acide, bien que les sels di-lithique, dipotassique, de calcium, de strontium et de baryum puissent également être utilisés de manière appro- priée.
Ce procédé est avantageusement exécuté à une température comprise entre environ 0 C et environ 100 C.
Une forme d'exécution préférée du procédé sus- décrit implique l'utilisation de la N-p-chlorobenzhydryl-
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Nt-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine sous forme de di- chlorhydrate. Une solution aqueuse bien agitée de ce composé est traitée avec une solution aqueuse d'un sel inorganique hydrosoluble de l'acide 1,1'-méthyléne-bis- (2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique), de préférence avec un sel de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux dudit acide et plus souhaitablement encore avec le sel disodique sous forme dihydratée. La température du mé- lange réactionnel peut être maintenue entre 0 C et 100 C environ pendant l'addition, bien que le procédé puisse le plus avantageusement et le plus économiquement être conduit à température ambiante.
Par ailleurs, l'ordre d'addition peut être renversé, c'est-à-dire que le di- chlorhydrate peut être ajouté au sel disodique, sensi- . blement avec les mêmes résultats. La quantité de sel
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basique hydrosoluble d'acide l,lt-métizylène-bis-(2-hy- droxynaphtalène-3-carboxylique) employé, tel que le sel disodique, est critique, étant donné qu'une quantité stoechiométriquement équivalente est évidemment néces- saire pour convertir une quantité maximum de dichlorhy- '
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drate de N-p-chlorobenzhydryl-Nt-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine en sel désiré (1 : 1) de l,l'-méthylène-bis- (2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique), sans production de quantités substantielles du sel 1 : 2, comme sous-produit.
En raison du fait qu'en milieu aqueux les matières de dé- part sont toutes deux solubles et que le sel désiré obte- nu est insoluble, ce dernier est récupéré avantageusement et économiquement du mélange réactionnel par filtration ou centrifugation. Le produit est le plus efficacement purifié par lavage à l'eau, en vue d'éliminer les matiè- res de départ hydrosolubles et les sels inorganiques ob- tenus comme sous-produits. En général, les rendements obtenus dans ce procédé sont quasiment quantitatifs.
Une variante du mode opératoire de la forme d'exécution susdécrite consiste à préparer d'abord une
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suspension aqueuse d'acide l,1'-méthylène-bis-(2-hydro- xynaphtalène-3-carboxylique) et à traiter ce dernier avec une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium en solu- di tion aqueuse, de manière à former le sel sodique dudit acide ; cette solution aqueuse colorée en jaune est alors ajoutée goutte à goutte à la N-p-chlorohbenzhydryl-N'- (2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine; comme on l'a signalé plus haut, l'ordre d'addition des réactifs peut être ren- -
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versé.
Le sel d'acide 1,1t-méthylène-bis-(2-hydroxy- naphtalène-3-carboxylique) de la N-p-chlorobenzhydryl- N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine (1 : 1) se prépare également, de manière très avantageuse, par contact de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine ou de son dichlorhydrate avec une quantité équimolaire
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d'acide l,lt-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carbo- xylique) dans un quelconque des solvants organiques po- lares inertes susmentionnés ou dans des solutions aqueu- ses de ces solvants, de la manière décrite précédemment.
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La dose usuelle pour administrer ce composé à des êtres humains est comprise entre environ 10 et 200 mg par jour en 1 à 4 prises environ. Cette dose variera quelque peu selon le poids de la personne traitée. Le composé en question peut aussi être administré par in- jection, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Pour l'administration par la voie bucca- le, le composé peut être administré sous forme d'une cap- sule de gélatine ou sous forme d'une tablette contenant des excipients tels que l'amidon et le lactose, ou bien sous forme d'un élixir ou d'une suspension aqueuse dans un véhicule contenant un agent édulcorant ou aromatisant.
Le mode préféré d'administration du composé en question consiste à utiliser une tablette rapidement désintégrable et comestible, consistant en plusieurs gra- numes, comprimés contenant, comme ingrédient actif essen- tiel, le sel (1 : 1) d'acide 1,1'-méthylène-bis-(2-hy- droxynaphtalène-3-carboxylique) de la N-p-chlorobenzhy- dryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipérazine; la tablette contient également une quantité diluante d'un véhicule pharmaceutiquement acceptable, constitué par une série de granules comprimés contenant un agent édulcorant lié dans les granules par un alcool de sucre, et dispersés dans les interstices entre ces granules un agent édulco- rant et un amidon hydrophile propre à gonfler rapidement an contact de l'eau, de manière à désintégrer la tablet- te.
L'invention est illustrée davantage par les exemples non limitatifs suivants :
EXEMPLE I
Une solution de 2,26 g (0,00525 mole) de 1,1'- méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylate) disodi- que dihydrate dans 23 ml d'eau a été ajoutée goutte à
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goutte à une solution bien agitée de 2,25 g (0,0050 mole) de dichlorhydrate de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxy- éthoxyéthyl)pipérazine dans 23 ml d'eau. Lorsque l'ad- dition était terminée, le précipité cristallin jaune-pâ- le, qui s'était formé, a été séparé par filtration, lavé vigoureusement avec de ,l'eau et séché à l'air sur un en- tonnoir à succion.
Après séchage du produit jusqu'à poids constant sous vide à 50 C pendant 72 heures, le rendement a atteint 3,6 g (95 %); on a constaté que le
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sel d'acide 1,11-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3- carboxylique) de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxyétho- xyéthyl) pipérazine (1 : 1) possède un pKa de 5,04 et un pKa de 7,36.
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Analyse calculé pour C 44 H 43 01 N 2 08: C = 69,23%; H= 5,6$i;1
N = 3,69 % équiv. de neutralisation : 763.
Trouvé . C = 69,29 %; H = 5,72 %; N = 3,52 % (anhydre); équiv. de neutralisation : 776.
EXEMPLE II
Une suspension de 204 g (0,50 mole) d'acide
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1 ,1'-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtaléne-3-carboxylique) dans 1200 ml d'eau a été traitée à l'aide d'une solution de 40 g d'hydroxyde de sodium en granules dans 400 ml. d'eau. La solution jaune résultante a alors été ajoutée goutte à goutte à une solution bien agitée de 225 g.
(0,50 mole) de dichlorhydrate de N-p-chlorobenzhydryl- N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine dans 1,125 litre d'eau. Le précipité qui s'était formé, a été filtré, @ lavé à fond avec de l'eau et séché à l'air sur un enton- noir à succion. Le rendement en sel (1 : 1) d'acide
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l,l--méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique) de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipé-
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razine, après séchage dans un sécheur à vide de Stoke (30 pouces) à 120 F@ pendant 24 heures, était presque quantitatif.
EXEMPLE III
On a suivi les modes opératoires des exemples précédents; si ce n'est que l'on a utilisé du dibromhy- drate de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine comme matière de départ. De manière similai- re, le diflyorhydrate, le diiodhydrate, le dinitrate, le . diacétate, le sulfate, le phosphate, le citrate, le tar- trate, le gluconate et le saccharate ont également été utilisés. Dans chaque cas, le même produit que celui décrit dans l'exemple I, a également été obtenu.
EXEMPLE IV
On a suivi les modes opératoires décrits dans les exemples 1 et II, si ce n'est que l'on a utilisé,
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comme matière de départ, du 1,1t-méthylène-bis-(2-hydro- xynaphtalène-3-carboxylate) dipotassique au lieu du sel disodique. D'une manière similaire, les sels de dili- thium, de calcium, de strontium et de baryum de l'acide
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l,l-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylictue) ont également été utilisés. Dans chaque cas, on a obte- nu le même produit que dans l'exemple 1.
EXEMPLE V
On a suivi le mode opératoire de l'exemple I, si ce n'est qu'on a utilisé de la N-p-chlorobenzhydryl- N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine et de l'acide 1,1'- méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique) comme matières de départ et de la diméthylformamide comme sol- . vant pour la réaction. De manière similaire, on a éga- lement utilisé de la diméthylacétamide et du dioxane comme solvants pour la réaction, de même que de la di-
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éthylacétamide; au surplus, des solutions aqueuses conte- nant chacun de ces solvants ont également été employées.
Dans chaque cas, on a obtenu le même produit que dans l'exemple I.
EXEMPLE VI
On a suivi le mode opératoire de l'exemple I, si ce n'est qu'on a utilisé de l'acide 1,1'-méthylène- bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique) comme réactif au lieu du sel disodique et de la diméthylformamide comme solvant. On a obtenu, comme produit, le sel (1 : 1) de 1,1'-méthylène-bis-(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique.
Lorsque la réaction était terminée, le produit a été ré- cupéré du mélange réactionnel par précipitation hors de la solution organique au moyen d'eau.
D'une manière similaire, on a utilisé comme solvants de la diméthylacétamide, de:la diéthylformami- de, de la diéthylacétamide, du dioxane ainsi que des so- lutions aqueuses contenant chacun de ces solvants. Ces milieux se sont révélés être des solvants appropriés pour cette réaction.
REVENDICATIONS 1. Procédé pour la production d'un sel de pipéra- zine, dans lequel on prépare le sel d'acide 1,1'-méthy- lène-bis(2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique) de la N-p-
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chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl)pipera zine, dans lequel les composants acide et basique sont pré- sents en proportions équimolaires, par contact d'un sel
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diacide de N-p-chlorobenzhydryl-N'-(2-hydroxyéthoxyéthyl) pipérazine, au sein d'un solvant aqueux, avec une quanti- té équimolaire d'un sel dibasique d'acide 1,1'-méthylène- bis2-hydroxynaphtalène-3-carboxylique.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.