CH631455A5

CH631455A5 - Nouveaux isomeres dextrogyres de spiro-hydantoines asymetriques et compositions pharmaceutiques les contenant.

Info

Publication number: CH631455A5
Application number: CH552778A
Authority: CH
Inventors: Reinhard Sarges
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1977-05-23
Filing date: 1978-05-22
Publication date: 1982-08-13
Also published as: SU873885A3; DE2858042C2; PL206826A1; ZA782919B; LU79685A1; FR2392024A1; FI62838B; IE47273B1; IN147854B; KE3168A; AU499518B1; YU116978A; HU177718B; DK147941B; ES470070A1; AR219531A1; SE437375B; US4130714A; NL7804158A; JPS53144575A

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés optiquement actifs de l'hydantoïne, dans le domaine de la chimie médicale. L'invention a plus particulièrement trait à certains nouveaux dérivés dextrogyres de spirohydantoïne, qui offrent un intérêt particulier en raison de leur aptitude à combattre efficacement certaines complications chroniques provenant du diabète sucré (par exemple cataractes diabétiques et neuropathie).

De nombreux chercheurs dans le domaine de la chimie organique médicale ont fait dans le passé diverses tentatives pour obtenir de nouveaux agents antidiabétiques oraux donnant de meilleurs résultats. La plupart de ces efforts ont impliqué la synthèse et l'expérimentation de divers composés organiques nouveaux, notamment dans le domaine des sulfonylurées, afin de déterminer leur aptitude à abaisser la glycémie (c'est-à-dire le taux de glucose du sang) à un degré sensiblement important, lorsqu'ils sont administrés par voie orale. Toutefois, dans la recherche de nouveaux agents diabétiques encore plus efficaces, on connaît peu de choses sur l'aptitude d'autres composés organiques à prévenir ou à faire cesser certaines complications chroniques du diabète, telles que la cataracte, la neuropathie et la rétinopathie diabétiques, etc. Néanmoins, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3821383 indique bien que certains inhibiteurs d'aldoseréductase tels que l'acide 1,3-dioxo-lH-benz-[d,e]-isoquinoléine-2(3H)-acétique et certains de ses dérivés étroitement apparentés peuvent être utilisés à ces fins, bien que ces composés particuliers ne passent pas pour être hypoglycémiques. Ces formes particulières d'inhibiteurs d'aldoseréductase agissent toutes en inhibant l'activité de l'enzyme appelé aldoseréductase, qui est le principal responsable de la régulation de la réduction des aldoses (tels que le glucose et le galactose) en polyols correspondants (tels que le sorbitol et le galactitol) dans l'organisme humain. De cette façon, des accumulations indésirables de galactitol dans le cristallin de sujets galactosémiques et de sorbitol dans le cristallin, le cordon nerveux périphérique et les reins de divers sujets diabétiques, sont ainsi empêchée ou tout au moins réduites, selon le cas. II en résulte que ces composés ont une valeur bien définie comme inhibiteurs d'aldoseréductase pour combattre certaines complications diabétiques chroniques, y compris les complications de nature ophtalmique, attendu qu'il est déjà connu dans la pratique que la présence de polyols dans le cristallin entraîne invariablement le développement de la cataracte, en même temps qu'une perte concomitante de la transparence du cristallin.

On vient de découvrir le fait surprenant que certains nouveaux composés dextrogyres de spirohydantoïne sont extrêmement intéressants à utiliser comme inhibiteurs d'aldoseréductase dans un traitement dont l'objectif est de combattre des complications chroniques se manifestant chez un sujet diabétique. Ces nouveaux isomères dextrogyres sont tous bien plus actifs, à ce point de vue, que ne le sont les composés dl correspondants desquels ils dérivent, malgré le fait que les mêmes formes dl, d et 1 se montrent sensiblement de même puissance comme agents anticonvulsifs.

Les nouveaux composés de l'invention sont tous choisis dans le groupe comprenant les formes dextrogyres de spirohydantoïnes asymétriques de formule:

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et leurs sels de bases avec des cations acceptables du point de vue pharmacologique, formule dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre. Des exemples représentatifs des composés caractéristiques de la présente invention comprennent, respectivement, la d-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione et la d-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione. Ces deux composés particuliers sont extrêmement puissants en ce qui concerne leur activité inhibitrice d'aldoseréductase, outre leur égale efficacité dans l'abaissement, à un très haut degré, des taux de sorbitol dans le nerf sciatique et le cristallin de sujets diabétiques, et des taux de galactitol dans le cristallin de sujets galactosémiques.

Le procédé utilisé de préférence pour obtenir les nouveaux composés dextrogyres de l'invention consiste à faire entrer une spirohydantoïne racémique ou dl-spirohydantoïne correspondante, ayant la même formule développée générale que celle qui a été indiquée ci-dessus pour le composé optiquement actif, en contact avec au moins une quantité équimolaire de 1-brucine ou d'un alcaloïde lui aussi optiquement actif, comme la cinchonidine, dans un solvant organique convenable inerte vis-à-vis de la réaction, choisi de préférence dans la classe comprenant les alcanols inférieurs. Les sels diastéréo-isomères résultants sont ensuite séparés par cristallisation fractionnée et le sel le moins soluble est transformé en la spirohydantoïne optiquement active désirée, par décomposition avec un acide, d'une manière classique.

En considérant de façon plus détaillée le procédé de dédoublement mentionné ci-dessus, la première étape aboutissant à la production des diastéréo-isomères est de préférence conduite dans un solvant qui est un alcanol inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone, en choisissant d'utiliser la 1-brucine comme agent de dédoublement. Dans la pratique, il est ordinairement préférable d'utiliser des quantités équimolaires de composé racémique et d'agent de dédoublement pour minimiser le prix de revient et maximiser la pureté du produit, mais un léger excès d'alcaloïde peut être utilisé sans affecter sensiblement l'issue de l'opération de formation du sel ou la nature du produit final obtenu. Il va sans dire que la durée de l'opération n'est pas un facteur déterminant et dépend nécessairement de la nature des composés de départ, de leur concentration dans la solution et des températures réelles que l'on utilise. Lorsque l'étape de formation du sel est achevée, le diastéréo-isomère désiré est normalement séparé du mélange par cristallisation fractionnée et cette cristallisation s'étend habituellement sur une période d'environ

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2 à environ 24 h dans une plage de températures de cristallisation d'environ —20 à environ 60° C, aux fins exposées dans le présent mémoire. Le diastéréo-isomère est ensuite purifié davantage par une recristallisation, de préférence dans le même type de solvant alcanoli-que que celui qui a été utilisé dans l'opération de formation du sel, jusqu'à ce qu'une pureté optique totale ait été obtenue, comme le démontrent la constance du point de fusion et celle de la rotation optique du diastéréo-isomère défini ci-dessus.

On transforme ensuite les sels d'alcaloïde ainsi obtenus en hydantoïnes optiquement actives désirées, d'une manière très simple, par décomposition avec un acide et en utilisant de préférence des techniques classiques d'hydrolyse acide. Par exemple, le sel peut être traité dans un milieu aqueux avec un acide minéral tel que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique, ou avec un acide organique tel qu'un acide alcanoïque inférieur comme l'acide acétique ou un acide alcanoïque inférieur halogéné comme l'acide (3-chloropropionique ou l'acide trichloracéti-que. Dans la pratique, il est très commode d'utiliser aux fins du procédé un acide aqueux dilué, l'acide sulfurique et l'acide chlorhydrique étant généralement, en l'occurrence, les composants acides préférés. Pour faciliter davantage l'opération d'hydrolyse, on utilise de préférence un solvant organique non miscible à l'eau tel qu'un ester alkylique inférieur d'acide alcanoïque comme l'acétate d'éthyle, conjointement avec le milieu acide aqueux dilué mentionné ci-dessus, et le composé optiquement actif de spirohydantoïne désiré (c'est-à-dire l'isomère dextrogyre) est commodément extrait dans la phase organique, puis isolé par des moyens classiques.

Les composés de dl-spirohydantoïne utilisés comme substrats dans le procédé de dédoublement décrits ci-dessus sont tous obtenus aisément par synthèse, en condensant tout d'abord un composé cyclique carbonylique convenable tel que la 4-chromanone ou la thiochromane-4-one correspondante de formule:

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dans laquelle Y a la définition donnée ci-dessus, avec un cyanure de métal alcalin, par exemple le cyanure de sodium ou le cyanure de potassium, et le carbonate d'ammonium pour former, comme produit final, la spirohydantoïne désirée, c'est-à-dire le composé racémique de formule développée indiquée ci-dessus. Cette réaction particulière est normalement conduite en présence d'un solvant organique polaire inerte vis-à-vis de la réaction, auquel les corps réactionnels et les réactifs sont mutuellement miscibles. Des solvants organiques dont on apprécie l'utilisation pour cette opération comprennent les éthers cycliques tels que le dioxanne et le tétrahy-drofuranne, des alkylèneglycols inférieurs tels que l'éthylèneglycol et le triméthylèneglycol, des alcanols inférieurs miscibles à l'eau tels que le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol, de même que des N,N-di(alkyle inférieur)-alcanoamides inférieurs comme le N.N-diméthyl-formamide, le N,N-diéthylformamide et le N,N-diméthylacétamide, etc. En général, la réaction est conduite à une température qui se situe dans la plage d'environ 20 à environ 120° C pendant une période d'environ 2 h à environ 4 d. Bien que la quantité de corps réactionnels et de réactifs que l'on utilise dans la réaction puisse varier dans une certaine mesure, il est préférable d'utiliser au moins un léger excès molaire du cyanure de métal alcalin par rapport au composé cyclique carbonylique utilisé comme composé de départ, de manière à obtenir le rendement maximal. Lorsque la réaction est terminée, le produit désiré est facilement isolé d'une manière classique, par exemple en diluant tout d'abord le mélange réactionnel avec de l'eau (le cas échéant, de l'eau bouillante), puis en laissant refroidir à la température ambiante la solution aqueuse résultante,

puis en l'acidifiant pour obtenir le composé de dl-spirohydantoïne particulier sous la forme d'un précipité facile à recueillir.

Les composés de départ nécessaires pour la préparation des composés de dl-spirohydantoïnes mentionnés ci-dessus sont pour la plupart des composés connus, dont la synthèse peut être effectuée sans difficulté par l'homme de l'art, à partir de composés chimiques courants et en utilisant des procédés classiques de synthèse organique. Par exemple, la 6-fluorothiochromane-4-one est un composé connu, tandis que la 6-fluoro-4-chromanone est facile à obtenir par condensation de l'acide [3-(p-fluorophénoxy)propiomque en présence d'acide polyphosphorique. Le dernier acide organique, utilisé comme composé de départ dans cette réaction, est finalement obtenu à partir d'un composé du commerce.

Les bases chimiques, qui sont utilisées comme réactifs dans le procédé pour préparer les sels de base acceptables du point de vue pharmaceutique mentionnés ci-dessus, sont les bases qui forment des sels non toxiques avec les composés dextrogyres acides de spirohydantoïne décrits dans le présent mémoire, par exemple la d-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione. Ces sels particuliers de bases non toxiques sont de nature telle que leurs cations sont considérés comme étant d'une nature essentiellement non toxique dans la plage large des doses administrées. Des exemples de ces cations comprennent les cations de sodium, potassium, calcium, magnésium, etc. Ces sels peuvent être aisément préparés par simple traitement des composés de d-spirohydantoïne mentionnés ci-dessus avec une solution aqueuse du cation désiré acceptable du point de vue pharmacologique, puis évaporation à sec de la solution résultante, que l'on maintient de préférence en même temps sous pression réduite. A titre de variante, on peut aussi les préparer en mélangeant des solutions alcanoliques inférieures desdits composés acides et de l'alcoolate désiré de métal alcalin, puis en évaporant à sec la solution résultante de la même manière que ci-dessus. Dans un cas ou dans l'autre, on doit utiliser des quantités stœchiométriques des corps réactionnels pour assurer l'accomplissement de la réaction et obtenir les rendements maximaux, en ce qui concerne le produit final désiré.

Comme indiqué ci-dessus, les composés dextrogyres de spirohydantoïne de la présente invention sont tous facilement adaptés à une application thérapeutique comme inhibiteurs d'aldoseréductase en vue de combattre des complications diabétiques chroniques, en raison de leur aptitude à réduire les taux de sorbitol dans le cristallin, chez des sujets diabétiques, à un degré important du point de vue statistique. Par exemple, on a constaté que la d-6-fluorospiro-[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione, qui est un exemple représentatif d'une substance appréciée de la présente invention, inhibe à un très haut degré l'établissement de taux de sorbitol chez des rats diabétiques, lorsqu'on administre ce composé par voie orale à des doses d'environ 0,25 à 5,0 mg/kg, sans observer de signes notables d'effets secondaires toxiques. Les autres composés de l'invention donnent aussi des résultats similaires. En outre, les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire peuvent être administrés par voie orale ou par voie parentérale, aux fins du présent mémoire, sans provoquer de réactions secondaires pharmacologiques indésirables dans une mesure appréciable chez le patient auquel ils sont administrés. En général, ces composés sont ordinairement administrés à des doses d'environ 0,25 à environ 5,0 mg/kg de poids corporel par jour, bien que des variations apparaissent nécessairement selon le poids et l'état du sujet qui est traité et la voie particulière d'administration que l'on choisit.

En ce qui concerne l'utilisation des composés de spirohydantoïne dextrogyres de la présente invention pour le traitement de sujets diabétiques, il y a lieu de remarquer que ces composés peuvent être administrés seuls ou conjointement avec des supports acceptables du point de vue pharmaceutique par les voies d'administration indiquées ci-dessus, et que cette administration peut être effectuée en doses uniques et en doses multiples. Plus particulièrement, les composés de l'invention peuvent être administrés sous une grande variété de formes posologiquès différentes, c'est-à-dire qu'on peut les associer avec divers supports inertes acceptables du point de vue pharmaceu5

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tique sous la forme de comprimés, de capsules, de tablettes, de diverses formes de pastilles, de poudres, de compositions pulvérisa-bles, de suspensions aqueuses, de solutions injectables, d'elixirs, de sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou des charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques, etc. En outre, ces formulations pharmaceutiques orales peuvent être convenablement édulcorées et/ou parfumées au moyen de divers agents du type couramment utilisé aux fins correspondantes. En général, les composés de l'invention oiïrant un intérêt thérapeutique sont présents dans ces formes posologiques à des concentrations d'environ 0,5 à environ 90% en poids de la composition totale, c'est-à-dire en quantités qui sont suffisantes pour constituer la posologie unitaire désirée.

Pour l'administration par voie orale, des comprimés contenant divers excipients tels que du citrate de sodium, du carbonate de calcium et du phosphate de calcium, peuvent être utilisés en même temps que diverses substances de désintégration telles que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre ou la fécule de manioc, l'acide alginique et certains silicates complexes, ainsi que des liants tels que la poly vinylpyrrolidone, le saccharose, la gélatine et la gomme arabique. En outre, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc sont souvent très utiles pour la confection de comprimés. Des compositions solides d'un type similaire peuvent aussi être utilisées comme charges dans des capsules de gélatine à charge molle et à charge dure; on pourrait aussi utiliser avantageusement les polyéthylèneglycols de haut poids moléculaire. Lorsqu'on désire obtenir des suspensions et/ou des élixirs aqueux, destinés à l'administration par voie orale, l'ingrédient actif essentiel peut y être associé avec divers édulcorants ourdivers parfums, des matières colorantes et, le cas échéant, des émulsion-nants et/ou des agents de mise en suspension, en association avec des diluants tels que l'eau, l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol et diverses associations similaires.

Pour l'administration parentérale, on peut utiliser des solutions de ces d-spirohydantoïnes particulières dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans du propylèneglycol aqueux de même que des solutions aqueuses stériles des sels alcalins ou alcalino-terreux hydrosolubles correspondants énumérés ci-dessus. Ces solutions aqueuses devraient être convenablement tamponnées, le cas échéant, et le diluant liquide devrait d'abord être rendu isotonique avec une quantité suffisante de chlorure de sodium et de glucose. Ces solutions aqueuses particulières conviennent particulièrement à des fins d'injection intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée et intrapérito-néale. A ce propos, les milieux aqueux stériles utilisés sont tous faciles à obtenir par des opérations classiques bien connues de l'homme de l'art. En outre, on peut aussi administrer les composés de spirohydantoïne mentionnés ci-dessus en application topique au moyen d'une solution ophtalmique qui convient pour le but recherché et qui peut être introduite sous forme de gouttes dans l'oeil.

L'activité des composés de la présente invention, en tant qu'agents inhibant les complications diabétiques chroniques, se détermine par leur aptitude à subir avec succès un ou plusieurs des tests biologiques et/ou pharmacologiques classiques indiqués ci-après, à savoir: 1) la mesure de leur aptitude à inhiber l'activité enzymatique de l'aldoseréductase isolée; 2) la mesure de leur aptitude à réduire ou à inhiber l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats ayant.reçu une dose aiguë de streptozotocine (c'est-à-dire des rats diabétiques); 3) la mesure de leur aptitude à inverser des taux déjà élevés de sorbitol dans le nerf sciatique et le cristallin de rats atteints de diabète chronique sous l'effet de la streptozotocine; 4) la mesure de leur aptitude à prévenir ou à inhiber la formation de galactitol dans le cristallin de rats atteints de galactosémie aiguë, et 5) la mesure de leur aptitude à retarder la formation de la cataracte et à réduire la gravité de l'opacité du cristallin chez des rats atteints de galactosémie chronique.

Préparation A:

On chauffe au bain-marie bouillant pendant 10 min, puis on verse dans 300 ml d'eau glacée, un mélange de 3,5 g (0,019 mol) d'acide ß-(p-fluorophénoxy)propionique[Finger et coll. «Journal of the American Chemical Society», vol. 81, p. 94 (1959)] et de 40 g d'acide polyphosphorique. Le mélange aqueux résultant est ensuite extrait avec trois portions séparées d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont ensuite lavées avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et le lavage est suivi d'une déshydratation sur du sulfate anhydre de magnésium. Lorsque l'agent déshydratant a été retiré par filtration et que le solvant a été chassé par évaporation sous pression réduite, il reste finalement un résidu qui est ensuite recristallisé dans l'éthanol en donnant 2,93 g (93%) de 6-fluoro-4-chromanone pure fondant à 114-116° C.

Analyse pour C9H7F02-0,25H20:

Calculé: C 63,34 H 4,43%

Trouvé: C 63,24 H 4,15%

Préparation B:

On chauffe à 65° C pendant environ 63 h un mélange de 397 g (2,39 mol) de 6-fluoro-4-chromanone (préparée comme décrit dans la préparation A), 233 g (3,58 mol) de cyanure de potassium et 917 g (9,56 mol) de carbonate d'ammonium en poudre dans 3000 ml d'éthanol aqueux à 50%. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante (environ 25° Q, on le dilue avec 2000 ml d'eau, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydri-que 6N. Les cristaux jaune pâle ainsi obtenus sont ensuite recueillis par filtration sous vide, lavés correctement avec de l'eau, puis dissous dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N. Par extraction de cette dernière solution avec trois portions de 1000 ml d'acétate d'éthyle, suivie d'une acidification de la phase aqueuse basique avec de l'acide chlorhydrique-óN, on obtient des cristaux d'un jaune pâle qu'on lave de nouveau avec de l'eau et qu'on fait sécher à l'air jusqu'à poids constant. Après recristallisation dans le méthanol bouillant (le volume initial de 91 est réduit à 51), on obtient la dl-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione pure (point de fusion 239-241°C) en un rendement de 276 g (44%). Une seconde récolte (82 g) de cristaux obtenus à partir du filtrat porte à 64% le rendement en substance pure.

Préparation C:

On répète le mode opératoire de la préparation B, à la différence qu'on fait réagir 191g (1,05 mol) de 6-fluorothiochromane-4-one [«Chemical Abstracts», vol. 70, p. 47 335x (1969)], 102 g (1,57 mol) de cyanure de potassium et 391 g (4,08 mol) de carbonate d'ammonium en poudre dans 1000 ml d'éthanol aqueux à 50%, à 65° C (en utilisant un bain d'huile) pendant une période d'environ 66 h. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 1500 ml d'eau et le mélange obtenu est porté à l'ébullition pendant 15 min de manière à détruire le carbonate d'ammonium en excès. Après refroidissement à la température ambiante, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on le traite de la manière décrite à propos du mélange correspondant dans la préparation B. On obtient ainsi finalement 224 g (85%) de dl-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione pure (point de fusion 200-202° C), sans qu'aucune étape de recristallisation soit nécessaire.

Exemple 1:

On laisse refroidir lentement une solution de 120 g (0,508 mol) de dl-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (point de fusion 239-241 °C) et de 237 g (0,508 mol) de tétrahydrate de 1-brucine dans 1,81 d'éthanol bouillant, et on recueille ensuite par filtration par succion les cristaux précipités (A) en gardant ensuite le filtrat (B) résultant. Les cristaux (A) sont formés de sel de 1-brucine de la d-6-fiuorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione isolée sous la forme du complexe formé avec l'éthanol, fondant à 114-118° C en se décomposant après recristallisation dans l'éthanol.

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Analyse pour C11HgFN203-C23H2fiN204-C2H5C)H:

Calculé: C 63,88 H 6,12 N8,28%

Trouvé: C 63,60 H 6,07 N8,22%

Après une nouvelle recristallisation des cristaux (A) ci-dessus dans 1,51 d'éthanol, on traite le diastéréo-isomère mentionné ci-dessus avec 1,01 d'acétate d'éthyle et 1,01 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La phase organique séparée est ensuite recueillie, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, puis concentrée sous vide en donnant une substance résiduelle solide. Ce dernier résidu est ensuite cristallisé dans 1,01 d'éthanol en donnant 45 g de produit brut, à savoir l'isomère dextrogyre de la 6-fluoro-spiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione. Par recristallisation de ce dernier composé dans 300 ml d'éthanol, on obtient 37 g (62%) de d-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione pure fondant à 24I-243°C; [at]^°= + 54,0° (c = 1 dans le méthanol).

Analyse pour C] !H9FN203 :

Calculé: C 55,93 H 3,84 NI 1,86%

Trouvé: C 55,59 H 3,88 N 11,52%

Le premier filtrat (B) est ensuite traité avec 75 ml de solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique et les cristaux précipités sont ensuite recueillis de la manière usuelle en donnant le sel de 1-brucine de la l-6-fiuorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione isolée sous la forme du monochlorhydrate dihydraté fondant à 172-174°C.

Analyse pour Cj iH9FN203-C23H2604-HCl-2H20 :

Calculé: C 58,07 H 5,73 N7,97%

Trouvé: C 58,05 H 5,79 N7,98%

Ce diastéréo-isomère particulier (point de fusion 172-174° C) a ensuite été traité avec 1,01 d'acétate d'éthyle et 600 ml d'acide sulfurique en solution aqueuse à 10% et la phase organique résultante a ensuite été séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, puis concentrée sous vide en donnant 41 g de l'isomère 1 brut. Par recristallisation de la matière ci-dessus dans 400 ml d'éthanol, on obtient 34 g (52%) de 1-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione pure fondant à 241-243°C; [<*]$"= -54,8° (c = 1 dans le méthanol).

Analyse pour Q jHqF^Os :

Calculé: C 55,93 H 3,84 N 11,86%

Trouvé: C 55,59 H 3,89 N 11,80%

Exemple 2:

On laisse refroidir lentement une solution de 2,52 g (0,01 mol) de dl-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione (point de fusion 200-202° C) et de 4,3 g (0,01 mol) de dihydraté de 1-brucine dans 125 ml d'éthanol bouillant et on recueille ensuite par filtration sous vide les cristaux (A) précipités, puis on garde le filtrat (B) résultant. Les cristaux (A) sont ensuite recristallisés deux fois dans 100 ml d'éthanol en donnant 2,1 g de sel de 1-brucine de d-6'-fluorospiro[imidazoIidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione à l'état pur, isolé sous la forme du complexe éthanolique, fondant à 144-149°C.

Analyse pour C, 1H9FN202S-C23H26N204-C2H50H:

Calculé: C 62,40 H 5,97 N8,09%

Trouvé: C 62,22 H 6,23 N8,06%

Les cristaux (A) ci-dessus sont ensuite agités par secousses avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'acide chlorhydrique en solution aqueuse 3N, de manière à transformer le diastéréo-isomère ci-dessus en l'hydantoïne optiquement active correspondante. La phase organique séparée obtenue de cette manière est ensuite recueillie, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium et filtrée, et le filtrat résultant est ensuite concentré sous vide en donnant une petite quantité de résidu. Par recristallisation de ce résidu dans 20 ml d'éthanol, on obtient 230 mg (18%) de d-6'-fluorospiro[imidazoli-dine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione pure fondant à 224-226°C; [a]^ = + 71,8° (c = 1 dans le méthanol).

Analyse pour Cj 1HgFN202S:

Calculé: C 52,37 H 3,60 N 11,11%

Trouvé: C 52,19 H 3,44 N 10,94%

Le premier filtrat (B) est ensuite concentré sous vide et le résidu cristallin obtenu est ensuite recristallisé dans 50 ml d'éthanol; on obtient ainsi 1,6 g de cristaux consistant en sel de 1-brucine de 1-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione à l'état pur, isolé sous la forme du complexe éthanolique, fondant à 120-124°C. Analyse pour C1iH9FN202S-C23H26N204-C2H50H:

Calculé: C 62,40 H 5,97 N8,09%

Trouvé: C 62,21 H 5,94 N 8,09%

Ce diastéréo-isomère particulier (point de fusion 120-124°C) est ensuite agité par secousses avec 100 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml de solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et la phase organique résultante est ensuite séparée, déshydratée sur du sulfate anhydre de magnésium, filtrée, puis évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu (190 mg) est ensuite recristallisé dans 10 ml d'éthanol et finalement dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane en donnant 64 mg (5,8%) de l-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione pure fondant à 223-225°C; [a]^ = —73,8° (c = 1 dans le méthanol).

Analyse pour C11HgFN202S :

Calculé: C 52,37 H 3,60 N 11,11%

Trouvé: C 52,37 H 3,66 NI 1,00%

Exemple 3:

On prépare le sel de sodium de la d-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (produit de l'exemple 1) en dissolvant ce composé dans de l'eau contenant une quantité équivalente en moles d'hydroxyde de sodium, puis on lyophilise le mélange. On obtient ainsi le sel de métal alcalin désiré de l'hydantoïne sous la forme d'une poudre amorphe très soluble dans l'eau.

Les sels de potassium et de lithium sont aussi préparés d'une manière similaire, comme le sont tous les sels de métaux alcalins de la d-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione (produit de l'exemple 2).

Exemple 4:

On prépare le sel de calcium de la d-6-fluorospiro[imidazoIidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione (produit de l'exemple 2), en dissolvant ce composé dans de l'eau contenant une quantité équivalente en moles d'hydroxyde de calcium, puis en lyophilisant le mélange. Le sel de magnésium correspondant est également préparé de cette manière, de même que l'on peut préparer tous les autres sels de métaux alcalino-terreux non seulement de ce composé particulier, mais aussi de la d-6'-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione (produit de l'exemple 1).

Exemple 5:

On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées:

d-6-Fluorospiro[chromane-4,4'-

imidazolidine]-2',5'-dione 50

Citrate de sodium 25

Acide alginique 10

Polyvinylpyrrolidone 10

Stéarate de magnésium 5

Après avoir mélangé intimement les ingrédients séchés, on transforme le mélange résultant en comprimés, chaque comprimé ayant les dimensions convenables pour contenir 200 mg d'ingrédient actif. On prépare aussi d'autres comprimés de façon similaire, contenant, respectivement, 25, 50 et 100 mg d'ingrédient actif, en utilisant simplement la quantité convenable du composé d'hydan-toïne dans chaque cas.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

631 455

6

Exemple 6:

On prépare une composition pharmaceutique solide en poudre, en réunissant les ingrédients suivants dans les proportions en poids indiquées:

d-6'-Fluorospiro[imidazolidine-4,4'-

thiochromane]-2,5-dione 50

Carbonate de calcium 20

Polyéthylèneglycol de poids moléculaire moyen, égal à 4000 30

Le mélange solide séché ainsi préparé est ensuite agité correctement pour former une poudre à consistance entièrement homogène. On prépare ensuite des capsules de gélatine élastique molle et à charge dure renfermant cette composition pharmaceutique, en utilisant dans chaque cas une quantité suffisante de matière pour que chaque capsule contienne 250 mg d'ingrédient actif.

Test 1

Les composés de spirohydantoïne suivants venant, respectivement, des préparations B et C et des exemples 1 et 2 ont été testés en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou à inhiber l'activité enzymatique d'aldoseréductase par la méthode de S. Hayman et coll. décrite dans le «Journal of Biological Chemistry», vol. 240, p. 877 (1965) (version modifiée par K. Sestanj et coll. dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3821383). Dans chaque cas, le substrat utilisé consistait en aldoseréductase partiellement purifiée extraite du cristallin de veau. Les résultats obtenus avec chaque composé sont exprimés ci-dessous par le pourcentage d'inhibition de l'activité enzymatique par rapport aux diverses concentrations expérimentées:

Composé

Pourcentage d'inhibition (%)

10~4M

10~5M

10-6M

10-7M

Composé dl de la prépara

tion B

85

58

52

3

Isomère d de l'exemple 1

100

98

39

Isomère 1 de l'exemple 1

88

63

23

-4

Composé dl de la prépara

tion C

81

77

66

38

Composé

Pourcentage d'inhibition (%)

10-"M

10~5M

10_6M

10-7M

Isomère d de l'exemple 2 Isomère 1 de l'exemple 2

89 87

80 65

76 11

74 10

Test 2

Les composés de spirohydantoïne suivants, venant des préparations B et C et, respectivement, des exemples 1 et 2, ont été soumis à des essais en vue de déterminer leur aptitude à réduire ou à inhiber l'accumulation de sorbitol dans le nerf sciatique de rats traités à la streptozotocine (c'est-à-dire des rats diabétiques) en suivant sensiblement le mode opératoire décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3821383 précité. Dans l'étude effectuée conformément à l'invention, la quantité de sorbitol accumulée dans les nerfs sciatiques a été mesurée 27 h après le déclenchement du diabète. Les composés ont été administrés par voie orale aux doses indiquées 4,8 et 24 h après l'administration de streptozotocine. Les résultats obtenus dans cet essai sont reproduits ci-dessous et exprimés par le pourcentage d'inhibition offert par le composé d'essai, comparativement au cas où aucun composé n'a été administré (c'est-à-dire le cas de l'animal non traité pour lequel les taux de sorbitol s'élèvent normalement depuis une valeur d'environ 50 à 100 mmol/g de tissu à une valeur atteignant 400 mM/g de tissu au cours de la période d'essai de 27 h):

30

Composé

Pourcentage d'inhibition (%)

0,25

0,75

1,5

2,5

5.0 mg kg

Composé dl de la prépa

ration B

19

45

72

—

35

Isomère d de l'exemple 1

47

78

—

Isomère 1 de l'exemple 1

—

19

—

6

22

Composé dl de la prépa

ration C

—

13

45

74

—

40

Isomère d de l'exemple 2

—

55

—

Claims

631 455

REVENDICATIONS I. Isomères dextrogyres de spirohydantoïnes asymétriques théra-

peutiquement actifs de formule:

HN

NH

F

dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels de bases avec des cations acceptables du point de vue pharmacologique.
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que

Y est un atome d'oxygène.
3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que

Y est un atome de soufre.
4. La d-6-fluorospiro[chromane-4,4'-imidazolidine]-2',5'-dione suivant la revendication 1.
5. La d-6'-fluorospiro[imidazolidine-4,4'-thiochromane]-2,5-dione suivant la revendication 1.
6. Composition pharmaceutique destinée au traitement d'un diabétique pour prévenir ou combattre des complications chroniques associées au diabète, caractérisée par le fait qu'elle est constituée par ou qu'elle contient un composé suivant l'une des revendications précédentes.