BE568963A

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Publication number: BE568963A
Authority: BE

Description


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   Dans le brevet belge n  559.091 demandé le   9.7.57,   la société demande- resse a décrit l'obtention, au départ de la thiocolchicine, de deux lactames   opti--   quement actifs n'ayant plus la structure troponique et néanmoins dotés des proprié- tés de la colchicine . On accède à l'un d'eux, le lactame de l'acide 12,13, 14-triméthoxy 9- méthylthip 3   a-amino   4,8-dihydro   4,5-6,7-dibenzocycloheptadiène   8   a-carboxylique   optiquement actif, par action d'un méthylmercaptide alcalin sur la thiocolchicine au sein du méthanol et on isole le produit cherché par chromatigraphie.

   Par trai- tement aux alcalis en milieu hydroalcoolique, ce lactame optiquement.actif est aromatisé en lactame de l'acide 12,13,   14-triméthoxy   9-méthylthio 3   cx-amino   4,5- 6,7-dibenzo-cycloheptadiène 8-carboxylique. 



   Or, il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la pré- sente invention, qu'en traitant la thiocolchicine, I, par un alcoolate alcalin, on obtient après chromatographie le lactame racémique de l'acide 12, 13,   14-tri   méthoxy 9-méthylthio 3-amino   4,8-dihydro   4,5- 6,7-dibenzo-cycloheptadiène 8 car- boxylique, II, qui , par aromatisation alcaline en un milieu approprié comme, par exemple, le mélange éthanol tétrahydrofuran, fournit le lactame racémique aroma- tique correspondant, III, qu'on peut   désulfurer,selon   un procédé connu, par le nickel de Raney en milieu alcoolique pour obtenir le lactame racémique de l'acide 12,13, 14- triméthoxy 3-amino 4,5-   6,7-dibenzo-cycloheptadiène   8-carboxylique, IV. 



   L'invention est également relative aux produits nouveaux, II, III et IV ainsi qu'à leur application industrielle, particulièrement dans l'agriculture, où ils offrent des propriétés biologiques intéressantes. 



   Selon un mode d'application préféré du procédé de l'invention, on trai- te la thiocolchicine, I, au reflux du méthanol, par le méthylate de sodium, chro- matographie le produit de réaction, isole le lactame racémique, II, traite ce dernier par la soude en éthanol-tétrahydrofuran, isole le lactame racémique aroma- tique, III, et déthiométhyle ce dernier par le nickel de Raney au reflux de 1'   éthanolo   
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 



  Les points de fusion instantanée ont été déterminés sur bloc de   Maquenne.   Les formules des composés figurent sur le schéma annexé. 



  EXEMPLE 1.- Obtention du lactame racémique de l'acide 12, 13, 14-triméthoxy 9- méthylthio 3-amino   4,8-dihydro   4,5-6,7-dibenzo-cyoloheptadiène 8- carboxylique (formule II) 
On dissout 2 g de thiocolchicine dans 40 cm3 de méthanol absolu dans lequel on a introduit préalablement 400 mg de sodium. Après reflux pendant 3 heu- res, on laisse refroidir et observe l'apparition de cristaux jaunes qu'on essore. 



  On recueille ainsi 170 à 200 mg de fines aiguilles,   [[alpha]] D20   = compris entre + 5 et + 35  ¯ 5 (c=   0,5 %   chloroforme). 



   On chromatographie sur alumine 800 mg du produit ci-avant, en benzène- chloroforme. On élue par le benzène chloroforme et, après avoir séparé 60 mg d' ester méthylique de l'acide   colchicique,   F. 250 C, on recueille le lactame brut qu'on recristallise en éthanol   absolu   pour éliminer le composé   dextrogyreo   On obtient ainsi 85 mg de fines aiguilles jaune pâle, F.I. 264-265  C,   [[alpha]]   D20 = 0 (c = 0,5   %,   chloroforme), insolubles dans l'eau, l'éther, le-benzène, les acides et alcalis dilués aqueux, peu solubles dans l'acétone, solubles dans l'éthanol, le chloroforme, le diméthylformamide et le tétrahydrofuran. 



  Analyse:   C20H2304NS -   373,45 Calculé : C % :   64,32   H   % :     6, 21   0   % :   17,14 N % :   3,75     S % :  8,58 Trouvé : 65,5 6,3 17,2 3,9 8,5 
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. 

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  EXEMPLE II: Obtention du lactame racémîque, de 1 acide 12, 13, 1L- trimétho 9-méthylthio 3-amino - 6,7-dib.enzo-cycloheptadiène 8-carboMli que formule III ) o . ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ ¯ On dissout, par léger chauffage, 160 mg du ²'""-lactame d1hßdro-.aroma-- tique, II, obtenu selon l'exemple précédent, dans 20 cm3 de tétrahydrofuran, puis on ajoute un mélange de 20 cm3 d'éthanol et de 5 cm3 de lessive de soude   pure. '   Après trois jours d'agitation à température ambiante, on dilue par l'eau et sépare le précipité qu'on recristallise dans l'éthanol   absolu.   On obtient ainsi 73 mg 
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 (46 %) de substance incolore, Fa 290ô C, ral 20 on (o = 0,5%, chloroforme), constituée par le laotame racémique de l'acide 12, 13, 14-'triméthoxy 9-méthyltic 3-amino 4,5-6s-dibenzocyo.sheptad.ne 8-oarboxylique;

   ce produit est nouveau et se présente sous forme d'aiguilles fines et   transparentes,   insolubles dans l'eau, l'éther, les acides et les alcalis dilués aqueux, solubles dans   l'alcool,     l'acétone   et le chloroforme. 
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  Analyse : 020 il 2104li$ - 371,44 Calculé : C %t 64,66 : 5y6g 0 %t 17,23 N %! 3,77 X$1 8,63 Trouvé : 64,8 5,8 17,2 3,6 8,3 BX1NMPLB III Obtention du lactame raoémi ue de l'aoide 12 13 1 - trimétho - 3-amino -dibno- lhe te,d33re carbo li .(formule ')" On dissout 130 mg du r-laota.me aromatique, III, obtenu selon l'exemple II, dans 50 oma d'éthanol absolu auxquels on ajoute du nickel de Banày à 1 % de palladium obtenu en lavant à l'alcool 0,8 cm3 de sa suspension (origine Degussa)* Après reflux pendant cinq heures, on filtre sur hypercel et évapore   à   sec.

   Le résidu,   reoristallisé   en méthanol, conduit à 75 mg (66 %) de substance incolore, 
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 F. 215*09 Ca,7 20 - oo (o - 0,5 $, chloroforme), qui se présente sous forme é1'   aiguilles   fines et transparentes insolubles dans l'eau, les acides et   alcalis   dilués aqueux, peu solubles dans l'éther,solubles dans l'alcool, le benzène, le chloroforme. 
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  }J1a;J,D,!. 1 C19I1.90 41:1 == 325,35   Calculé!  C % t   70,14 H   %:   5,89   0%:   19,67     N% :     1 4,31     @   Trouvé :   70,0     5,9   20,1 4,4 
Ce produit n'est pas décrit dans la   littérature.   



    REVENDICATIONS..   la Un procédé d'obtention du lactame racémique de l'acide 12, 13, 14- 
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 triméthoxy 3-amino 45- s.d.benzo-ccloheptadi'sne 8-carboxylique, caractérisé en ce qu'on traite la thiocolchicine, au reflux d'un alcool inférieur, par un   alcoolate     alcalin,   on chromatographie le produit de réaction, on isole le lactame racémique de l'acide   12,     13,   14-triméthoxy 9-méthylthio 3-amino   4,8-dihydro   4,5- 
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 6,7-dibenzo-cycloheptadiéne 8-oarboxylique, on traite ce dernier par un hydroxyde alcalin au sei:

     -'un   solvant approprié, tel que le mélange   éthanol-tétrahydrofu-   ran, on isole le lactame racémique de l'acide 12,   13,     14-triméthoxy   9-méthylthio 
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 3-amino 4,5- 6,7-àibenzo-cybloheptaàiéne 8-carboxylique et on déthiométhyle ce dernier selon un procédé connu, par exemple par le nickel de Raney au reflux de   l'éthanol.

Claims

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'alcoo- late alcalin est le méthylate de sodium et l'alcool inférieure le méthanol.

3. A titre de produits industriels nouveaux: a- le lactame raoémique de l'acide 12, 13, 14-triméthoxy 9-méthylthio EMI2.9 3-amino 4,8-dihydro 4,5- 6,7-dîbenzo-cycloheptadîène 8-carboxylique; <Desc/Clms Page number 3> b- le lactame racémique de l'acide 12, 13, 14- triméthoxy 9-méthylthio 3-amino 4,5-6,7-dibenzo-cycloheptadiène 8-carboxylique. c- le lactame racémique de l'acide 12, 13, 14-triméthoxy 3-amino 4,5- 6,7-dibenzo-cycloheptadiène 8-carboxylique. @ - 4. Les applications industrielles des produits de l'invention, notam- ment en agriculture.