BE724120A - - Google Patents

Description

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   MEMOIRE DESCRIPTIF DEPOSE A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE BREVET Nouveaux dérivés de   l'aminopropionitrile   

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La présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, un dérivé de l'aminopropionitrile de formule (I) 
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 dénomméfN..(diméthyl..l,1-phényl-2-éthyl)-amino-±7-pi,opionitrile et ses sels minéraux et organiques; elle a également pour objet les procédés de préparation du produit I et de ses sels; elle a également pour objet, à titre de médicaments nouveaux , les médicaments con- tenant comme substance active le produit selon I et ses sels miné- raux et organiques pharmaceutiquement acceptables. 



   Selon l'invention le dérivé I est préparé en faisant réagir l'acrylonitrile sur la diméthyl-1,1 phényléthylamine en présence d'un solvant organique , à température ambiante pendant 48 h environ. 



  Dans un mode préférentiel non limitatif de l'invention, le solvant organique est constitué par l'acrylonitrile utilisée en excès. 



   Le dérivé recherché est alors isolé par les moyens usuels tels qu'évaporation du solvant et redistillation. 



   La préparation des sels du dérivé selon l'invention s'effectue selon des moyens connus en eux-mêmes, par réaction avec des acides minéraux ou organiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydri- que, sulfurique, phosphorique, benzoïque,   cinnamique...   
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  Le ,N-(diméthyl-1,1-phényl.-2-éthyl)-amino-3% propionitrile se présente sous forme d'un liquide huileux , insoluble dans l'eau, soluble dans les solvants organiques. 



   Point d'ébullition sous 15 mm de Hg =   l63-l65 C.   
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  La formule globale Cl)HlSN2 correspond à N = 14,8 ;... 



  (trouvé 14,2   %).   



   PM :202. 



   Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la mise en oeuvre de l'invention. 
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  1) S nthése du (diméthyl-1,1-phénéthyl-amino)-propionitrile a ) Préparation de la diméthyl.-1 1-yhënéthyl-amine 
Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'une ampoule à brome et contenant 33 g de cyanure de sodium, on ajoute en refroi- dissant dans un mélange galce-eau(0 C) 75 ml d'acide acétique goutte à goutte. 



   Ensuite, et toujours goutte à goutte, on additionne un mélange de 81 ml d'acide sulfurique et 75 ml d'acide acétique, en une heure. 

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   On verse ensuite, en évitant que la température ne dépasse 10 C, 90 g de diméthylbenzylcarbinol. 



   Ensuite on neutralise par CO3Na2 solide, on extrait par l'éther et on   distille,   
On obtient 81 g d'un produit (Eb/18 mm Hg 173-175 C) que l'on   hydrolyse   par 255 ml HCl 6N. Après refroidissement, on rend le milieu alcalin par addition de soude à 30%, on extrait la base à l'éther, on sèche sur CO3K2 et on distille. On obtient 62 g de N-   (diméthyl-1,1-phényl)-éthylamine.   



   - rendement : 65% -Eb/12 mm Hg   91-92 C   
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 b) Synthèse du dérivé aminopropionitrile 
On introduit dans un ballon de 100 ml, 11 g d'acrylonitrile (jouant le rôle de solvant et de réactif)et 11 g de   (diméthyl-1,1-   phénéthyl)amine. On abandonne 48 h à température ambiante, puis on porte à ébullition   à   reflux pendant 10 heures. On évapore ensuite sous vide l'excès d'acrylonitrile et on distille. 



   On obtient 11,5 g de N-(diméthyl-1,1-phéndthyl)aminopropio- nitrile. 



   - Rendement 76% - Eb/15 mm Hg 163-165 C 
Analyse :   C13H18N2   
N :   14,8%   (calculé) ;  14,2 %   (trouvé)   .2 ).Synthèse  du chlorhydrate 
On dissout la base obtenue soit 11,5 g de   N-(diméthyl-l,l-phé-     néthyl)-aminopropionitrile   dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1. On essore et lave avec 10 ml d'éther. On obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 10,5 g de chlorhydrate de   N-(diméthyl-1,1-phénéthyl)-aminopropionitrile.   



   - Rendement 80% - Point de fusion   216 C   
Analyse C13H18N2.HCl 
N   11,74%(calculé) ;   11,78% (trouvé) 
Cl 14,88% (calculé) ;   14,49%   (trouvé) 
Les intéressantes propriétés pharmacologiques du [N-(diméthyl- 
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 l,l-phényl-2--éthyl)-amino-y-propionltrile, dénommé pour abréviation Bo 738, et de ses sels ont été déduites de l'étude pharmacologique et cliniques suivante. A titre d'exemple non limitatif nous donnons les résultats obtenus avec le chlorhydrate de Bo 738. 



   1) Toxicité aiguë 
La DL50 a été établie chez la souris après administration orale avec le résultat suivant : 
130 mg/kg. 

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   Il s'agit d'une toxicité nettement plus faible que celles de l'amphétamine (22 mg/kg) et de phentermine (85 mg/kg) déterminées parallèlement. 



   2) Activité anorexigène 
Nous donnons les résultats obtenus chez le rat par la techni- que suivante ; les animaux sont préalablement conditionnés à ne con- sommer leur nourriture que pendant une période diurne de 7 heures et l'on peut ainsi déterminer la consommation moyenne des animaux témoins et des animaux traités par 25 mg/kg de Bo 738 administré par voie orale, 1 heure avant la présentation de la nourriture. On déter- mine les quantités totales d'aliments consommés en 1, 4 et 7 heures, 
Les résultats donnés dans le tableau suivant correspondent à 30 rats par groupe. 
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  Moyenne <SEP> des <SEP> quantités <SEP> de <SEP> nourriture <SEP> consommées,
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<tb> en <SEP> ,grammes. <SEP> par <SEP> animal, <SEP> âpres <SEP> :¯¯¯¯....##
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<tb> 1 <SEP> heure¯¯¯¯4 <SEP> heures <SEP> heures
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<tb> Témoins <SEP> 3,1 <SEP> 4 <SEP> 5,2 <SEP> 7,1
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<tb> Traites <SEP> 0,3 <SEP> 0,9 <SEP> 3,1
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On constate donc que le Bo 738 est fortement anorexigène à une dose-25 mg/kg - très éloignée de la dose toxique. En outre, cet effet est prolongé puisque persistant encore 8 h après l'adminis- tration du produit. Enfin, aucun symptôme d'excitation n'apparaît dans ces conditions expérimentales. 



   3) Effets secondaires 
Tant chez la souris, aux doses sublétales que chez le rat au-delà de 100 mg/kg, on note une augmentation de l'activité motrice qu'on peut attribuer à une action stimulante sur le système ner- veux central. 



   Cependant, les effets sur la respiration, la régulation ther- mique et les réactions du système nerveux autonome sont nuls ou faibles par comparaison à ceux de l'amphétamine ou même de la phentermine, 
Les intéressantes propriétés pharmacologiques, principalement anorexiantes et analeptiques du système nerveux central des produits selon l'invention ainsi que leur faible toxicité, permettent son uti- lisation en thérapeutique dans le traitement des obésités simples ou associées à certains états pathologiques, en tant que réducteur de l'appétit. C'est ainsi que le Bo 738 administré en clinique a donné des résultats satisfaisants sans que les patients aients eu à se plaindre d'effets secondaires désagréables. 

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   La présente invention a également pour objet les différentes formes pharmaceutiques solides ou liquides destinées aux différentes voies d'administration chez l'homme, telles que comprimés simples ou dragéifiés,, capsules, gélules, ampoules injectables ou buvables, suppositoires et comprenant comme principe actif le [N-(diméthyl- 
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 1,1-phényl-2-dthyl)Wamino-, propionitrile ou un de ses sels. Ces différentes formes sont réalisées avec les excipients habituelle- ment utilisés pour la forme pharmaceutique choisie, tels que amidon, stéarate de magnésium, talc, lactose, résines, véhicules aqueux ou 
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 huileux, beurre de cacao, glycérides semi-synthétiques, émulsionnants, conservateurs et aromatisants divers. 



   L'exemple suivant d'une composition pharmaceutique selon l'invention est donné 4 titre non limitatif ; 
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 - chlorhydrate de /"N-(diméthyl-l,l-phényl-2-éthyl)'-amino---propio- nitrile 0,015 g, - excipient (lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) q.s.p. 



  1 comprimé terminé 0,20 g. 



   Ces comprimés sont réalisés par granulation puis oompression selon la manière habituelle. 



   La dose thérapeutique active varie selon le sujet et la gravité des cas. En général, la posologie journalière par voie orale, chez l'homme, s'échelonne entre 0,005 et 0,100 g. 



   Il est donné ci-dessous des exemples   d'application. théra-'   peutique du médicament faisant l'objet de l'invention. ' 
On a traité dans des conditions identiques 19 patients par un placebo et 23 par 3 comprimés de la formule précédemment indi- quée. Le régime était de 1500 calories par jour pour chaque patient. 



  On a oomparé au terme de 6 semaines la perte de poids enregistrée pour chaque groupe ; - placebo ; 1,1 kg par patient en moyenne, - traité . 2,8 kg par patient en moyenne. 



   Ce résultat montre que le produit permet une nette régression pondérale chez les patients pour lesquels le seul régime ne permet pas d'obtenir un effet thérapeutique suffisant.

Claims (1)

1. EMI6.1

   R V R N D I C A T I 0 N S 1 - A titre de produits industriels nouveaux, le /"N-< (diméthyi-i,1-phényl-2-éthyi)-amino-$-propionitrile répondant à la formule 1 : EMI6.2 ainsi que ses sels donnés aveo des acides minéraux ou organiques.

   2 - A titre de produit industriel nouveau le chlorhydrate EMI6.3 de N-(diméthyl-l,l-phényl-2-éthyl)-amino--propionitrile.

   3 - Procédé de préparation du composé I caractérisé en ce que l'on fait réagir la diméthyl-1,1-phénéthylamine avec l'acrylonitrile en présence d'un excès de ce réactif en opérant à température ambiante, et qu'on isole et purifie le produit par les moyens usuels.

   4 - Procédé de préparation des sels d'addition acide du com- posé I, caractérisé en ce que l'on fait réagir sur celui-ci les aci- des minéraux ou organiques correspondants.

   5 - A titre de médicament nouveau et plus particulièrement anorexigène et analeptique du système nerveux central le [N-(dimé- EMI6.4 thyl-1,1-phnyl-2-éthyl)-amino--propionitrile de formule : EMI6.5 6 - A titre de médicamentsnouveauxles sels minéraux et organi- EMI6.6 ques de 1 pharmaceutiquement acceptables.

   7 - Compositions pharmaceutiques destinées notamment à la voie orale et renfermant le médicaments selon les revendications 1 et 2 aux doses allant de 0,005 à 0,100 g par 24 heures pour l'a- dulte,