BE569621A - - Google Patents

Description

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  La présente invention se rapporta, un procédé de préparation d'un 
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 -..groupe-- d'alcoyl-stéroides nouveaux, Elle se rapporte plus particulièrement au procédé de préparation des 16'alcoy1 ,,,1 4-prégnadiènes et leurs dérivés halogénés ainsi que certains 16alky4¯prégnènes nouveauxo 
La préparation des   prégnènes   est déjà bien connue, comme celle de la cortisone et de l'hydrocortisone, ainsi que celle des   prégnadiènes,   comme la prednisone et la prédnisolone, et des dérivés 21-esters et   9-halo'de   ces composés. 



  Il a toutefois été' découvert que l'alcoylation en position 16 des stéroîdes possédant des propriétés antiinflammatoires conférait aux stéroïdes originaux des propriétés marquées de   na$urèse   et de diurèse. En raison de cette propriété   ex-   ceptionnelle et inattendue l'alcoylation en position 16 des composés stéroïdes possédant des propriétés antiinflammatoires mais d'un intérêt limité en thérapeutique en raison de leurs effets inhérents de rétention du sodium a élargi leur champ d'application. 



   ,Les composés nouveaux selon l'invention sont représentés par les formules développées suivantes : 
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 dans lesquelles R est de l'hydrogène ou un radical acyle oarboxylique et de   @   préférence contenant 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple un radical al- 
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 icanoylique inférieur tel qu'acétatique, propionique, cyclopentylpropionîque, lbènzoquee phtalique, diméthyl-acétique, trimetÎl-acétique, butyl-acétique ter- <3Eire, phénoxy-acétique, thiophène-carboxylique, nicotinique, etc., R' est un groupe aicoi-41pha-éthyliqne, bêta-éthylique;

  , alphapropylique, bgta-propylique, alpha-isoprqpylique, bêta-isopropylique, alpha-butylique, bêta butylique9 alphabutylique tertiaire, bêta-butylique tertiaire, X est le.radical 0., (HoalphaoOH) ou (H.bgta.ÔH) ét Y est de l'hydrogène ou un'halogène possédant un poids atomi= ,que inférieur à 81 tel que du brome, du chlore ou du fluor et, quand X est (Ho ,alpha.OH), Y est nécessairement de l'hydrogène. Les composés de ce type dans les- 
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 quels X représente (H.alpha.OH), bien qu'ils nepossèdent pas en eux-mêmes d'ac- tivité thérapeutique, sont convertibles par les procédés connus d'oxydation en 
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 composés 117cétoniques possédant une activité physiologique. De plus, comme il a été dit, les diènes représentés par la formule B ci-dessus manifestent une ac- 'tivité thérapeutique nettement plus grande que lesél-monoénes de formule A. 



  Les A4-monoènee constituent toutefois des intermédiaires intéressants dans la préparation des diènes de formule B ci-dessus. Il est à noter que le remplcement par un atome d'alpha-halogène de l'hydrogène en position 9 dans les 16-al- 
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 coyl-glucocorticoldes selon l'invention, tout,comme d.ans le ais des stéroïdes connus (comme,la prednisone, la prednisolone,   etc.)   améliore leurs propriétés   anti-inflammatoires.   Malheureusement l'addition de ces 90alpha-halogènes a provoqué jusqu'ici une nette augmentation des propriétés de rétention du sel des stéroïdes anti-inflammatoires connus, ce qui empêche très souvent leur admini-   stration   par voie buccale ou par injection et rend leur application topique ex- 

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 trèmement hasardeuse.

   Il a été découvert toutefois de manière inattendue que 1' addition d'un groupe 16-alcoyle inférieur et en particulier du radical méthyle, tout en inhibant l'augmentation de la rétention de sel provoquée par l'introduc- 
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 tion du 9,alpha-halogéne,'n'affectait pas l'amélioration des propriétés thérapeu- tiques de ces dérivés halogénés. Ainsi ces composés peuvent-ils être   mainte-   nant administrés avec sécurité. De même les propriétés de rétention de sel des 
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 stéroldes non-halogénés comme la cortisone et l'hydxocôrtisone sont nettement réduites.

   Le fait est   particulièrement   étonnant si l'on note que la substitution d'un groupe alpha-méthyle en position 2 ou 6 de stéroides connus comme la 
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 9.alpha fluoro-hydrocortisone ou la g.alpha-fluoro-prednisolone n'atténue pas la rétention de sel caractéristique, ce qui s'oppose à leur application en thérapeutique. 
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  On doit encore noter que, bien que le substituant alcoylique in.fd-3: rieur puisse être introduit en position 16 par un certain nombre de procédés-aboutissant à.la formatipn de 160alpha es de 16eb8ta-eortiaoides avant ou après   introduction:   du groupe   9.alpha-halo,   on trouvera ci-après   la'suite;   préférée de réactions conduisant à la,formation des composés selon l'invention.

   Ainsi les suites de réactions A, B et 0 illustrent des procédés intéressants de prépara- 
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 tion des l6obgta-corticades alaoylés conformément à l'invention, la suite D est un procédé applicable à l'obtention des 16alpha-alcoyl-aortiootàes selon l'invention et la suite 3 an procédé plus commode de préparation des dérivés 9.alphahalo des 16.alpha-alcoyl- et'16,béta-aiaoyl-stérotàes décrits dans les suites A, B, C et 13n A titre d'illustration les groupes préférés méthylique et acétique sont utilisés dans ces suites ainsi que dans la description qui suit comme radioal   16.alcoyle   et comme substituant 21-aoyle et, comme radicaux   9.alpha-halo,   les 
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 hubs%1%uants 9.alpha-"bromo et 9aalhawfluoroo CE3 àUII3I t il, Q 3-aoétate de 16-prégnéne-3.aipha- 01-11.20 dione CH3 ¯..

   N=N cil t'"2 'PiÎ.#É/0µµ ####. 
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  3-aoétate de. l6-méthyl'-l6-pré- 3-acétate de l6t'be1:a-méthylpré-' néne-3.aipha-oi-11.20 dione gnanc-3.alpha-ol-11.20-dione ## 16.b8ta-méthylprégnane-3.lpha. 21'-acétate de 16b'ta-méthyl- 17-alpha-cliol-11-20 dione' ..## prégnane-3.alpha..alphao21trïol-11.20 dione' 16.b8ta-méthtl-prégnane-17.al- 21-acétate de 4-bromo-16.b'ta pha.21-diol-3-.11.20 trione #### méthyl-prégnané-1?,alphao21diol-3.11.20-trione 21-aoétate de 16.bÔ'ta-méthyl 16ota-méthyloortisone ôor-tiëbne ¯¯¯¯ ¯¯¯ 16.b8ta-méthylprednisone Ù' 

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<tb> 
<tb> SUITE <SEP> B
<tb> 
 
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 21-acétate de 16.bgta-méthyl- 21-acétate de 204-àibromo-160 régnane-l7oalphaa2ld.o1 béta-méthyl-prégnane-170alphao 3,

  1à20-trione 21-âiol-3o11a20-t 3one #### 21-aoétate de 16o'btamthylm 
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<tb> 
<tb> prednisone
<tb> 
 
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 SUITE C 21-aoétate de 3.6 btaéthyl 21-acétate de l6abta-mé'hyl cortisone aoj,@isone-3020-bis-semioa bazone 
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
 
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 164'bta-méthyl=hydoco^tisone- l6 obeta-méthylhydrocortisone 3o20-b3.s-semioabaone . ¯¯¯¯ l6obta-méthylpredn¯- -.s:

  ne 21-acétate de 16.bdta-méthylprednisolone 
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<tb> 
<tb> SUITE <SEP> D <SEP> 
<tb> 
 
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 3 oalpha-hydroxy-16-prégnene- 3oalpha-hydroxy-16oalha-méthyl- 11. 20-dione pégne,na11 a 20-d.one 
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<tb> 
<tb> 
<tb> 
 
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 3oalphao17oa7.phaodihydo,yo.6 21-acétate de 3.alpha.17.alpha.

   alpha-méthyllprégnane-llo20 21 -'trihydroxy-16 o alpha-méthyldione 1., prégnane-llo20-àione ### 
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<tb> 
<tb> 21-acétate <SEP> de <SEP> 17.alpha.21- <SEP> 21-acétate <SEP> de <SEP> 160alpha-méthyl=
<tb> 
 
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 dihyayl6oalpharmthylpé , prednisone '(l) nane-3.11.20-trione ''  acétate 160alpha-méthyloornane-301l020-trione acétate de 16oalpha-méthylcor= 
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<tb> 
<tb> tisone <SEP> (il)
<tb> 
 
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 I,l6aalpha athylprecisone II --- >16.alpha-mêthyloortisQne ¯¯p 16oalpha=méthylprednis?ne 16oa1pha-méthy.hydocortiscne ) 160alpha-méihy)-preànisolone acétate de l6oalpha-méthyl 
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<tb> 
<tb> prednisolone
<tb> SUITE <SEP> E
<tb> 
 
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 (a) acétate de 16-méthylpred- 21-acétate de l6r-Biéthyl-lo4o9 nisoldne (11)

   prégnatriène-17balphao21acétate diol-3o20-dione acétate de 90alpha-bromo-16-méthyl-prednisolone 21-acétate de 9oalphaollabétao:eydo- 16-méthyl-l o4'-prégnadiène-17 oâlpha 21-diol-3.20-dione --Ô 21-acétate de 90alpha-fluoro- 16-méthyrednisolone 21-acétate de 9oalph.a'.aoo169oaiphalnoo15méthyl- 
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<tb> 
<tb> méthyl-prednisone <SEP> prednisolone
<tb> 
 

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 ##\ ¯¯¯aa3.pha-fluoro-16-méthyl- 
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<tb> 
<tb> prednisone
<tb> (b) <SEP> acétate <SEP> de <SEP> 16-méthylhydro- <SEP> 21-acétate <SEP> de <SEP> 16-méthyl-409
<tb> 
 
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 cortisone (lljprgnadiéne--l7oalphao 21-diol-3.20-dione - 21-acétate de 9oalpha bromo-16- 21-acétate de g.alpha-11.

   mêthylhydrqort3.sone #### béta-oxyào-16-méthyl-4- 
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<tb> 
<tb> prégnène-17.alpha.21-diol
<tb> 
 
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 21-acétate de 90alpha(fluoto-16- 9nalpha-fluoro-16-méthyl- méthylhydrooortisone hydrocortisone 
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 .A titre d'autre illustration on peut obtenir les composés 16-aleoy-   liques   inférieurs (par exemple méthyliques) conformément à l'invention décrite dans la suite de réactions A à partir du composé facile   à   obtenir, un   3-acylate   
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 (par exemple acétate) de 16-prégnëne-34alpha-oi-11.20-d3.ones La réaction des cet ester avec le diazométhane donne avec d'-excellents rendements 1-intermêdiaïre pyrazolinique qui, par pyrolyse à son point'de fusion ou au-dessus, est convérti en 3-acétate de l6-?ethyl-l6-prégnène-3.alpha-ol-11.20-dione.

   Quand on désire obtenir le dérivé l6.beta-éthylique, 16.bdta-peppylique ou 16.béta-butylique, par exemple, on utilise le diazoéthane, diazopropane ou diazobutane, etc. correspondant,.pour obtenir les oomposés correspondants. Bien-qu'il soit préférable de pyrolyser la pyrazoline par chauffage au-dessus de son point de fusion cette pyrolyse peut également être effectuée par chauffage de la substance   au 1.:   sein d'un solvant inerte de point d'ébullition élevé comme le p-cymène, le tétrahydronaphtalène, etc. La non-saturation présente dans le noyau D est commodément supprimée par hydrogénation réductrice en présence d'un   catalyseur   comme 
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 le palladium, ce qui donne le 3-aoétate de lbbta-méthylprégnane=3oalphaôl- 11.20-dione. 



   Pour introduire un groupe hydroxyde à l'atome 0 17, il a été   décou-   vert qu'on pouvait aisément convertir le groupe cétonique à C 20 du 3-acétate de 
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 16o'bta-méthylprégnane-3aalpha-ol-11,20-dione en énol-acétate par chauffage au reflux avec de l'anhydride acétique et un acide fort comme l'acide p-toluènesu1fon*que par exemple. Il est préférable de ne pas isoler 1'énol-aaétate mais plutôt de faire réagir cette substance in situ avec un   peroxy-acide   tel que 1' acide   peracétique   ce qui donne un second produit intermédiaire non-isolé, savoir le 17.20-époxyde.

   Le traitement du mélange réactionnel au moyen d'une base hy- 
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 drolyse l'époxyde in situ en formant le 16o'béta-méthylprégnène-3.alphaol7.al.phadiol-llo20-dioneo Dans cette opération, qui introduit à 0 17 le groupe hydroxyle, 'on peut utiliser au lieu d'anhydride acétique d'autres agents acétylant comme i acétate dlipopropényle'. D%.Lus le catalyseur acide fort n'est pas nécessaiier ment limité a 1 <f acide p-tcSLuëne-sulfonique en raison de ce que d' autres acides forts comme l'acide perchlorique sont également efficaces dans la production de 
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 l'énol-acétate intermédiaire. Comme il a été dit l'énol-aoétate est comme l'aoide peracétique, l'acide perbenzolque, l'acide monoperphtalique, l'acide per-tri-   fluoro-acétique,   etc. 



   L'introduction du groupe 21-acétoxy ou autre ester dudit s'effectue 
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 de la manière usuelle telle que la boeoùunation du groupe C-21 méthyle suivie de réaction du oomposé bromé ainsi obtenu avec par exemple l'acétate de sodium ou de potassium, ce qui donne le 21-acétate de 16*béta-méthylpiégnand-3aalphao170 alphao21-triol-llo20-dione. Bien qu'on ait choisi l'acétoxylation à titre d'il- lustration' il est manifeste que l'on peut effectuer de manière analogue d'autres   acyloxylations   comme l'introduction d'un groupe   propionoxy.   
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  Pour obtenir le système 3-céto-4- ou 4-céto G...1'4- on transforme ensuite le 21-acétate de l6,béta-méthyl-prégnane-3oalphaol'.alpha21-triol-   11.20-dione   de la manière suivanteo On convertit le groupe hydroxyle en C-3 

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 en groupe cétonique, de préférence au moyen de N brooacé amideg ce qui donne le 21-acétate de l6obta-méthylmpxêgnane ,Zaalpha21dïo13o11.o20Qtrïoneo Il ressort que d'autres agents oxydants équivalents peuvent être utilisés dans cette opération, comme la N-bromosuccinimideg l'anhydride chromique-pyridine'41anhY= dride chromique-acétone-acide sulfurique, etc.

   La double liaison   en #est   alors commodément introduite dans le noyau A par bromuration du   21-acétate   de 160 
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 bta mél;hyl-prégne,ne-.7 oalpha o 21 d.ol-3 1. 0 20trione de la manière usuelle, ce qui forme le composé bromé intermédiaire, qu'on peut ou non isolero Bien qu'il 
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 soit préférable d'halogérier au moyen de brome d'autres agents halogénant comme le chlore sont également efficaces.

   La deshydrohalogénation de cet intermédiaire 4-bromé d'une manière usuelle telle que la réaction avec la semicp,,rbaziae-4duivie d'hydrolyse de la 3-monosewicarbazdne résultant ou le chauffage au ref 1 avec la diméthylformamide, facultativement en présence de ohlorure de lithium, ou le chauffage au reflux avec des bases organiques comme la collidine, provoque l'élimination d'halogénure d'hydrogène avec introduction   d'une   double liaison   en/\4,   
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 ce qui donne le 21-acétate de la l6obtaméthylèsortisone4 Ce composé peut alors être saponifié de manière à produire la diol-trione la 16abéta-méthyicortisone, par réaction de l'acétate de 160béta-néthyl-contisone avec des agents hydrolysant comme le bicarbonate de potassium hydrométhanolique, ou des réactifs comme le carbonate de sdi.:.;

   l'hydroxyde de sodium, les alcoxydesde sodium (comme l' éthoxyde de sodium) et des acides comme l'acide p-toluène-sulfoniqueo La 16d. bgta-méthyloortisone peut .alors être estérifié en C 21 en introduisant tout rési- de d'acide désirée Il a été trouvé que, comme on le sait généralement, l'estérifioation améliore encore la durée de l'activité de l'alcool stéroîde et fournit un composé pouvant être administré efficacement par voie parentéraleo Il a été trouvé que les restes d'acides comme ceux obtenus à partir d'acides acétique, 
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 ionique9 triméthylaoétique, t-butylacétique, ayclopentyl-propionique, furoique, phénoxy-acétique, etc., fournissent des esters utiles.

   De même les semi- ' esters des diacides tels que ceux obtenus à partir des acides phtalique, succiai- que, tertrique, citrique, etoo, fournissent des esters pouvant être solubilisés par formation   d'un   sel du groupe carboxylique libre avec un métal alcalin   comme   le sodium. Au lieu-des diacides organiques on peut utiliser des acides minéraux tels que des phosphates et analogues, ce qui donne un phosphate à deux atomes d' hydrogène acide qui peut être lui-même solubilisé par formation d'un selo 
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 L'introduction de a double liaîsonk 1 s'effectue de préférence en soumettant le 21-acétate de 16,'bêta-méthyloortisone ou la 16o'bta-méthylocrt3.som ne à l'action microbiologique d'un microorganisme déshydrogénant.

   Il est préférable d'utiliser Baoillus sphaericus (American Type Culture Collection 7055) ou Corynebaoterium simplex AoToCoCo 6946 selon les p:F6oédés analogues décrits dans le brevet belge N  5400748. Il est toutefois essentiel que le compose soumis à déshydrogénation par fermentation contienne un système 3cétr g- et ainsi le premier moment opportun pour insérer la liaison /\" est après la formation de la 16obéta-méthyl-cortisone ou son 21-ester.

   On obtient ainsi la 16,bêta= méthyllo4prégnadiéneml'oalphao2ldiol 3o.1o20 trione 
La déshydrogénation du noyau A permettant d'insérer la   liaison#1   peut également être effectuée par d'autres procédés connus, par exemple par ré- 
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 pion de l'ester de prégnane, le 21-acétate de l6abtaméthylcort.sones ou du prégnane saturé9 le 21-acétate de 16o'béta méthylmprégnans.7aalphao2ldio1m3o11:

  , 20-trione avec le bioxyde de sélénium par exemple ou avec le   chloranil   à des températures élevées ou par les procédés bien connus d'halogénation et de déshydrohalogénationo 
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 Un exemple de ce,dernier procédé de déshydrogénation est la suite B . au moyen de laquelle le 21-acétate de l6ob6ta'-méthyl='pFégnane-17Dalphao21-diol- 301020-trione est déshalogéné de préférence au moyen du brome, ce qui forme le 21-acétate intermédiaire de 2o4 dibroaol6obéta méthy,prégnane-lQal."'ldiol  3oilo20 trione.

   La di-dêshydrobromgration au moyen d'agents basiques, de priéférence la diméthylformamide, produit le 21-acétate de 160"b%ta-méthyî-pTed,iàisone 

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 qui peut être saponifié à l'aide d'agents bydrolyn-.ts tels que liér'ri tlJ ci-dessus, comme le bicarbonate do potassium, avec forniition de l'alcool C 21 correspondante Il est manifeste qu'à l'état final d â l6béta-méthyl-prednisone-, divers groupes este-ro peuvent être introduits en i. lu Les suites de réactions et les discussions précédentes ont été appli- 
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 qu4s à la préparation de composés contenarit une fonction cétonique en 0 110 Il est évident que si une quelconque des matières premières contient un groupe hy- 
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 drç:41e .t C 11.alpha, ce groupe est obtenu par la série des réactions.

   Toutefois compte tenu de ce qu'on se procure facilement la matière première originale, le 3-acétate de 16prégnène-3oalpha-o11.20.ione il est préférable d'effectuer initialement les réactions de manière à produire des substances Il-cétoniques et, quand c'est nécessaire, réduire le groupe 11-cétonique en groupe 11-hycroyique ayant de préférence la configuration bêta. Cette transformation est schématisée dans la suite de réactions c donnant naissance à la 3.20-bie-semicarbazone de 11 acétate de 160béta-méthyl-oortisone par réaction de ce dernier composé avec la semicarbazide.

   Après avoir protégé les groupes sensibles 3o20-dicétoniques, la fonction 11-cétonique est réduite au moyen de borohydrure de sodium au sein de 
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 tétrahydrofurane aqueux, ce qui donne la bis-smicarbazone de la 16.béta-mêthylhydrocortisone Les sr'-tituants en C 3 et C 20 sont éliminés d'une manière usu elle, par exemple au moyen d'acide pyruvique, ou par des'procédés d'hydrolyse part exemple au moyen d'acide chlorhydrique étendu ou   d'acide   nitreux, ce qui donne 
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 la 16.bêta-méthylhydrocortisone. 



   On peut appliquer d'autres procédés de   protection   des groupes 3020 dicétoniques comme la formation d'un   3020-bis-éthylène-cétal,   puis la réduction du groupe 11-cétonique au moyen de   borohydrure   de sodium, de borohydrure de litium, ou d'hydrure de lithium et d'aluminium, etc. L'hydrolyse acide du   11-hy-'   
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 drc5rb,scéta, ainsi formé donne la 160b3ta-méthyl-hydrocortisoneo La 160béta-méthyl-hydrooor%isone peut être convertie en l6ob3ta-méthyl-prednisolone par fermentation micro'biologique ou par des procédés chimiques décrits ci-dessus en vue de la conversion de la 16.bgta-méthyl-cortïsone en 160 bêta-mêthyl-prednisone.

   De même la 16.bôta-méthyl-prednisolone peut être estérifiée selon l'une quelconque des technioues bien connues de manière à produire le 21-acylate correspondant, par exemple le 21-acétate de 16abé%a-méihyl-prednisoloneo Le 21-acétate de l6ebôta-méthylprednisone lui-même peut être converti en 21-acétate de 16.b8ta-méthylprednisolone en commençant par protéger les groupes 3020 dicéto comme il est décrit pour les mono-ènes puis en procédant à la réduction séleotive de la fonction ll-céto. 



   Les composés   160alpha-alcoyliques   inférieurs selon l'invention sont convenablement préparés par le procédé illustré dans la suite D ci-dessus dans 
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 laquelle on ajoute une 3.alpha-hydroxy-16.alpha-prégnène-11.20-dione à un réactif standard de Grignard tel que   part   exemple l'iodure de   méthyl-magnésium9   préparé à partir d'iodure de méthyle et de magnésium, puis on chauffe au reflux de maniè- 
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 re à effectuer la production du dérivé saturé correspondant 160alpha-méthylique, la 3aalpha-hydroxy-l6oalpha-méthyl-prégnane-llo20-dioneo Le dérivé,de l'iodure de méthyle est utilisé à titre d'illustration mais il est évident que, quand on désire préparer d'autres composés l6calpha-alcoyliques inférieurs comme 16.alpha- éthylique,

   16.alpha-isopropylique ou 16.alpha-butylique tertiaire homologues, on utilise par exemple comme réactif de Grignard ceux correspondant d'iodure   d'éthyl-   magnésium, d'iodure d'isopropyl-magnésium ou   d'iodure   de butyl-magnésium tertiaire, ou leurs équivalents bromés ou chloréso 
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 Le produit-de la réaction de Grignard, la 30alpha-hyàroxy-160alphamé%hyl-prégnne-llo2O-àioney est alors hydr9xylé par les procédés standard en C 17, par exemple par réaction avec l'anhydride acétique et l'acide p-toluène-sulfonique, puis l'acide   peracétique,

     puis par hydrolyse alcaline ce qui donne la 

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 3 .alphao170alpha-dihydroxy-160alpha-méthylprégnane-llo20-dioneo L'introduction du groupe C 21   acétoxy   ou autre ester s'effectue par les procédés connus, par 
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 exemple par "oroaation du groupe C 21 méthyle au sein d'un solvant inerte tel que le chloroforme suivie de réaction de ce produit avec l'acétate de sodium ou de potassium au sein d'acétone ou de  diméthy7.

   ormam3deo Le produit ainsi formé est le 21-acétate de 30alphao170alphao21-trihyàroxy-160alpha-méthylprégnane-llo   20-dione.   Le groupe hydroxylique en position 3 dans de dernier composé est alors 
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 transformé en un groupe cétonique, de préférence au moyen de N'bromoaeétamide, de manière à effectuer la production 'de 21-acétate de 17 a alphs, 0 2ldihyâ.rxyl6 alpha-méthylprégnane-3 011 020-trione 
On peut également utiliser d'autres agents oxydant   équivalents   connus tels que ceux décrits ci-dessus pour la 'préparation du dérivé 3-cétonique des com- 
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 posés 16.bgta-méthyliques.

   Les doubles lia.sonal4 sont alors introduites dans le noyau A par dihalogénation, par exsmp3.e-i9..b omurat3,ox de ce dérivé 3-cétonique, par introduction rapide de brgme dans un solvant organique approprié non-réactif caùhÉ"îe dioxane, suivie de àéxhyàoeohalogénation doune manière usuelle par exem- ple par reflux du   bromo-stéroïde     aveq   de la   diméthyl-formamide   en présence de carbonate de calcium et de chlorure de lithium, ou de collidine au analogue, ou par d'autres procédés standard tels que décrits ci-dessus relativement à la prépara- 
 EMI7.5 
 tion des l6obtamétn .iéneso Le produit résultant est le 21-acétate de 16.

   alpha-méthyl-prednisoneo On peut également modifier le 21-acétate de 17.alphL,21-dîhydroxy- 16o.1phaméthylprégnane3o11o0trione en n'introduisant que la double liaison ,4 de manière à former l'acétate de 16.alpha-méthyloortîsone. Ceci se fait normalement par halogénation du premier composé (de préférence au moyen de brome 
 EMI7.6 
 ' en milieu tel que l'alcool butylque tertiaire)là environ 30 à 35C aveo déshydrohalorénation subséquente par une réaction usuelle par exemple avec la semicarbazide suivie d'hydrolyse de la 3-mono-semicarbazone ainsi obtenue avec l'acide pyruvique ou analogue.

   L'acétate de 16oalpha=méthylcortisone ainsi formé ou le diène correspondante par exemple le 21-acétate de 160alpha-néthylpTedniscne peut alors être saponifié par réaction avec des réactifs hydrolysants usuels comme le bicarbonate de sodium ou de potassium, comme décrit ci-dessus relative- 
 EMI7.7 
 ment aux 16 obtaméthylstéro.des correspondants de. manière à enlever le radical acyle en C 21 et former l'alcool la 16oalpha-méthyloortisone ou la 16.alpha-   méthylprednisoneo   Ces composés peuvent être ré-estérifiés si on le veut pour améliorer encore la durée   d'action   comme il a été dit précédemment pour ce qui 
 EMI7.8 
 concerne les l6o-bta&thylcorco.des correspondants.

   Les acyle.tes- de cortisone substitués par un groupe 16alpha-alcoyle inférieur comme lgacétate de l6oalpha-méthyl-cortisone peuvent également être convertis en l6nalphaméthyhhydrom cortisone par réaction d'abord avec la semioarbazide de manière à produire par exemple l'acétate de l6aalpha-méthylco tison.eo20Ubissea:icaa'be,exs qu'on met en réaction avec un borohydrure métallique à titre d'agent réducteur;, comme le borohydrure de sodium ou de potassium, de manière à réduire le groupe cétonique en C 11 en groupe   llobêta-hydroxy   tout en saponifiant en même temps la position 
 EMI7.9 
 C 21 en formant la 3 0 20'bissemicar'baone de la l' fi o alpha-méthyl-hydrocortisoneo On hydrolyse alors   ce 'dernier   produit par les procédés usuels;

  , par exemple au moyen d'acide chlorhydrique aqueux étendu, de manière à former la 16.alpha-mé- 
 EMI7.10 
 thy-3.lardrocert.sonso Cet intermédiaire peut alors être transformé microbiolcgique- ment'par des procédés analogues à ceux décrits dans le brevet belge N  540.748 dont on a parlé à l'aide d'un   microorganisme   déshydrogénant tel que Corynebaote- 
 EMI7.11 
 rium simplex (ATCC 6946), Bacillus sphaericus (ATCC 7055) de manière à former la l6oalpha-méthylpredniselone qui constitue un stérolde anti-inflammatoire intéressanto Ce composé peut être alors estérifié de manière à former par exemple un acylate tel que le 21-acétate de l6oalphab2thyZpvednisolone par réac- tion avec l'anhydride acétique au sein d'un solvant inerte approprié tel que la pyridine ou la lutidine suivie de cristallisation. 



   ' Selon un procédé préférée comme il est décrit dans la suite   E   l'atc- 

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 me 9'alpha-halogène, de préférence l'atome   90alpha-fluoro,   est introduit dans les 
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 mono-ènes et les diènes 16.bgta-méthyliques à 19-état de 21-esters, représentés par exemple par l'acétate de 160alpha-méthyl- et 160béta-méthyl-p;

  ednisolone ou les monoènes correspondants la 16.alpha-méthyl- ou 1& btaméthylÇhydrocortisone, par déshydratation de l'acétate de 16.alpha-méthyl-ou 16.bêta-méthyl-preclniso- lone, par exemple au moyen d'un chlorure d'alcoyl-ou d'aryl-sulfonyle comme le   chlorure de méthane-sulfonyle en milieux organique.alcaline, par exemple de pyridine, pour effectuer la production du dérivé9 Il) correspondant, par exemple   
 EMI8.2 
 le 21-acétate de 16.alpha-méthyl- ou 16 béta-méthylm - - 91)mprégnatiènel7oa1phao2l-diol-3020-dione et du 21-acétate de l60alpha-méthyl- ou l60bêta-méthyl--,"4 (11- piégnadiéne-170alphaa21-diol-3020-dioneo Pour des raisons de commodité, dans la description ultérieure de cette suite de réactions, l'isomérie alpha ou bêta du stzbstituânt:

  .6-mêthyle sera comprise explicitement comme dans la suite I ci-dessus, ce caractère n'affectant pas la succession des réactions non plus que ces stades   réactionnels   n'affectent l'isomérie particulière 16.alpha ou 16.bêta du stéroîde   alcoylé   réagissant.

   L'introduction d'un halogène, et de   préférence du brome, à ce point du procédé, à l'atome de/carbone alpha s'effectue par un moyen ordinaire, par exemple par réaction du #911, stéroide avec l'aci-   de   hypobromeux   qui peut être préparé in situ et de préférence par exemple à l'ai- 
 EMI8.3 
 de de N-bromoacétami.

   et d'acide perchlorique qui donnent directement le 21-acétate de 90alpha-bromo-16-mé%hyl-prednisolone et le 21-acétate de  a5.pha bxomoi6-méthyi-hydrooortisoneu Les esters de ce type constituent des composés anti- inflammatoires intéressants et sont en même temps facilement convertis par oxydation en 11-cétones correspondantes par les techniques connues comme par exemple au moyen d'anhydride   chromique   au sein de pyridine et hydrolysés en position C 21 par'des agents   hydrolysant   standard comme le bicarbonate de potassium   méthanoli-   que, le carbonate de sodium, l'acide chlorhydrique concentré au sein de méthanolchloroforme ou substances analogues telles que décrit ci-dessus, de manière à préparer les 21-alcoole correspondants. 



   On peut encore chauffer au reflux les   90alpha-bromhydrines   avec une base modérée, par exemple à l'aide d'acétate de sodium méthanolique de manière 
 EMI8.4 
 'à former les dérivés 9 bta-oydoy le 21-acétate de 90bétaailabéta-oxydo-16-méthyl- 1 4-prégnad.éne 1  alpha 21-diol-3 20-dione et le 21-acétate de 9.bêta- 11 bta-ordo-16--méthyl -prégnène-17 alpha, 2lmdiolo Ces derniers composés sont alors mis en réaction avec de l'acide fluorhydrique dans le chloroforme, en présence ou en l'absence   d'éthanol   et (ou) de trétrahydrofurane, de manière à provo- 
 EMI8.5 
 quer la formation de l'acétate de 9oalpha-fluoro-l6-méthyl-prednisolone et de 11 acétate de g.alpha-fluoro-16-méthyl-hydrocortisone. 



   De même le remplacement de l'acide fluorhydrique par l'acide chlorhydrique anhydre dans cette réaction aboutit à la production des dérivés 9 alphachloro correspondants. Ici encore ces composés peuvent être oxydés en 11-cétones correspondantes par les agents standard tels que l'anhydride chromique ou les N- 
 EMI8.6 
 halosuccinîmîdes ou hydrolysés en 21-alcools correspondants par les procédés nor- maux de saponification (par exemple au moyen de bicarbonate de potassium hydrométhanolique ou d'acide chlorhydrique méthanolique concentré).

   Ainsi les composés 
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 halogénés préférés selon 1 invention, les 9calpha-fluoro-16-alaoyl(info) prednisolones et 9 alpha-fluoro-16-alcyl (inf.) prednisones, et en particulier la 9. alpha-fluoro-16.alpha-méthyl-prednisolone, la 9.alpha-fluoro-16.alpha-méthyl-prednisone, la 90alpha-fluoro-160béta-méthyl-prednisolone et la 9 alpha-fluoro-16 bm ta-méthyl-prednisone se préparent par ces procédés. 



   Comme on l'a noté antérieurement les composés selon   l'invention'peu-   vent être préparés par un certain nombre de procédés.   L'un   d'eux, à titre d'il- 
 EMI8.8 
 lustration, aboutit à la production des l5oalpha-méthyl et des 160béta-mé%hyl-   stéroïdes décrits ici, l'atome d'halogène en 90alpha pouvant figurer dans le sté- , roide de départ ou pouvant être introduit dans la suite par les procédés qu'on   vient de décrire. A titre d'illustration de ces matières on peut citer la 4.16. 
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 prégnad.ène-2î-ol-5 lI 20-trione9 la q. 16-prégnaaiénellobétaa2ldiol320-dion.e 

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 EMI9.1 
 et les dérivés 90alpha-halogénés par exemple bromé2, chlorés ou fl'1,)! composés.

   Ces 9 ohalo pgne,d.:nes comme les 90alpha=fluoro-prégnadiè. vent être par exemple préparés à partir de la 90alpha-fllioohydrocotie la 9 oalphaâluoocotisone par réaction avec la semicai-bazîde dans le mée de préférence selon un rapport molaire d'environ 1/2 du stéroïde à la sqdmi, zide de manière à former la 3o20-bis-semioa,rbaside qui est elle-même mise e. ac- tion avec l'anhydride   acétique/'par   exemple, et chauffée pour effectuer la d   .y-     dratation   du groupe hydroxyle C 17.

   Le produit ainsi formé est mis en réacti i avec   l'acide   pyruvique et l'acide   p-toluène-sulfonique   ce qui donne les   16-désny-   
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 dro-20-céto-2't-dihydroxy-9oalpha-fluoï'o-stêroï'des correspondants comme par exemplê la 9 oalpha±luoo.

   016p^égnad.êne21oh3 0 ., 0 20 .one ou la 9oa1pha9fluoro- 4016-prégnadiène-llob@tao21-diol=3020=dione dont on a parléo La suite des réactions en vue de la préparation des 16-alpha-méthyl- et l6obêta-mêthyl-stéroTdes selon l'invention à partir de ces 9<>alpha-halo- et non halo-4016 diènes s'effec- tue de manière analogue par réaction initiale avec les nitroaloanes (comme le nitrométhane) au sein   d'une   base organique comme la   pipéridine   avec formation du 
 EMI9.3 
 dérivé 160alpha-nitrométhylique correspondant qui peut être réduit, par exemple au moyen d'étain et d'acide chlorhydrique, en l6oaphaaainomëthyï,mst oâ.de le- quel peut être soumis à la quaternisation au moyen   d'iodure   de méthyle puis pyrolysé avec formation   @  Aivé 16-méthylénique correspondant,

   lequel peut être à 
 EMI9.4 
 son tour converti en composé 16-méthyl-20-céto-16(17)-àéxhydroa Ce dernier composé pouvant être également dérivé comme indiqué précédemment par exemple en 3acétate 16 mëthyl=16 prégnène-3alpha-ol-llp20-dioneo La peroxydation de ce dernier composé au moyen de peroxyde d'hydrogène provoque la formation du 16.alpha.

   l'joalpha-oxydol6abtamthyl-20mcétostéo,de qui, mis en réaction avec l'aci- de bromhydrique par exemple,forme la   bromhydrine   correspondante dont la   débromu-   ration donne un mélange (séparable par chromatographie) de dérivés 16.alpha-mé- 
 EMI9.5 
 thylique et 16,,bâta-méthylique par exemple de la .pégn.êneml7 o alp'ha o 2 d.ol3 11.20-trione, de la q.p^égn.ênemll ebta o 1 oapha o 21 ta2o1-3 0 20d"ione et leurs dérivés 9.alpha-halo (par exemple fluoro)o Ces mono-ènes peuvent être convertis en 1.4-diènles correspondants par voie miorobiologique en utilisant par exemple 1 Bacillus phaexcus (A1'CC 7055) ou Corynebaoterium simplex (ACCO 6Q.6 j Ces sta- des opératoires sont effectués par les procédés bien connus des chimistes spécialistes en stéropides.

   Il est ainsi évident que, si on doit utiliser des homologues supérieurs du nitrométhane (par exemple le   nitroéthane,   le   2-nitropropane,   
 EMI9.6 
 etc.) avec in 16-déshydrostéroide comme la alghamacétoxyl6p. égnéne11o20-dio - ne, on obtient les homologues alcoyiiques correspondants en position 0 16, par exemple les .6-éthyll6déshyd.ad20mcëtos éodes les 16.sopcpy â"16==riéshydo 20-céto-stéroldesq etco )a Les 16-alcoyi-16-aéshydxo-20-céto-stëroîcles résultant de la pyrolyse des àtérolàex quaternisés peuvent être convertis en corticoïdes - de la manière déjà décrite;

  , c'est-à-dire hydrogénation-de la double J,1>,ls>Jn au moyen de palladium sur carbone ou de   nickel   de   Raney,   introduction du groupe 17- 
 EMI9.7 
 hydroxy- par acétyl,tion énolique et peroxydation (par exemple au moyen d'anhydride acétique et d'acide p-toluène=sulfonique avec traitement subséquent au moyen d'acide peracétique}v introduction du 21-acéta%e par bromuration et acétoxylation (acétate de sodium dans la diméthyl-foimamide) et élaboration du noyau A. de la manière usuelle avec introduction des doubles liaisons   #4   on   #14   et d' un groupe 3-cétonique.

   On peut également les époxyder à l'aide de peroxyde d'hy- 
 EMI9.8 
 drogène allif. ce qui donne les l6oalpha,oloe,lphaoépoql6obétaalcoy.20cétostéroideso "àinsi, ceux-ci sont alors traités au moyen, d'un acide ha3.ohydiq.e comme l'acide bromhydrique et dél,,,roniurés9 par exemple au moyen de poudre de zinc ou de nickel de Baneyp ou de palladium et d'hydrogène L'opération donne à la fois les 16aalpha-àlcoyl-170alpha-hydroxy-20-céto-stéroides et les 16a"béta-àlaoyll'o,lph.ahydoy-20cétosté odeso Après séparation par exemple par chromato- graphie, ils sont alors traités de la manière habituelle;

   par exemple, on introduit le groupe 21-acétate par bromuration et acétoxylation et on forme le noyau 
 EMI9.9 
 A par oxydation du groupe 3-hydroxyle (s'il y figure) suivie de bxoauationmdë-   bromurationo   

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 EMI10.1 
 Les diazoalcanes supérieurs étant assez difficiles à préparer il est 
 EMI10.2 
 préférable de convertir les 16 alpha-alcoyl-20-cétostérodes en 160béta-alaoyl- 20-céto-stéroÏdes par un procédé relativement simple Les 16 alphaa.coyl-stéroi 
 EMI10.3 
 des sont bromés en position 17 par exemple à l'aide de 'brome au sein d'un solvant 
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 inerte (comme la pyridine) ou de N-bromo-succinimide et le composé résultant est 
 EMI10.5 
 déshydrobromé, par exemple au moyen de collidine ou de diméthyl-formamide de ma- 
 EMI10.6 
 nière à donner les 16-alcoyl-16-dëshydro-20-céto-stêroldes.

   L'hydrogénation de ces composés donne les 16 alpha-alooyl20,=cétomstérodes  On n'a décrit jusqu' 
 EMI10.7 
 ici à titre de matières premières que des composés retirés des acides de la bile  Il existe toutefois plusieurs autres classes de matières premières extrêmement intéressants, comme la diosgénne et la smilagénineo Ainsi la diosgénine est ,facilement convertie en 16-déshydroprégnènolone, qui peut être facilement con- 
 EMI10.8 
 vertiaen 16 alpha-méthylprpgnènolone par réaction de Grignard et en 16-méthyl- 16-déshypropregnênolonepar le prooédé au diazométhaneo Le premier composé est hydrogéné, par exemple au moyen de -catalyseur au palladium,

   en l60a1pha-méthyl-al- 10-prégnane-30bêta-ol-20-one 'et la chaîne latérale corticale élaborée de 'la ma- 
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 nière usuelle (acétylation énolique en 0 17 et époxydation avec formation de la 
 EMI10.10 
 17.alpha-hydroxy-20-oµtone suivie de bromuration et dtacétoxylation en 0 21). 
 EMI10.11 
 L'hydroxyle en 0 3 est oxydé en cétone, un 204 dibromure préparé à l'aide de bro- 
 EMI10.12 
 me et de dioxane ou #;.,jre solvant inerte et la déshydrobromuration effectuée au moyen de collidine ou de4dméthYl-formamide de manière à fournir le 21-acétate de 160alpha-méthyl-10 -prégnadiène -l' alphaa21mdiol-3 20 dione.

   Celui-ci peut être hydrolysé en position C 11 avec formation de l6tralph,-méthy.pred.nisolone ou de 160alpha-mé%hyi-11-épipieàniso%oneo Ce dernier composé peut être acéty- 
 EMI10.13 
 lé sélectivement en C 21 avec formation d'un mono'-acétate puis oxydé en C Il avec 
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 formation de 21-acétate de l6oalpha-méthylprednisoneo Le 21-acétate de 16.alpha- 
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 méthyl-ll-épiprednisolone peut être déshydraté en C 11 par tosylation du groupe 
 EMI10.16 
 0-1l.alpha-hydroxyle suivie del traitement au 1 myµtiiacétate de sodium de manière à donner le 21-acétate de 16 alpha-méthyl  4 ?\.

   -prégnatriène-17.al-pha.21- 
 EMI10.17 
 diol-3.20-dione, composé précédemment décrit comme intermédiaire dans la prépara- 
 EMI10.18 
 tion,des 9 alpha-ha.o-16 aZphamméthyl-carticoâdes  La 16.alpha- oû ,6nbta,alcoyl-alloprêgn,ne-17 ,lpha 21dio13 20 dione ou. son 21acétate peut être hydroxylé en position ll9 par exemple au moyen de Rhi2opüs nigrioans (ATCC 6227 B) ou de Curvularia lunata (NBRL 2380), le groupe 21-hvdroxyle aoétylé et le système 3-céto- 4- ou 3-oéto- ,l 4 introduit de la manière :usuelle.

   La 16 méthyl-16-déshyàroprégnènolone décrite ci-dessus est hydrogénée en 16 béta-méthylalioprêgnane3 bétaol20mone  Celle ci est traitée exactement de la même manière ce qui donne le 21-aoétate de l6obêta-méthyl- A  4-prégnadiène-17.alpha-21-diol-3,20-dione, le 21-acétate de 160béta-méthyl-preànisolone, le 21-acétate de 160béta-mé%hyl-11-épipreànisolone et le 21-acétate de l6o'bota-'méthyl-  4 9(11)prêgnatriène-17 alpha21-diol-3 20-dione (composé précédemment décrit comme intermédiaire dans la préparation des 9 alpha-halo-16 'bLta-mêthylm 
 EMI10.19 
 corticoïdes). 



  D'autres matières premières importantes sont les 12-oxygéno-sapogénines comme l'hécogénine, la rookogénine et la gentrogénineo Par exemple on a con- 
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 verti llhéoogênine en ll-oêto-16-déshyclro-allo-prégnane-3.bgta-ol-20-one. On peut introduire un substituant l6,,alpha-méthyle par réaction de Grignard et for- 
 EMI10.21 
 mer la chaîne latérale -et le noyau A de la manière usuelle pour obtenir la ou les 
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 doubles liaisons Ô4 et - 4-, le groupe 3-cétonique et les groupes 21-alcyloxy 
 EMI10.23 
 ou hydroxyl ou introduire le substituant 16-méthyle par réaction avec le diazométhane e't élaborer la chaîne latérale et le noyau A par ces mêmes procédés. 
 EMI10.24 
 



  Les ooosés.nouveaux préparés selon l'invention, cgest-à-dire les dérivés 16.alpha- et 160bé%a-alooyliques de la cortisone, de l'hydtocortisone, 
 EMI10.25 
 'de la.prednisône et de la prednisolone, non-halogénés ou halogénés en position 
 EMI10.26 
 9  alpha, ainsi que leurs C 21-esters (sauf explicitement les lloalpha-h;N-iiraxy-16alcoyl-corticoïdes qui toutefois constituent des intermédiaires intéi-esf rites dans la formation des '1.l"':oéto-s téro!des correspondants, par exemple la oortJ.Ijt..I;t18 la 

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 prednisone) possèdent comme il a été dit des propriétés anti-inflammatoires et diurétiques intéressantes (c'est-à-dire d'excrétion du sodium et de l'eau).

   Les 
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 diènes alcoylés (notamment les 16.alpha-méthyl- et 16.bêta-méthyl-diènes),, avec ou sans substituant   '.alpha-halo,   constituent des agents thérapeutiques particulièrement intéressants possédant des effets thérapeutiques similaires dans le traitement des maladies inflammatoires comme par exemple l'arthrite, la dermatite, 
 EMI11.2 
 l'asthme, etc., et sont normalement administrés à des doses d'entretien journalières de l'ordre de 0,5 à 10 n;g; ia dose g,a, o,' id.enna préférée des diènes non-hfilo- j --gênés est de 2 à 10 mg environ et selle des diènes nalogénés et de'préférenc'e 9. alpha-fluorés de l'ordre de 0,5 à 5 mg environ. 



  Les 16.alpha-alcoyl- et 160béta-alcoyi-mono-ènes selon l'invention sont en outre des intermédiaires intéressants dans la fabrication des diènes correspondants, qui sont également des agents anti-inflammatoires et inhibiteurs de la réabsorption tubulaire rénale du sodium. Une dose quotidienne de   25 à   100 mg est recommandée pour l'administration par voie buccale de ces monomères pour provoquer la diurèse sodique et aqueuse, par exemple dans le traitement des   asoi   tes, des atteintes cardiaques congestives et des oedèmes   cycliques.   
 EMI11.3 
 



  De même les 9 halo-l6.alpha- et 90halo-160béta-alcoyl-monoénes selon l'invention ânes agenir - .,atiinflarmato.res intéressants parce qu'ils manifestent une plus grande activité dans le traitement de maladies inflammatoires comme l' arthrite, la dermatite, l'asthme, etc. Administrés par voie buccale, la dose journalière est de l'ordre de 4 à 15 mg. 
 EMI11.4 
 



  Quand un tel traitement est indiqué, ces 16.alpha-alcoyl- ou 16.bêta-aloq,y 4-di'nes e et mono-ènes peuvent être administrés par voie parentérale sousforme de solutions et suspensions thérapeutiquement acceptables, par exemple en milieux aqueux, ou quand 1 t administration par voie buccale est indiquée, peuvent être incorporés dans des comprimes (normalement 0,5 à 5 mg par comprimé), élixirs et autres formes pharmaceutiques connues par les procédés usuels.

   On peut également les administrer comme topiques sous forme d'onguents ou de crèmes ou sous 
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 formes de solutions, par exemple dans la. diméthyl-azétamide ou la diéthyl-acéta- mide, ou sous forme de suppositoires dissous ou en suspension dans un véhicule gras ou cireux fondant sensiblement à la   température   du corps ou sous forme d' aérosole, en mélange avec des matières appropriées comme le myristate   d'isopro-   pyle et le   dichloro-difluorométhane   ("Freon"). 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention. 
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  Exemple 1 - 21-acétate de 16abé%a-méthyicor%isoneo A. Produit de la réaction du 3-acétate de 16-prégnène-3aalpha-oi-ilo20-dione avec le diazométhane 
 EMI11.7 
 On ajoute une solution de 3,72 g de 3acétate de l6régnène3oalpham ol-11.20-dione dans 5   ml   de chlorure de méthylène à une solution d'environ 1 g de diazométhane dans 70 ml d'éther refroidi à -10 C. On maintient le mélange à 0 C. pendant quatre heures puis on laisse réchauffer à la température ambiante. 



  La pyrazoline ainsi obtenue cristallise directement au sein du mélange réaction- 
 EMI11.8 
 nel en donnant 332 g de produit fondant à 19$ - 200 0. en se décomposant (0)   +     149 6   (dioxane)o 
 EMI11.9 
 -,Analyse. Calculé pour 0 n lO N 0 m 69,23; H 8,27; N = 6,76% "trouvé z 0 m 69,51; Il - 7,98;

   N . 6,69% 3. 2-acétate de 16-méthyi-16-prégnène-30alpha-ol-lio20-dione 
On chauffe 3 g de la pyrazoline de l'exemple 1 A sous pression réduite à environ 2100 C. jusqu'à cessation de dégagement   d'azote.   On refroidit   l'hui-   le ainsi formée à la température ambiante puis on en provoque la cristallisation par addition   d'éther.   On sépare le précipité par filtration et on le sèche :on 
 EMI11.10 
 obtient 2,12 g de 3-acétate de 16-méthyl-16-prégnène-30aipha-oi-iio20-dione fon- dant à 163 -   16600.     ([alpha])D= +   69 9   (dioxane).   

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
 EMI12.1 
 



  À max 248 ma. ( 10 0 800 Analyse. Calculé pour C24g34fl4 ' 0 74,57; Il - 8987%. 



  Trouvé: 0 = 74,85; H = 8,55% Co 3-acétate de 16.bgta-méthylprégnane-3.alpha-ol-11.20-dione 
On soumet à   l'hydrogénation   à la température ambiante et sous la pression atmosphérique 12 g du 16-prégnène de l'exemple 1 B dans 250 ml d'acide acétique glacial en présence de 3 g de catalyseur à 10 % de palladium sur charbon de boiso La réduction terminée (environ une heure et demie) on enlève le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite à environ 100 ml.

   On verse le résidu dans l'eau et on sépare par filtration le solide précipité, on le lave et on le sèche, ce qui donne 11,4 g de 3-acétate de 16-bêta- 
 EMI12.2 
 méthyl-prégnane-3oalpha-ol-llo20 dione impur fondant à 148 - 155 00 Après reoristallisation au sein d'acétone-hexane on obtient 8,40 g du produit de cet exemple 1 C fondant à 160 - 163 0, pas d'absorption d'U.V. à 220 - 300 mu, ( o( )D = + 93 6 (dioxane). 
 EMI12.3 
 



  Analyse. Calculé pour 0 24 Il 38 0 4 0 = 'J4,193 9,34 %. trouvé : 0 = 74,37; S 9,06 %0 D. 16 o'éta-mé'hylpr&gnane-3 o alpha l' o alpha-d.o.-.1, a 20-dione On maintient à 100 Co pendant six heures une solution de 6,77 g de 3-acétate de 16,béta-méthyiprégnane-30aipha-oi-iio20-dione dans 156 ml dtanhydride acétique contenant 3,89 g d'acide p-toluêne-suifunique, au cours desquelles on distille environ 16 ml de distillat toutes les demi-heures par application de vide.

   On dissout le résidu huileux ainsi obtenu dans 80 ml de benzène et on le lave   à   trois reprises à l'eau, puis à l'aide   d'une   solution de   1,55   g d'acétate 
 EMI12.4 
 de sodium dans 20 ml d'eauo On sèche la couche benzé'nique sur sulfate de magné- sium puis on agite pendant dix-huit heures à 25 C. avec un mélange de 0,52 g d' acétate de sodium dans 12 ml d'acide   peracétique   du commerce à 40 %.

   On détruit 
 EMI12.5 
 alors l'excès d'acide peracétîque par addition ddune solution de 155 g de sulfi- te de sodium dans 52 ml d'eau tout en maintenant la température entre 10 et   20Co   On rajoute alors 1,57 g de plus de sulfite de sodium et on agite le mélange pendant seize heures environ jusqu'à ce que l'essai à l'iode-amidon soit négatifs On sépare la couche benzénique, on la lave à trois reprises à l'aide d'eau et on l'évapore. Au résidu obtenu dissous dans 345 ml de méthanol on ajoute une solution de 3,62 g d'hydroxyde de sodium dans 39,5 ml d'eau et on chauffe le mélange au reflux pendant quinze   minuteso   Après une neutralisation au moyen de 4 ml d' acide acétique glacial on concentre la solution   sous pression   réduite à un volume de 50 ml environ.

   On verse ce concentré dans un mélange de glace et d'eau et on filtre et sèche le solide qui précipite. On obtient 6,69 g de   bêta-méthyl-   
 EMI12.6 
 prgne,ne-3.s,lfha..7aalpha-dïol-11020 dione fondant à 105 - 14000. On la soumet   à   la chromatographie. sur   Florisil   et on réunit les fractions   d'éluat   éther-hexane 33 - 50% qu'on fait cristalliser au sein   d'acétone-hexane,   ce qui donne 2,09 g 
 EMI12.7 
 de 16,bta-mthyl-prégnane-3oalphaal'os,lphadiol-11a2O dione fondant à 181*5- 18500. (0( D = 83,6 (dioxane). Analyse. Calculé pour   0 22 il 34040 -     72,89;   H = 9,45 %. 
Trouvé . C = 72,82; H = 9,25 %.      
 EMI12.8 
 



  On prépare le 3-acétate de 16nbéta-mé%hylp égnanp-30alphaa170alphadiol-11e20-dione en ajoutant à 1 g du 16nbéta-méthyl-prégnane-diol correspon- dant une solution de 0,5 ml d'anhydride acétique dans 2,3 ml de pyridineo Au bout d'une heure de repos à la température ambiante on verse le mélange réactionnel dans de la glace et de   l'acide   chlorhydrique. .On sépare par filtration le solide résultant, on le sèche et on le fait recristalliser au sein d'acétone-hexa- 
 EMI12.9 
 ne, ce qui donne le 3-acétate de 16.bgta-méthylprégnane-3.alpha.17.alpha-diol- 11.20-diane fondant à 169 - 172 C Le spectre des infra-rouges indique la pré- 

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 sence d'un acétate, d'un hydroxyle et de deux groupes oétoniques. - 
 EMI13.1 
 Analyse.

   Calculé pour  24H3605 : 0 71,25; H = 7597 bzz Trouvé s 0 - 71,29; E - 'j992 o Ee 21-acétate de 16o'bta-méthylprégnane-3oalphaol'oalpha-27-trial-l.1o20-dionq " On procède à la bromuration à -2500 d'une solution de 362 mg de 160 bta-méthylprégnane-3oalphaol7oalpha dïol.1o20dione dans 18 ml de chloroforme chimiquement pur (contenant quelques gouttes d'une solution   ohloroformique   saturée d'acide bromhydrique) par addition, en l'espace de trois heures, de 165 mg de brome dans 10 ml de chloroforme. Après élimination du solvant sous pression 
 EMI13.2 
 réduite on ajoute 10 ml de diméthyl-formamide et J g d'acétate de podium. On a- gite le mélange à 60 C. pendant deux heures, on laisse reposer pendant la   nuit   à la température ambiante puis on chauffe pendant encore deux heures à 60 C.

   On verse le mélange dans l'eau et on filtre le solide précipité et on le sèche,   ce.   
 EMI13.3 
 qui donne 370 mg de 21-acétate de l6obéta-méthylprégnane-3ealphao.7oalphao2ltriol-11o20-dione impur, fondant à 192 - 203 Co La recristallisation au sein d' aoétone-hexa.ne donne 280 mg du produit de cet exemple fondant à 199 - 205Ce L' échantillon analytique, après une autre recristallisation, fond à 200 - 2t5Co Analyse. Calculé pour C24H3605 ; 0 68,54; H 8963%, Trouvé : C '= 68,79; H 8,39%0 F. 21-aoétate de 16 o'b ta-mé-hrlprcgnane1 j' o alpha-0 21 mdiol-3 e 17. a 20-trione On refroidit à 1000 une solution de 21-acétate de 16.bgta-méthylprégnane-3oalphao:,oâlphao2l-trio.-11020 dione dans 30 ml d'acétone-eau à 80 %. 



  On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique concentré en même temps que 150 mg de   N-bromosuocinimide   et on laisse le mélange réagir pendant vingt-deux heures à 10 C 'à   l'obscurité.   On ajoute alors un'excès de solution de sulfite de sodium et on concentre le mélange sous pression réduite à un faible volume, ce qui précipite 
 EMI13.4 
 120 mg de 21-aoétate de .6o'béta-méthylprégnane-.'alpha.2'1-dioï-3o1io20-trione fondant à 190 - 195 C en se décomposant. On effectue la purification au moyen de zinc en poudre au sein d'acétone aqueuse contenant 2 gouttes d'acide acétique. 



  On enlève le zinc par filtration, on concentre le filtrat et on ajoute de 1 eau de manière à obtenir la cristallisation de 100 mg du produit de cet exemple fondant à 198-202 C. 
 EMI13.5 
 



  Go 21-acétate de 4obtambxoxao-l6obta-mëthy.pxégnaneml"jalphao21-d.ol-3011020- trione ,
On procède à la bromuration d'une solution de 84 mg de 21-acétate de 
 EMI13.6 
 l6obétamëthylprëgnanel'aalphao2s-diol-3o11o20-trione dans 3 ml d'alcool butyli- que tertiaire et 3 ml de chlorure de méthylènes, à 30 - 35 C., en ajoutant rapidement la solution à une solution de 32   mg   de brome dans 3 ml d'alcool butylique tertiaire. La bromuration terminée (une heure trois-quarts) on évapore la solution à siccité sous pression réduite.

   On délaye le résidu dans   l'eau,   on le fil- 
 EMI13.7 
 tre et on le sèche, ce qui donne 90 mg de 21-acétate de 4obta-braao-l6qbêtaméthy1prégnane-17,alphao21-diol-3w11,20-trione fondant à 115 - 130 C en se décom- posant, ce qui représente une pureté suffisante pour la conversion décrite dans le procédé suivant. 
 EMI13.8 
 



  Ho 21-acétate de 16.bgta-méthyloortisone On dissout le 21-acétate de q.o'êta'bromoml6obta-mëthylmprëgnane-17o   alphao21-diol-3011020-trione   de l'exemple G ci-dessus dans un mélange de 30 mg 
 EMI13.9 
 de semica baaide9' 4 ml d'alcool butylique tertiaire et 2 ml de chlorure de mé- thylène, et on agite sous atmosphère d'azote pendant deux heures à 25 - 30 C. 



  Après avoir éliminé le solvant sous pression réduite on   disout   le résidu dans 5 ml diacide acétique aqueux à 80% avec un excès d'acide pyruviqueà 70% et on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant vingt heures. On amène la solution à un pH de 7 environ au moyen d'hydroxyde de sodium 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 étendu à   5%   puis on épuise au moyen de chlorure de méthylèneo On évapore les   extraits organiques et on en soumet le résidu à la chromatographie sur "Florisil". 



  Les 25 mg de matière cristallisée obtenus à partir des éluats éther-hexane à 50 %    et des éluats d'éther à 100 % recristallisés au sein d'acétone-hexane donnent 20 
 EMI14.1 
 mg de 21-acétate de 16,béta-méthyi-aontisone fondant à 198 - 20800. 



  XEOH 238 m f ( 12 . 800 max Exemple 2.- 16.bêta-méthyl-oortisone 
On dissout 1 g du 21-acétate de 160bêta-méthylcortisone (préparé comme dans l'exemple 1) dans 25 ml de méthanol et 5 ml d'eau oontenant 0,2 g de bioarbonate de potassium. On chauffe cette solution au reflux pendant une demiheure puis on la concentre sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on filtre et sèche le précipité   forméo   La cristallisation au sein d'acétone6 
 EMI14.2 
 hexane donne la 16.béta-méthyl-oortisoneo Exemple 3.- l6ob3ta-méthylhydrooortisone A. 16.bta-méthy,cortisone-.20-bis-semi.carbaone On chauffe au reflux pendant seize heures un mélange de 5 g de 16.bê- 
 EMI14.3 
 ta-méthyloortisone, 8,3 g de chlorhydrate de semicarbazidee 6 g de pyridine, 50 ml d'eau et 200 ml de méthanol.

   On concentre la solution à environ 60 ml puis on la,verse dans de l'eau de manière à précipiter la 3.20-bis-semicarbazone de la l6.bAta-méthyloortisone. 



  ,!. 3.20-bis#somioarbazono de la 16.bAta-méthylhydrocortisone   On     ohauffe   au reflux pendant six heures une solution de 6 g de la bissemicarbazone de   l'exemple   3 A ci-dessus et 4 g de borohydrure de potassium dans 
 EMI14.4 
 200 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'eau. On refroidit la solution et on ajoute de l'acide   acétique   jusqu'à pH 5,5.

   On chasse par distillation le solvant organique et on sépare Par filtration les solides présents dans le résidu de manière 
 EMI14.5 
 à obtenir la .0-b.sisemicirbaone de la 1&nbte,-méthy,hydrocortisoneo C. 16,b8ta-méthyl-hydroaortixonea Sous atmosphère d'azote on dissout 5 g de la bis-semioarbazone de 11 exemple 3 B dans 250 ml d'acide chlorhydrique 2,4 No On refroidit la solution à 5 C. puis on ajoute en l'espace de quinze minutes 2,5 g de nitrite de sodium 
 EMI14.6 
 dan 25 ml d'eau à 5C.

   On agite le mélange réacionnél pendant encore trente minutes puis on le refroidit au-dessous de 15 C, on neutralise à l'aide d'hydroxyde de sodium à 20 % et on épuise à plusieurs reprises au moyen de chloroformée On chasse le solvant sous pression réduite et on obtient un résidu solide qui a-- 
 EMI14.7 
 près cristallisation au sein d'acétone-hexane donne la 16.bta-méthyl-hydrocortisone. ixem.e 4.- 21 acétate de 160bêta-méthylhydrooortisone A 1 g de l6.bêta-méthlhydrocortisone préparée comme dans l'exemple 3 on ajoute 0,5   ml   d'anhydride acétique dans   2,3     ml   de pyridine. Au bout d'une heure de repos à la température ambiante,on verse le mélange dans de la glace et de l'acide chlorhydrique.

   On sépare par filtration le précipité ainsi formé et on le fait cristalliser au sein de méthanol aqueux de manière à obtenir le 
 EMI14.8 
 21'-acétate de l6<bëta-méthylhydrooortisoneo Exemple 5.- 21-acétate de 16.alpha-méthyloortisone A. ,6"alp,e,-méthylpré;nén,e- o alpha-ol-11 n 20-aione On ajoute un mélange de 39 j2 g de 16-prégnène-3.alpha-ol-11o20-dione dans 20 ml de toluène sec à un réactif de Grignard préparé au moyen de 7 g d'iodure de méthyle et 1,2 g de magnésium dans 40 ml d'éther et contenant 200 mg de   ohlorure   cuivrique. On'distille le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'on ait atteint une température des vapeurs de 100 C. On arrête alors la distillation et on maintient la température à 100 C. pendant cinq heures.

   On refroidit alors le 

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 mélange en le versant sur de la glace et une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et on sépare les couches de   solvant   On distille la couche organique sous   vide jusqu'à obtention d'un résidu huileux (3,98 g) qu'on soumet à la chromatographie sur "Florisil".

   On mélange Les éluats au sein d'éther-hexane 20 % et on    les évapore de maière à obtenir 2,08g d'un résidu qu'on fait cristalliser au sein 
 EMI15.1 
 d'acétone-hexane de manière à obtenir la l6oalpha-méthyZprégnane-3.alpha-ôl-11.20 dione fondant' à 149 - 154 C (c6 ) = + 100 5 (dioxane)o B. l6alpha-méthy.prégnane-3oalphaol7aalpha-diol-11o20-dione On dissout 7,44 g de 16.alpha-méthylprégnane-3.alpha-ol-11.20 dione préparée comme dans l'exemple 5 A dans 156 ml d'anhydride acétique contenant 3,89 g d'acide   p-toluène-sulfoniquea   On chauffe le mélange réactionnel à 100 C et on recueille environ 10 ml de distillat sous vide toutes les trente minutes.

   Au bout de six heures on dissout le résidu huileux restant dans 80 ml de benzène et on lave la solution à l'eau à trois reprises, puis une fois au moyen d'une solution de 1,55 g d'acétate de sodium dans 20 ml d'eau. On ajoute un mélange de 12 ml d'acide peracétique contenant 0,52 g d'acétate de sodium à la solution benzénique et on agite le mélange à la température ambiante en l'espace de dix-neuf heures. On ajoute une solution de 15,5 g de sulfite de sodium dans 80 ml d'eau à une température inférieure à 25 C puis on rajoute 1,6 g de-sulfite de   sqdum   et on agite le mélange pendant seize heures environ. On sépare les couches de solvants. On lave la couche organique à trois reprises à l'eau, on la sèche sur chlorure de calcium, on filtre et on évapore sous pression réduite de manière à obtenir un résidu huileux.

   On dissout l'huile résiduelle dans 345 ml de méthanol et 39,5 ml d'eau contenant 3,62 g d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange au reflux pendant un quart d'heure. Après neutralisation de l'excès de base au moyen de 5 ml d'acide acétique on chasse le méthanol par distillation sous vide. 



  On ajoute de l'eau au résidu ainsi obtenu et il se sépare un solide (5,25 g, fondant à 173 - 179 C) qui, filtré et cristallisé au sein d'acétone, donne 2,36 g 
 EMI15.2 
 de 16,alpha-méthyl-prégnane-30alphao170alpha-diol-lle20-dione fondant à 181 5 - 1840C (o()n = + 74 4 (dioxane). 



  C. 21-acétate de 160alpha-méthylprégnane-30alphao170alphao21-triol-11020-dione 
On soumet à la bromuration une solution de 362 mg de   l6.alpha-méthyl-   prégnane-diol de l'exemple 5 B dans 18 ml de chloroforme, à   -20-à   -30 C, par addition goutte-à-goutte   de-160   mg de brome dans 10 ml de chloroforme en l'espace de quarante-cinq minuteso On continue à agiter pendant encore vingt minutes puis on chasse le solvant sous pression réduite à 10 C, On dissout le résidu dans 10 ml de diméthyl-formamide, on ajoute 1g d'acétate de sodium et on agite le mélange réactionnel à 60 C. pendant douze heureso On verse.alors le mélange réactionnel dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et de la glacé, on filtre le précipité solide, on le lave à l'eau et on le sèche.

   Rendement'250 mg, point de   fusion.   



  150 -   158 C.   On épuise le filtrat au moyen de chlorure de méthylène et on évapore les extraits de manière à obtenir un,résidu huileux de 180 mg. On mélange le solide (250 mg) et l'huile (180 mg) et on les chromatographie sur   "Florisil".   Les éluats dans l'éther-hexane à 40 %, mélangés et distillés, donnent 110 mg d'un résidu fondant à 140 - 155 C et constitué essentiellement de 21-acétate de 16.alpha- 
 EMI15.3 
 Ll&thYlPrééfnane-3 alpha-170aiphao21-triol-iîo20 dione.' On utilise ce produit sans autre purification comme matière première dans le procédé qui suit. 



  D. 21-acétate de 16.alpha-méthylprég-nane-17.alpl,a.21-diol-3.11-20-trione A une solution de 110 mg du produit de l'exemple ci-dessus 5 C dans 2,5 ml d'alcool butylique tertiaire à 80 %, 1 ml d'acide acétique glacial et une goutte d' acide chlorhydrique concentré on ajoute 100 mg de   N-bromoacétamide     à 5 C   et on maintient le mélange réactionnel à -5 C pendant vingt heures. On ajoute une solution aqueuse de bisulfite de sodium et on épuise le mélange au moyen de chlorure de méthylène. On évapore les extraits organiques de manière à obtenir un résidu qu'on soumet à la débromuration par traitement au moyen de zinc en poudre en mi- 

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 lieu acétone-acide acétique. Après filtration du zinc du mélange réactionnel on ajoute de l'eau au filtrat.

   On filtre le précipité ainsi obtenu et on le sèche de manière à obtenir 40 mg de 21-acétate de   16.alpha-méthyl-prégnane-17.al-     pha.21-diol-3.11.20-trione   fondant à 205 - 211 0. 
 EMI16.1 
 



  E. 21-acétate de 4-bromo-160alpha-méthjlprégnane-17 alphao21-dîol-3.llo20 trione On dissout 80 mg de 16.alpha-méthylprégnane-17.alpha.21-diol-3.11.20- trione préparée comme il est décrit dans l'exemple 5 D dans 3 ml d'alcool butylique tertiaire et 3 ml de chlorure de méthylène et on soumet à la bromuration à 30 - 35 C par addition rapide d'une solution de 32 mg de brome dans 4 ml d'alcool butylique tertiaire. La bromuration est terminée en deux heures et la solution évaporée à siocité sous pression réduite.

   On délaye le résidu obtenu au moyen d'eau, on filtre et on sèche, ce qui donne 92 mg d'un 21-acétate de 4-bromo-16.   alpha-méthyl-prégnane-17.alpha.21-diol-3.11.20-trione   qu'on utilise sans autre purification dans le procédé qui suit immédiatemento 
 EMI16.2 
 F. 21-acétate de 16.alpha-méthyloortisone On dissout 92 mg de 21-acétate de 4-bromo-16.alpha-méthylprégnanel7.alpha-diol-3.11.20-trione de l'exemple ci-dessus 5 E dans un mélange de 30 mg de semicarbazide, 4 ml d'alcool butylique tertiaire et 2 ml de chlorure de méthylène et on agite sous atmosphère d'azote pendant deux heures à 25 - 30 C.

   On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu ainsi obtenu dans 5 ml d'acide acétique et d'eau à 80   %   avec un excès huit fois molaire d'acide pyruvique à 70 % eu égard à la qualité molaire de   4-bromo-16.alpha-méthylprégnane   de départ. 



  On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant vingt heures. On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux étendu à 5 % jusqu'à ce que le pH du mélange réactionnel soit de 7 environ puis on épuise la solution au moyen de chlorure de méthylène. On évapore les extraits organiques et on soumet le résidu obtenu à la chromatographie sur "Florisil".

   On mélange les éluats éther-hexane à 50 % et les éluats d'éther à 100   %   et on les évapore ce qui donne un résidu cristallisé (25 mg) qu'on fait cristalliser au sein   d'acétone-hexane   
 EMI16.3 
 de manière à obtenir 20 mg de 21-acétate de 16.alpha-méthyloortisone. 1%GeOH 238 mu ( É 14e800)e   max   Exemple 6.- l6.alpha-méthylcortisone 
 EMI16.4 
 On dissout 0,5 g de 21-acétate de 1.6.alpha-méthylcortisvne préparé comme dans l'exemple 5 dans 20 ml de méthanol et 2 ml d'eau contenant 0,1 g de bicarbonate de potassium. On chauffe la solution au reflux pendant une demi-heure puis on la concentre à la moitié de son volume sous vide et on ajoute de l'eau. 



  On sépare par filtration le solide précipité, on le sèche et on le fait cristalliser au sein de méthanol ce qui donne la   l6.alpha-méthyl-oortisoneo   
 EMI16.5 
 'j  e0H 238 ( 15.200)0   max   II1f   Exemple 70- l6.alpha-méthylhydrocortisone   
 EMI16.6 
 A. 3.20-bis-semicarbazone de 21-acétate de l6oalpha-méthyleortisone. 



  On chauffe au reflux pendant seize heures un mélange de 2,5 g de 21acétate de 16.alpha-méthyloortisone préparé comme dans l'exemple 5, q.2 g de chlorhydrate de   semicarbazide,   3 g de pyridine, 25 ml d'eau et 100 ml de méthanol. On concentre la solution à environ 30 ml puis on la verse dans l'eau pour 
 EMI16.7 
 précipiter avec un rendement presque quantitatif la 3e20-bis-semi-aarbAzone de 21-acétate de   16.alpha-méthyl-cortisone,   qu'on filtre et qu'on sèche et qu'on utilise sans autre purification dans le procédé qui suit immédiatement. 
 EMI16.8 
 B. 3'20-bis-semioarbazone de la l6.alpha-méthylhydrooortisone 
On chauffe au reflux pendant trois heures une solution de 3 g de la   bis-semicarbazone   de l'exemple 7 A et 2 g de borohydrure de potassium dans 100 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau.

   On refroidit la solution et on ajoute de 

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 l'acide acétique jusqu'à pH 5,5. On chasse le solvant organique par distilla- 
 EMI17.1 
 tion et on recueille les solides par filtration ce qui donne la 3.20-bis-semicar- bazone de la   16.alpha-méthylhydrocortisone   qu'on utilise sans autre purification dans le procédé immédiatement suivant. 
 EMI17.2 
 C.160alpha-méthylhydrocortisone 
Sous atmosphère d'azote on dissout 5 g de la bis-semicarbazone de 1' exemple 7 B dans 250 ml d'acide chlorhydrique 2,4 N. On refroidit la solution à   5 Ce   et on ajoute une solution de 2,5 g de nitrite de sodium   clans,25   ml   deau   à   5 Ce   en l'espace de quinze minutes.

   On agite le mélange réactionnel pendant encore trente minutes puis on le neutralise au moyen d'hydroxyde de sodium à 20 % à une température inférieure à   15 Ce   On épuise le mélange réactionnel à plusieurs 
 EMI17.3 
 reprisés au moyen de chloroforme. On mélange les extraits chloroiormiques et on les distille sous vide de manière à obtenir un résidu solide qui, cristallisé au sein d'acétone, donne la 160alpha-méthjlhydnoeortisonea \ MeOH 240 mu ( 1° a 700 ) max Exemple 8.- 21-acétate de l6oalpha-mé.ylhydrocortîsone On laisse reposer à la température ambiante pendant une heure 100 mg de 16.alpha-méthylhydrocortisone préparée comme dans l'exemple 7 dissous dans 2 ml de pyridine contenant 100 mg d'anhydride acétique et on laisse reposer à la température ambiante pendant une heure.

   On verse le mélange réactionnel sur de la glace et de l'acide chlorhydrique et on sépareparfiltration le solide précipité qu'on fait cristalliser au sein de méthanol aqueux, ce qui donne le   21-acé-   tate de   l6.alpha-méthylhydrocortisoneo   
 EMI17.4 
 , IGIeOH 240 mf ,<f 15*000)v max Exemple 9.- 21-acétate de l6oalpha-n-butyloortisone A. l6.alpha-n-butylprégnane-3aalpha-ol-11o20-dione On fait réagir la 16oprégnène-3oalpha-ol-ll.20-dione avec l'iodure de butyle et le magnésium de la manière décrite dans l'exemple 5 Ag ce qui donne la 16.alpha-n-butylprégnane-3.alpha-ol-11o20-dione, qu'on fait cristalliser au sein d'acétone-hexane. 



  B. 16aalpha-n-butylprégnane-30alpha17 alpha-diol-llo20-dione On commence par faire réagir la 16.alpha-n-butylprégnané-3oalpha-ol- 11.20 dione préparée comme dans l'exemple 9 A avec l'acide p-toluène-sulfonique dans l'anhydride acétique, puis avec de l'acide peracétique à 40 % et de l'acétate de sodium, enfin avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium de la manière décrite dans l'exemple 5 Bo On obtient un produit solide qui, cristal- 
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 lisé au sein d'acétone, donne la 16.alpha-n-butylprégnane-3.alpha.17.alpha-diol- 11. 20-dtione . 



  C. 21-acétate de l6.alpha-n-butylprégnane-3oalphaol7oalpha.21-triol-11.20-dione 
On procède à la bromuration de la   16.alpha-n-butylprégnane-3.alpha.   



  17.alpha-diol-11.20 dione, préparée comme dans l'exemple 9 B, puis on traite le produit au moyen d'acétate de sodium dans la diméthylformamide de là manière décrite dans l'exemple 5 C. On isole le produit de la réaction et on le purifie de la manière décrite ce qui donne le   21-acétate   de   16.alpha-n-butylprégnane-     3.alpha.17.alpha.21-triol-11.20-dione   
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 D. 21-acétate de 160alpha-n-batylprégnane-17-alphaa21-diol-3.Il.20-trione On fait réagir le 21-acétate de 16.alpha-n-butyl-prégnane-3.alpha. 



  17.alpha.21-triol-11o20-dione préparé comme dans l'exemple 9 C avec la N-bromoacétamide et on isole le produit formé qu'on purifie de la manière décrite dans l'exemple 5 De ce qui donne le 21-acétate de 16*alpha-n-butyÀp>égnane-17aalphaa   21-diol-3.11-20-trione.   

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 EMI18.1 
 E. 21-acétate de 4--bromo-16. alpha-n-butylprégnane-17. alpha. 21 -diol-3.11.20-tri- one
On procède à la bromuration du 21-acétate de   16.alpha-n-butylprégnane-   
 EMI18.2 
 l7.alpha.21'-diol-3.11.20-trione préparé comme dans l'exemple 9 D et on isole le produit de la manière décrite dans l'exemple 5 E, ce qui donne le 21-acétate de °-bromo-l6.alpha-n-butylprégnane-l7.alpha-21-diol-3e11.20-trione qu'on utilise sans autre purification dans la réaction suivante. 



  F. 21-acétate de 16.alpha-n-butyloortisone 
On fait réagir le 4-bromo-prégnane préparé dans l'exemple ci-dessus 9 E avec la semicarbazide, puis avec l'acide acétique et l'acide pyruvique de la manière décrite dans l'exemple 5 F.   On isole   le produit et on le purifie de la manière décrite ce qui donne le 21-acétate de l6.alpha-n-butylcortisone. 
 EMI18.3 
 



  MEOH 238 ( É14.800)o max Gaz "''"i' VOV, Exemple 10.- l6.alpha-n-butylcortisone 
On hydrolyse le 21-acétate de   16.alpha-n-butylcortisone   préparé comme dans l'exemple 9 au moyen de bicarbonate de potassium au sein de méthanol et 
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 d'eau de la manière décrite dans l'exemple 6, ce qui donne la l6.al.pha-n-butylcortisone. 



  ... lYLeOH 238 mF (E 15 .000 max Exemple 11.- 21-n-butyrate de l6.alpha-n-butylcortisone 
 EMI18.5 
 On dissout 100 mg de 16.alpha-n-butyloortisone préparée comme dans l'exemple 10 dans 2 ml de pyridine contenant 100 mg d'anhydride butyrique et on abandonne à la température ambiante pendant une heure. On verse alors le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité qu'on filtre et qu'on fait cristalliser au sein de méthanol aqueux, ce 
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 qui donne le 21-n-butyrate de .6.alpha-n-butylcortisone. 



  MeOH 238 ( SI 1° o oo, Exemple 12.- 21-acétate de 9oalpha-bromo-l6.béta-méthylhydrocortisone A. 21-acétate de l6ebêta-mëthyl-ó9,-prégnadièn.e-l7ealpha.21-diol-3.20-dione 
A une solution de 0,3 g de 21-aoétate de   16.bêta-méthyl-hydrocorti-   sone préparée comme dans l'exemple 4, dans 5 ml de pyridine, on ajoute 0,2 ml de chlorure de benzène-sulfonyle dans 3 ml de pyridine. On laisse la solution reposer pendant quatre heures puis on la verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique.

   Il précipite un solide qu'on filtre et qu'on fait cristalliser au sein d'acétone-hexane de manière à obtenir le 21-acétate de   16.bêta-méthyl-   
 EMI18.7 
 49-Prégnadiêne-l7.alpha-diol-3e20-dione. max 239 m, (16.020), max B. 21-acétate de 9.alpha-'bromo-l6.bêta-méthylhydrocortisone On agite doucement pendant deux heures une suspension de 02 g du l6.bèta-méthyl-°.9-prégna.iène- de l'exemple 1 A ci-dessus dans 20 ml de dioxane purifié, 2 ml d'eau contenant 0,1 g de N-bromo-acétamide et 1 ml d'acide perchlorique 1,5 N. Au cours de ce temps le mélange devient homogène.

   On ajoute alors 
 EMI18.8 
 une olifbion de O,2 g de sulfite de sodium dans 2 m¯ d'eau et on épuise la solu- tion au moyen de chlorure de méthylèneo On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche et on les évapore de manière à obtenir un résidu solide qu'on fait cristalliser au sein d'acétone, ce qui donne le 21-acétate de 9.alpha-bromo-16.   bêta-méthylhydrocortisoneo   
 EMI18.9 
 À MeOR 243 mu ( l6 0100, /1 max Exemple 13. - 9oalPha-bromo-160béta-méthylhydrocontisone 

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 On laisse reposer pendant quarante-huit heures à la température am- 
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 biante un mélange de 0,5 g de 21-acétate de 9oalpha-bromo-16.bêta-méthylhydrocor- tisone préparé comme dans l'exemple 12 dans 100 ml de méthanol, 20 ml de chloroforme, 5 ml d'eau et 5 ml d'acide chlorhydrique concentré.

   On ajoute alors de l'eau et on épuise le mélange au moyen de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche et on les concentre de manière à obtenir un résidu. La cristallisation de ce résidu au sein d'acétone donne la 9.alpha- 
 EMI19.2 
 iromo-16.bgta-méthylhydrocortisone. 



  Exemple 14.- 21-acétate de g.alpha-fluoro-16.bêta-méthylhydrocortisone A. 21-acétate de 9abétaalabêta-oxydo-l6.béta-mëthyl-°-prégnènel7.alphaa21diol-3.20 dione A 0,3 g de 21-acétate de 9alpha bromo-16bêta-mëthyl-hydrocortiso- ne préparé comme dans l'exemple 12 dans 20 ml de méthanol on ajoute 0,3 g d'acétate de   potassiuma   On chauffe le mélange au reflux pendant deux heures, puis on concentre sous vide de manière à obtenir un résidu.

   On   ajoute   de l'eau au résidu et il se sépare un solide qu'on filtre et qu'on fait cristalliser au sein de méthanol-éther de manière à obtenir 0,1 g de 21-acétate de 9.bêta-ll.bêta-oxydo-   16.bêta-méthyl-4-prégnène-17.alpha.21-diol-3.20   dione. 
 EMI19.3 
 ào 21-acétate de 9aalpha-fluoro-l6abêta-mêthylhydrocortisone On sature une solution de 0,2 g du 9 t'eta.ll.bêta-oxydo-4"prégnène de l'exemple 14 A dans 10 ml de chloroforme exempt d'alcool au moyen d'acide flu-   orhydrique   anhydre à 0 C. On laisse le mélange reposer pendant quatre heures à 0 C, puis on concentre sous vide jusqu'à obtention d'un   résiduo   La cristallisation du résidu au sein d'acétone-hexane donne 0,1 g de 21-acétate dè 9.alpha-flu- 
 EMI19.4 
 oro-16.bêta-méthyl-hydrocortisone. 



  Exemple 15.- 21-acétate de 9.alpha-choro-16.bêta-méthylhydrocortisone On sature une solution de 0,2 g de 9abéta.llabêta-oxydo--préâne de l'exemple 14 A dans 30 ml de chloroforme exempt d'alcool à 0 C. au moyen d' acide chlorhydrique anhydre et on laisse le mélange reposer à 0 C pendant six heures.

   On distille le solvant sous vide du mélange réactionnel ce qui laisse un résidu qui, cristallisé au sein d'acétone et d'eau, donne 0,2 g de   9.alpha-   
 EMI19.5 
 ohloro-16 obêta-méthylhydrocortisone '\ MeOH 241 (C 16 0 600 ) max mr v Exemple 16,- 9'alpha"fluoro-l6.bêta-méthylhydrooortisone De la manière décrite dans l'exemple 13 on convertit le 21-acétate de balpha-fluoro-l6abêtaméthylhydrooortisone préparé comme dans l'exemple 14 en 9oalpha-fluoro-l6abêta-méthylhydrocortisone au moyen d'acide chlorhydrique au sein d'un:mélange méthanol-chloroforme-eau. 



  Exemple 17¯.- 21-acétate de aalpha-bromo-l6aalphaméthylhydrooortîsone A. 21-acétate de .6alpha-méthyl-á9-prégnadzcne-l'aalpha21-dîoZ-3a20 dione On 4msout 0,2 g de 21-acétate de 16ëalpha-méthyl-hydrocortisone pré- paré comme dans l'exemple 7 dans 3 ml de pyridine et on ajoute 0,1 ml de chlorure de benzène-sulfonyle dans 2 ml de pyridine. On laisse la solution reposer pendant quatre heures puis on la verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique.

   Il précipite un solide qu'on sépare par filtration et qu'on fait cristalliser au sein d'acétone de manière à obtenir le 21-acétate de   16.alpha-méthyl-4-   
 EMI19.6 
 9-prégnadiênel7aalpb.aa21-dzol-3a20 dione M60H 238 m, (E 16a300)a //P" ma G vx B. 21-acétate de oalpha-'bramol6oalpha-méthylhydrocortisone On agite doucement une suspension de 0,2 g du 16.alpha-métliylprèea- diène de l'exemple 17 A dans 20 ml de dioxane purifié, 2 ml d'eau et contenait 

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 0,08 g de N-bromoacétamide et 0,8 ml d'acide perchlorique 1,5 N pendant deux heures. Au cours de ce temps le mélange devient homogène. On ajoute une   section   de 0,2 g de sulfite de sodium dans 4 ml d'eau puis on épuise la Solution au moyen de chlorure de méthylène.

   On lave les extraits organiques à   1?eau,   on les sèche, on filtre et on évapore de manière à obtenir un résidu de 0,1 g de 21.- 
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 acétate de 9.alpha-'bromo-l6ealpha-méthylhydrocortisone. 



  À MeOR 242 rof (± 16.400). max /a ( Exemple 18.- 9.alpha-fluoro-l6.alpha-méthylhydrocortisene A. 21-acétate de g.béta.1l.bgta-oxydo-16.alpha-méthyl-4-prégnène-17.alpha.21- diol-3.20 dione
On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 0,3 g de 21- 
 EMI20.2 
 acétate de 9.alpha-bromo-16,alpha-méthylhydrocoitisone préparé comme dans l'exem- ple 17 dans 20 ml de méthanol et 0,3 g d'acétate de potassium, puis on concentre de manière à obtenir un résidu.

   On ajoute de l'eau au résidu et on sépare par filtration le solide précipité qu'on fait cristalliser au sein de méthanol de ma- 
 EMI20.3 
 nière à obtenir 0,1 g de 21-acétate de 9.bêta.ll.bêta-oxydo-16.alpha-méthyl-4-prégnène-17.alpha.21-d16Ç-3020 dione B. 21-acétate de 90alxha-fluoio-160alpha-méthylhydiocoitisone On sature une solution de 0,2 g du 9ebêta.3.l.lêta-bcydo.alpha-mé- thyl-4-prégnène de l'exemple ci-dessus 18 A dans 10 ml de chloroforme exempt d' alcool au moyen d'acide fluorhydrique anhydre à 0 C. On laisse le mélange reposer pendant cinq heures à 0 C puis on concentre   bus   pression réduite jusqu'à obtention d'un résidu. La cristallisation du résidu au sein d'acétone-hexane don- 
 EMI20.4 
 ne 0,1 g de 21-acétate de 9.alpha-fluoro-16.alpha-méthylhydrocortisone. 



  , 3de0H 238 mu ( 1 16.200). max C. 9 alpha-flupro-l6.alpha-méthylhydrooortisone De la manière décrite dans l'exemple 13 on convertit l'ester 21-acétique préparé dans l'exemple 18 B en alcool libre, la 9ealpha-fluoro-l6ealphaméthylhydrocortisone au moyen d'acide chlorhydrique au sein de méthariol-chloro- forme-eau. 



  Exemple 19.- 21-acétate de 16.bêta-n-butyl-oortisone 
 EMI20.5 
 A. 17-bromo-16.alpha-n-butylprégnane-3.alpha-ol-11.20-dïone On dissout 1 g de 16.alpha-n-butylprégnane-3.alpha-ol-11.20-dione pré- paré comme dans l'exemple 9 A dans 10 ml d'acide acétique puis on procédé à la bromuration au moyen de 1,1 équivalent de brome dans l'acide acétique. Quand la couleur du brome a disparu on verse la solution dans l'eau ce qui provoque la pré- 
 EMI20.6 
 capitation d'un solide formé essentiellement de 17-bromo-16.alpha-n-butyl-prégna- ne-3.alpha-ol-11.20-dione.

   On sépare par filtration ce composé 17-bromé qu'on utilise dans l'opération qui suit sans autre purification. 
 EMI20.7 
 B. 16-n-butyl-16-prégnène-3.alpha-ol-11.20-dione Au   17-bromo-16.alpha-n-butylprégnane   préparé dans l'exemple ci-dessus 
 EMI20.8 
 19 A on ajoute 10 ml de dimé-thylformamide et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures. On verse la solution dans de l'acide chlorhydrique étendu puis on épuise au moyen de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore sous vide jusqu'à obtention d'un résidu formé essentiellement de 16-n-butyl- 
 EMI20.9 
 16-prégnène-3.alpha-ol-ll.20-dione qu'on utilise sans autre purification dans le procédé qui suit. 



  C.   16.bêta-n-butylprégnane-3.alpha-ol-11.20-dione   
 EMI20.10 
 On dissout la 16-n-butyl-16-prégnène-3ealpha-ol-11.20-dione préparée dans l'exemple ci-dessus 19 B dans 10 ml d'acide acétique et on soumet à l'hydrogénation à l'aide d'un catalyseur au palladium sur charbon de bois. Quand une 

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 molécule d'hydrogène a été absorbée on arrête la réaction, on enlève le catalyseur par filtration et on verse ie filtrat dans   l'eau..11   précipite un solide qu'on filtre et qu'on fait cristalliser au sein d'acétone-hexane et qui est la 
 EMI21.1 
 16.bgta-n-butylprégnane-3,alpha-ol-11.20-dione. 



  D. 1 6,bêta-n-butylprégnane-30alpha.170alpha-diol-llo20-dione De la manière décrite dans l'exemple 1 D on fait d'abord réagir là l6.bêta-n-butylprégnane-3.alpha-ol-ll.20-dione préparé comme dans l'exemple 19 C avec de l'acide p-toluène-sulfonique au sein d'anhydride acétique, puis avec de l'acétate de sodium dans de l'acide peracétique à 40 %, enfin avec de l'hydroxyde de sodium aqueux.

   On isole le produit ainsi obtenu et on le purifie de la maniè- 
 EMI21.2 
 re décrite dans l'exemple 1 D ce qui donne la 16.bgta-n-butylprégnane-3.alpha.17. alpha-diol-llo20-dioneo E. 21-acétate de 16obêta-n-butylprégnane-3oalpha.17.alpha-21-triol-11.20-dione On fait réagir le 160bêta-n-butylprégnane de l'exemple 19 D d'abord avec le brome au sein de chloroforme, puis avec de l'acétate de sodium et de la diméthylformamide et on isole le produit et on le purifie de la manière décrite 
 EMI21.3 
 dans l'exemple 1 E, ce qui donne le 21-acétate de 16bêta-nbutylprégnane-3.a1pha.17.alpla.21-triol-11.20-dione. 



  F. 21-acétate de 16ebéta-n-butylpnégnane-170alphao21-diol-3011020-trione De la manière décrite dans l'exemple 1 F on procédé à la bromuration du 21-acétate de 16.bêta-n-butylprégnane-3.alpha.17.alpha.21-triol-11.20-dione et on isole le produit formé, qu'on purifie de manière à obtenir le 21-acétate de .bêta-n-butyl-prégnanel7oalphao2ldiol-3o11o20-trione. 



  G. 21-acétate de 4-bnomo-160béta-n-butylprégnane-170alpha.21-àiol-3011.20-trione On procédé à la bromuration du 21-acétate de 16.bêta-n-butylprégnanel7.alphao21-diol-3.11ô20-trione de la manière décrite dans l'exemple 1 G, ce qui donne le 21-acétate de 4-bromo-16.bêta-n-butylprégnane-l7.alpha.21diol-3o11.20- trione. 



  H. 21-acétate de   l6.bêta-n-butylcortisone   
On procède à la   déshydrobromration   du dérivé 4-bromo de l'exemple ci-dessus 19 C au moyen de   semicarbazide   et d'acide acétique aqueux à 80 % et d' acide pyruvique à   70 %   de la manière décrite dans l'exemple 1H, ce qui donne le 
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 21-acétate de 16.bêta-n-butylcortisoneo MEOH 238 ml'- (t 14.500). 



  /1 max Exemple 20.- l6.bêta-n-butylcortisone On hydrolyse le 21-acétate de l6obêta-n-butylcortisone au moyen d'une solution hydroalcoolique de bicarbonate de potassium de la manière décrite dans l'exemple 2, ce qui donne la 16.bêta-n-   butylcortisone.   
 EMI21.5 
 



  MeOH 238 mu (t 15.000). 



  Max 1 Exemple 21.- 21-acétate de l60bêta-méthylprednisone A. 21-acétate de 204-dibromo-16<béta-méthylpiégnane-17,alpha.21-diol-3,Il*20- trione
On soumet à la dibromuration en position 2 et 4 une solution de 167 
 EMI21.6 
 mg de 21-acétate de l6.bêta-méthylprégnane-17.alphao21-diol-3.llo20-trione, le composé de l'exemple 1 F, dans 3 ml de dioxane par addition rapide de 130 mg de brome dans 1 ml de dioxane à la température ambiante. On verse la solution dans de l'eau et on sépare'par filtration le solide précipité, ce qui donne 180 mg de 
 EMI21.7 
 21-acétate de 2o.-dzbromo-16a'bêta-méthyl-px égnane-17oa11haa21-diol-3.3.1.20-trione d'une pureté suffisante pour être utilisé dans la conversion décrite dans le procédé suivant. 

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  B. 21-acétate de   l6.bêta-méthylprednisone   
On procède à la déshydrobromuration de 180 mg de 2.4-dibromure préparé dans l'exemple 21 A ci-dessus par reflux pendant deux heures avec 4 ml de diméthylformamide contenant 30 mg de   aarbonate   de calcium. On verse le mélange dans de l'acide chlorhydrique étendu et on épuise au moyen de chlorure de méthylène. 



  On évapore l'extrait organique de manière   à   obtenir un résidu de 150 mg qu'on soumet à la chromatographie sur   "Florisil".   Les fractions obtenues par élution à l'aide d'éther-hexane à 20 % sont cristallisées au sein d'acétone-hexane, ce   qui donne 40 mg de 21-acétate de l6.bêta-méthylprednisone fondant à 210 - 216 C. 



  Une nouvelle cristallisation donne un point de fusion de 215 - 218 C. 



  #MeOH max 237 m  (#13.500).   



  Exemple 22. -   16.bêta-méthylprednisone   
Le 21-acétate de   16.bêta-méthylprednisone   (0,5 g), composé de l'exemple 21, hydrolysé au moyen de bicarbonate de potassium hydroalcoolique de la manière décrite dans l'exemple 2 donne la   16.bêta-méthylprednisone.   



   Un autre procédé de préparation du composé de cet exemple est le suivant. 



   On soumet à l'incubation Bacillus sphaericus var.fusiformis   (ATCC   7055) en agar-agar nutritif (composé de "Bacto" extrait de boeuf 3 g, "Bacto" peptone 5 g, chlorure de sodium 8 g, agar 15 g, eau ordinaire 1 litre) pendant   vingt-qua-   tre heures à 28 C. 



   A 100 ml d'un bouillon nutritif stérile (composé de   "Bacto"   extrait de boeuf 3 g,   "Bacto"   peptone 5 g pa litre d'eau ordinaire) dans un ballon de 300 ml on ajoute une boucle de la culture soumise à l'incubation puis on fait incuber le mélange pendant vingt-quatre heures à 28 C sur une machine à secouage. 



  Le bouillon de culture ainsi obtenu est utilisé à titre d'inoculum (1%). 



   Dans dix flacons contenant chacun 100 ml de bouillon nutritif stérile on ajoute 1 ml d'inoculum. On agite les fables sur un appareil rotatif de secouage pendant huit heures à 240 passes par minute. Après cette période de développement on ajoute aseptiquement une solution de 25 mg de 16.bêta-méthylcortisone, composé de l'exemple 2, dans 0,5 ml de méthanol, dans chaque fiole qui est secouée de nouveau pendant encore vingt-quatre heures. Le pH final est de 7.8. 



   'On mélange le contenu des fioles et on l'épuise à trois reprises à l'aide de 2 litres de chloroforme par épuisement. On évapore le mélange des   ex-   traits chloroformiques à siccité, ce qui donne 310 mg de produit brut. On puri-' fie le stéroide brut par chromatographie sur le système chromatographique décrit par   G.M.Shull,   Abstracts of Papers of the 16e Merting of the American   Chemieal   Society, 12-17 décembre 1954, p. 9a, N  24. L'évaluation chromatographique montre une conversion quantitative de la matière de départ en diène quand on utilise à titre de témoin un échantillon chimiquement pur de 16.bêta-méthylprednisone. 



   Le produit brùt peut être recristallisé au sein d'acétone, ce¯qui donne 225 mg de   l6.bêta-méthylprednisone.   



    Exempté 23 o-   16.bêta-méthylprednisolone 
On fait fermenter le composé de l'exemple 3, la   l6.bêta-méthylhydro-   cortisone, au moyen de Bacillus   sphaerious,   var.   fusiformis,     (ATCC   7055) de la manière décrite dans l'autre procédé de l'exemple 22 de manière à produire la 16. bêta-méthyl-predniseloneo Exemple   24.-   21-acétate de 16.bêta-méthylprodnisolone 
On traite la   l6obêta-méthylprednisolone   de l'exemple 23 au moyen d' acide acétique et de pyridine de la manière décrite dans l'exemple 4 ce qui donne le 21-acétate de 16.bêta-méthylprednisolone. 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 



  Exemple 25.- 21-acétate de   16.alpha-méthylprednisone  
On procède à la débromuration d'une solution de 40 mg de 21-acétate 
 EMI23.1 
 de l7.alpha-.21-dihydroxy-l6.alpha-méthylprégnane-3a11.20-trione, le composé de l'exemple 5 D, dans 2 ml de dioxane, par addition rapide de 32 mg de brome dans 1 ml de dioxaneo On ajoute de l'eau et on épuise le mélange au moyen de   chloru-   re de méthylène. On sèche le solvant sur .sulfate de magnésium, on filtre et on destille sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu (55 mg) est chauffé au reflux avec 2 ml de diméthylformamide et 10 mg de carbonate de calcium pendant deux heures, puis versé dans de l'eau glacée contenant 2 ml d'acide chlorhydrique concentré.

   On épuise le mélange au moyen de chlorure de méthylène, on lave les extraits organiques au moyen d'une solution étendue de bicarbonate de sodium et à l'eau puis on évapore'jusqu'à obtention d'un résidu qu'on soumet à la chromatographie sur   "Florisil",   ce qui donne 15 mg de 21-acétate de   16.alpha-méthyl   prednisone.      max 238 m    (#   14.000). 
 EMI23.2 
 



  .Exemple 26.- 16oalpha-méthylprednisone 
De la manière décrite dans l'exemple 6 l'hydrolyse de 0,3 g du 21-acétate de   l6.alpha-mêthylprednisone   au moyen d'une solution hydroalcoolique de bi- 
 EMI23.3 
 carbonate de potassium donne la 16.alpna-méthylprednisone. 



  Exemple 27.- 21-propionate de 16.alpha-méthylprednisone 
On met en réaction le composé de l'exemple 26, la   l6.alpha-méthylpred-   nisone, avec l'anhydride propionique selon l'exemple 4 ce qui donne le 21-propionate de   l6.alpha-méthylprednisoneo   Exemple 28.-   l6.alpha-méthylprednisolone   
On fait incuber Bacillus sphaericus var. fusiformis (ATCC   7055)   sur agar nutritif (avec   "Bacto"   -extrait de boeuf 3 g, "Bacto" peptone 5 g, chlorure de sodium 8 g, agar 15 g èt eau ordinaire 1 litre) pendant vingt-quatre heures à 28 C. 



   A 100 ml de bouillon nutritif stérile (composé de "Bacto" extrait de boeuf 3 g, "Bacto" peptone 5 g par litre d'eau ordinaire) dans un ballon de 300 ml on ajoute une boucle de la culture incubée et on fait incuber le mélange pendant encore vingt-quatre heures à 28 C sur une machine à secouer. Le bouillon ainsi obtenu es-t utilisé à titre d'inoculum (1%). 



   Dans dix fioles contenant chacune 100 ml de bouillon nutritif stérile on ajoute 1 ml de l'inoculum. On agite les fioles sur une machine rotative à secouer à 28 C et 240 passes par minuteo Après cette période de développement on ajoute aseptiquement dans chaque fiole une solution de 25 mg de 16.alpha-mé- 
 EMI23.4 
 thyl-hydrooortisone, le composé de l'exemple 8, dans 0,5 ml de méthanol, et on secoue de nouveau pendant vingt-quatre heures. Le pH final est de 7,80 
On mélange le contenu des fioles et on épuise à trois reprises au moyen de 2 litres de chloroforme par extractiono On évapore à siccité le mélange des extraits   chloroformiqùes,   ce qui donne 310 mg d'un résidu qu'on fait-cristalliser au sein d'acétone-hexane, ce qui donne la   l6.alpha-méthylprednisolone.   



    Exemple 29.-   21-acétate de 16.alpha-méthylprednisolone 
On laisse reposer pendant une heure une solution de 100 mg de 16.al- 
 EMI23.5 
 pha-méthylprednisolone dans 2 ml de pyridine contenant 100 mg d'anhydride:acéti-* que. On verse le mélange dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique et on. obtient un précipité qu'on enlève par filtration.

   La cristallisation du précipité au sein de méthanol.aqueux donne le 21-acétate de   l6.alpha-méthyl-predni-   solone. 
 EMI23.6 
 exemple 300- 21-acétate de.9alpha-bromo-I6o'bêta-méthylprednîsolone A. 21-acétate de 16.bgta-m6thyl-l-.4.9(ll)-prégnatriène-17.alpha.21-diol-3.20- dione 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
On fait réagir une solution de 0,5 g de 21-acétate de 16.bêta-méthylprednisolone, le composé de l'exemple 24, dans 3 ml de pyridine avec 0,3 ml de chlorure de méthane-sulfonyle dans 4 ml de pyridine. On laisse la solution reposer pendant six heures puis on la verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique.

   On obtient un précipité solide qu'on enlève par filtration et qu'on fait cristalliser au sein d'acétone-hexane, ce qui donne le 21-acétate de 
 EMI24.1 
 16.bêta-méthyl-1.4.9(11)-prégnatriène-17.alpha.21-diol-3.20-dione, \ MeOH 238 1I1J,l ( É 14e750)a max B. 21-acétate de 9.alpha-bromo-16.bgta-méthylprednisolone 
On agite doucement une suspension de 0,5 g du 16.bêta-méthyl-prégnatriène de l'exemple 30 A ci-dessus dans 50 ml de dioxane purifié dans 5 ml   d'eau   
 EMI24.2 
 contenant 0,2 g de N-bromoacétamide et 2 ml d'acide perchlorique 1,5 'N pendant une période de deux heures au cours de laquelle le mélange devient homogène. 



  On ajoute une solution de 0,5 g de sulfite de sodium dans 5 ml d'eau et on épuise le mélange réactionnel au moyen de chlorure de méthylène. On lave à l'eau'les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On fait cristalliser le solide ainsi obtenu au sein d'acétone de manière 
 EMI24.3 
 à obtenir 0,3 g de 21-acétate de 9.alpha-bromo-16.bêta-méthyl-preclnisoline.   # MeOH max 242 m  (# 14.950).   
 EMI24.4 
 



  Exemple 31.- 21-acétate de 9 a.lpha-fluoro-l6.beta-méthylprednisolone A. 21-acétate de 90bétaollobéta-oxyào-16,béta-méthyl-lo4-prégdaàiène-170alpha. 



  21-diol-3.20 dione On ajoute 1 g de 21-acétate de 9,alpha-bromo-16,béta-méthyl-piedniso- lone, le composé de l'exemple 30, à 65 ml de méthanol et 1 g d'acétate de potassium et on chauffe le mélange au reflux pendant deux heures, puis on concentre jusqu'à obtention d'un résidu. On ajoute de l'eau au résidu et on enlève le so- 
 EMI24.5 
 lide formé par filtration. On le fait cristalliser au seim-deméthanol-eau et on obtient 0,6 g de 21-acétate de g.bêta.1l.bgta-oxydo-16.bêta-méthyl-1.4-prégnadiè-   ne-17.alpha.21-diol-3.20-dione.   
 EMI24.6 
 



  ' maOxH 242 mu ( L 13.850). 



  B. 21-acétate de 9.alpha-fluoro-l6.bêta-méthylprenisQlcane On sature une solution de 0,4 g du 9abétaollobêta-oxydo-1.°-prégna- diène de l'exemple 31 A dans 20 ml de chloroforme exempt d'alcool au moyen d'acide fluorhydrique anhydre à 0 C. On laisse le mélange reposer pendant quatre heures à 0 C puis on concentre sous pression réduite de manière à obtenir un résidu. 



  La cristallisation du résidu au sein d'acétone-hexane donne 0,2 g de 21-acétate 
 EMI24.7 
 de 90alpha-fluoro-160béta-méthylpieànisoloneo j MeOH 238 mu ( 15.100). max Exemple 32.- 9.alpha-fluoro-l6.bêta-méthylprednisolone On convertit le 21-acétate de 90alpha-fluoro-160béta-méthyl-prednisolone de l'exemple 31 en 9.alpha-fluoro-l6obLta,méthyl-pred.niso7,ihe au moyen d'acide chlorhydrique en milieu méthanol-chloroforme-eau de la manière décrite dans l'exemple 13. 
 EMI24.8 
 



  Exemple 330- 9'alpha-bromo-16 obê ta-méthylprednis olone On convertit le 21-aoétate de 9oalpha-bromo-l6,bêta-méthyl-prednisolone de l'exemple 30 en 9oalpha-bromo-l6.béta-méthylprednisolone selon l'exemple 13 à l'aide d'acide ohlorhydriqe en milieu méthanol-chloroforme-eau. exemple 3á- 21-acétate de 90alpha-chloro-16 bêta-méthylprednisolone On sature une solution de 0,3 g de 21-acétate de 90bétaollabéta-oxy- 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
 do-i6obêta-méthyl-1.4-prégazadiène-17oa1phao27-diol-3.20-dione de l'exemple 31 A dans 40 ml de chloroforme exempt d'alcool, à 0 C, au moyen d'acide chlorhydrique anhydre, et on laisse le mélange reposer à 0 C pendant six heures.

   On concentre le mélange sous pression réduite de manière à obtenir un résidu qu'on fait cristalliser au sein d'acétone et d'eau, ce qui donne 0,2 g de 21-acétate de 9.alpha- 
 EMI25.2 
 chloroLl6obéfla-méthylprednis'ôlonee MeOH '240 mp ( 15 0000 > , max 15-000)- Exemple 35.- g.alpha-chloro-16.bgta-méthylprednisolone Selon l'exemple 13 on convertit le 21-acétate de g,alpha-chloro-16. bêta-méthylprednisolone en 9aalpha-chloro-160béta-méthylpreànisolone. 



  Exemple 360- 21-acétate de 9oalpha-fluoro-l6obêta-méthyl-prednisone A une solution de 0,3 g de 21-acétate de 9.alpha-fluoro-16.bêta-mé- thylprednisolone de l'exemple 31 dans 15 ml d'acide acétique on ajoute goutte-à goutte une solution de 60 mg d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau et 3 ml d'acide acétique. On laisse le mélange ainsi obtenu reposer pendant'cinq heures puis on étend à l'aide d'eau et on épuise au moyen de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de   magnésium,   on filtre et on évapore, ce qui donne un résidu qu'on fait cristalliser au sein de mé-, 
 EMI25.3 
 thanol ce qui donne 0,1 g de 21-acétate de 90alpha-fluono-160béta-méthyl-piednisone. 



  Exemple 37  - 9 o alpha-fluoro-l6obêta-méthylprednisone' De la manière décrite dans l'exemple 13 on hydrolyse le 21-acétate de 90alpha-fluoio-16abéta-méthylpnednisone en 9oalpha-fluoro-160bêta-méthylprednisone au moyen d'acide chlorh drique en milieu méthanol-ehloroforme-eau. 



  Exemple 38.- 9oalpha-chloro-16obêta-méthylprednisone.A. 21-aoétate de 9oalpha-ohloro-l6obêta-méthylprednisone On fait réagir le 21-acétate de 90alpha-chloio-1$obéta-méthylpiednisôlone de l'exemple 34 avec de l'anhydride chromique au sein d'acide acétique aqueux selon l'exemple 36 et on obtient le 21-acétate de 90alpha-chloio-160bétaméthylprednisone. 



  B. 9oalphabromo-l6obêta-méthylprednione 
De la manière décrite dans l'exemple 13 on fait réagir le 21-acétate de l'exemple 38 A avec l'acide chlorhydrique a.u sein de méthanol-chloroforme-eau 
 EMI25.4 
 ce qui donne la g.alpha-chloro-16.bêta-méthylprednisone., Exemple 39.- g.alpha-bromo-16.béta-méthylprednisone A. 21-acétate de 9.alpha bromo-l6.bêta-méthylprednison On fait réagir le 21-acétate de 90alpha-biomo-160béta-méthylpreànisolone de l'exemple 30 avec de l'anhydride chromique en milieu acétique aqueux selon l'exemple 36, ce qui donne le 21-acétate de 9pâlpha-'bromo-l6obêta-méthylprednisone. 



  B. 9oalpha-bromo-16.bêta-méthylprednisone 
A la manière de l'exemple 13 on fait réagir le 21-acétate de l'exemple 39 A avec de l'acide chlorhydrique en milieu méthanol-chloroforme-eau, ce 
 EMI25.5 
 qui donne la 90alpha-boeomo-160béta-prednisoneo Exemple 400- 9.alpha-bromo-16oalpha-méthylprednisolone A. 21-acétate de l6oa.phamméthyl-1a4o9(11-prégnatriène-l7oalpha-21diol-3o20 dione 
 EMI25.6 
 On fait réagir une solution de 0,3 g de 21-acétate de 160a1pha-méthyl- prednisolone de l'exemple 29 dans 2 ml de pyridine avec 0,1 ml de chlorure de mé- 

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 thane-sulfonyle dans 2 ml de pyridine. On laisse la solution reposer pendant cinq heures puis on la verse dans un mélange de glace et d'acide chlorhydrique. 



  Il se forme un précipité solide qu'on sépare par filtration et qu'on fait cristalliser au sein d'acétone de manière à obtenir le 21-acétate de   16.alpha-méthyl-   
 EMI26.1 
 1.4-9.(il)-prégnatriène-17.alpha.2l'-diol-3.20-dione. eoH 238 m ( 15,200). max B. 21-acétate de g.alpha-bromo-16.alpha-méthylprednisolone On agite doucement une suspension de 0,3 g du 16.alpha-méthyl-1.4,9   (ll)-prégnatriène   de l'exemple 40 A dans 30 ml de dioxane purifié, 3 ml d'eau , 
 EMI26.2 
 contenant 0,1 g de N-bromoacétàmide et 1 ml d'acide perchlorique 1,5 N pendant une période de deux heures au cours de laquelle le mélange devient homogène. On ajoute une solution de 0,3 g de sulfite de sodium dans 5 ml d'eau puis on épuise la solution au moyen de chlorure de méthylène.

   On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore. On fait cristalliser le solide ainsi obtenu au sein de méthanol, ce qui donne 0,2 g de 
 EMI26.3 
 21-acétate de .alpha-bromo-l6.alpha-méthylprednisolone. 



  À MeOH 243 mu ( 14.800). max Go 9.alpha-bromo-1&oa,lpha-méthylprednisolone De la manière décrite dans l'exemple 13 on fait réagir le 21-acétate de 9*alpha-bromo-l6oalpha-méthylprednisolone avec l'acide chlorhydrique au sein de méthanol-chloroforme-eau, ce qui donne la 9.alpha bromo-l6.alpha-mé-thyl-prednisolone. 



  Exemple 410- g.alpha-fluoro-16.alpha-méthylprednisolone / A. 21-acétate de 9bi;a.ll,béta-oxydo-l6.alpha-méthyl-1.4-prégnadiène-l'j.alpha. 



    21-diol-3o20-dione  
On chauffe au reflux pendant deux heures un mélange de 0,5 g de 21- 
 EMI26.4 
 acétate de 9aalpha-bromo-l6.alpha-méthylprednisolone de l'exemple 40 B, 30 ml de méthanol et 0,5 g d'acétate de potassium puis on concentre de manière à ,obtenir un résiduo On ajoute de l'eau au résidu, on filtre le solide précipité et on le fait cristalliser au sein de méthanol, ce qui donne 0,3 g de 21-acétate de 9.bê- 
 EMI26.5 
 ta,Il,béta-oxydo-16,alpha-méthyl-lo4-piégnadiêne-17aaiphao21-àiol-3*20-dione. 



  \ MeOH 243 T (t. 140050) A1 max B. 21-acétate de 9.aipha-fluoro-l6oalpha-méthylprednisolone On sature une solution de 0,2 g du 9ebtaell.béta-oxydo-l6.alpha- méthylprégnadiène de l'exemple 41 A dans 10 ml de chloroforme exempt d'alcool au moyen d'acide fluorhydrique anhydre à 0 C. On laisse le mélange reposer pendant cinq heures à 0 C.puis on concentre de manière à obtenir un   résidu,   sous pression réduite. La cristallisation du résidu au sein d'acétone-hexane donne 
 EMI26.6 
 0,15 g de 21-acétate de 9.alpha-fluoro-l6aalpha-méthyl-prednisolone. 



  \ MeOH 238 (5.200). 



  1\ max C. 9oalPha-fluoio-16,alpha-méthylpiednisolone 
Selon le procédé de l'exemple 13, à l'aide d'acide chlorhydrique au sein de chloroforme-méthanol-eau, on convertit le 21-acétate de 9.alpha-fluoro-- 
 EMI26.7 
 16.alpha-méthylprednisolone en 9.alpha-fluoro-l6oalpha-méthylprednisolone. 



  Exemple 42o-' 9.alpha-chloro-16.alpha-méthylprednisolone .A.. 21-acétate de 9.alpha-chloro-l6oalpha-méthylprednisolone On sature une solution de 0,2 g du 90bétaolibéta-oxydo-piégnadiène de l'exemple 41 A dans 30 ml de chloroforme exempt d'alcool à 0 C au moyen d'acide chlorhydrique anhydre et on laisse reposer le mélange à cette température pen- 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 dant six heures.

   On concentre le mélange sous pression réduite de manière à obtenir un résidu qu'on fait cristalliser au sein d'acétone-hexane ce qui donne 
 EMI27.1 
 0,15 g de 21-acétate de 9oalpha-chloro-l6aalpha-méthylprednisoloneo meou 241 ( 15 0 250 ) max B. 9aalpha-chlono-160alpha-méthylpnednisolone   Selon le procédé de l'exemple 13 à l'aide d'acide chlorhydrique en' milieu chloroforme-méthanol-eau on convertit le 21-acétate de l'exemple 42 A en   
 EMI27.2 
 9.alpha-chloro-16.alpha-méthylprednisolone. 



  Exemple 43'" 9 "a-lpha-fluoro-lë o alpha-méthylprednisone Ao 21-acétate de 90alpha-fluoro-160alpha-méthylprednisone A une solution de z2 g de 21-acétate de 90alpha-fluoro-160alpha- méthylprednisolone de l'exemple 41 B on ajoute 10 ml d'acide acétique goutte-àgoutte à une solution de 40 ming d'anhydride chromique dans 1 ml d'eau et 2 ml d' acide acétique. On laisse le mélange ainsi obtenu reposer pendant six heures puis on l'étend d'eau et on l'épuise au moyen de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques à l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à siccité, puis on fait cristalliser le résidu au sein de méthanol, 
 EMI27.3 
 ce qui donne 0,1 g de 21-acétate de g.alpha-fluoro-16,>alpha-méthylpredhisonP. 



  MEOH 237 my (t,140000)0 max B. 90alpha-flupro-160alpha-méthylpnednisone On hydrolyse le 21-acétate de l'exemple 43 en 9oalpha-fluoro-l6.alpha-méthylprednisone selon l'exemple 130 Exemple 440- 9.al)ha-chloro-16.alpha-méthylprednisone De la manière décrite dans l'exemple 43 A on fait réagir le 21-acétate de 9aalpha-chloro-l6oalphaméthylprednisolone de l'exemple 42 avec l'anhydride chromique, ce qui donne le 21-acétate de 9aalphachloro-l6.alpha-méthylprednisoneo 
De la manière décrite dans l'exemple 13 on fait réagir le 21-acétate de cet exemple avec l'acide chlorhydrique, en milieu chloroforme-méthanol-eau, 
 EMI27.4 
 ce qui donne 1 alphachlorol6os,

  lphamméthylprednisoneo Exemple 45  - g.alpha-bromo-16.alpha-méthylprednisone De la manière décrite dans l'exemple 43 on fait réagir le 21-acétate de 9.alpha-bromo-16oalpha-méthylprednisolone de l'exemple 40 B avec l'anhydride chromique ce qui donne le 21-acétate de 9oalphabromol6oalpha-méthylpreânisoneo 
Ce   21-acétate,   traité par l'acide chlorhydrique en milieu chlorofor-. me-méthanol-eau selon le procédé de l'exemple 13,donne l'alcool libre le   90alpha-     bromo-16.alpha-méthylprednisone.   
 EMI27.5 
 



  Exemple 46.- 9oalpha-chloro-16oalpha-méthylhydrocortisone De la manière décrite dans l'exemple 42 on fait réagir le 21-acétate de 9.bétaollobéta-oxydo-16oa7phaméthyl-°pregnène-17oa1pha.21-diol de l'exemple 18 A avec l'acide chlorhydrique en milieu chloroformique, ce qui donne le 21-acétate de 9,alpha-chloio-16aalpha-méthylhyàrocoitisoneo A lYleOH 252 oey (t. 16.400) 
Le 21-acétate ci-dessus hydrolysé au moyen d'acide chlorhydrique en milieu   chloroforme-méthanoleau   selon le procédé de l'exemple 13 donne la   90alpha-   
 EMI27.6 
 méthyhydrocortisone. 



  Exemple °7.- 9oalphaciloro-l6oalphaméthylcort.sone De la manière décrite dans l'exemple 36 on fait réagir le 21-acétate de 9.alpha-chloro-16.alpha-méthylhydrocortisone avec l'anhydride chromique au sein 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 
 EMI28.1 
 d'eau et d'acide acétique, ce qui donne le 21-acétate de g.alpha-chloro-16.alpha- méthylcortisone. 
 EMI28.2 
 MEOH 239 flp ( É15 o100)o max
Le 21-acétate ci-dessus hydrolysé au moyen d'acide chlorhydrique en milieu chloroforme-méthanol-eau selon le procédé de l'exemple 13 donne la   9.alpha-   
 EMI28.3 
 chloro-16.alpha-méthyloortisone. 



  Exemple 48. -   9.alpha-fluoro-16.alpha-méthylcortisone  
De la manière décrite dans l'exemple 36 on fait réagir le 21-acétate 
 EMI28.4 
 de 9.alpha-fluoro-l6.alpha-méthylhyd,rocortisone de l'exemple 18 B avec l'anhydride chromique au sein d'eau et d'acide acétique, ce qui donne le 21-acétate de g.alpha-fluoro-16.alpha-méthyloortisone. max P37 lùf ( 15 e000 ) max 
Selon l'exemple 13 on hydrolyse le 21-acétate ci-dessus au moyen d' acide chlorhydrique au sein de chloroforme-méthanol-eau ce qui donne la 9.alpha-   fluoro-16.alpha-méthylcortisone.   
 EMI28.5 
 



  Exemple 49.- 9'a-lp -'bromo-16. alpha-méthylcortisone De la manière décrite dans l'exemple 36 on fait réagir le 21-acétate de 9.alpha-bromo-16.alpha-méthylhydrocortisone de l'exemple 17 B avec l'anhydride chromique en milieu acétique, ce qui donne le 21-acétate de 9.a.lpha-bromo-l6. alpha-méthylcortisone. 



  MEOH 241 ( 14 e'ï0o )   #max  
Le 21-acétate ci-dessus hydrolysé au moyen d'acide chlorhydrique en milieu méthanol-eau-chloroforme de la manière décrite dans l'exemple 13 donne 
 EMI28.6 
 la 9,alpha-biomo-16,alpha-méthylcoitisonea Exemple 50.- 21-acétate de l6oalpha-éthylcortisone En effectuant la suite des réactions décrites dans l'exemple 9 (A à F) on fait réagir d'abord la 16-prégnène-3ealpha-olelle2Q-dione avec l'iodure d'éthyl-magnésium ce qui donne l'intermédiaire voulu, la 16.alpha-éthylprégnane- 3.alpha-ol-11.20-dione qui est elle même convertie finalement en 21-acétate de 16.alpha-éthyloortisone qu'on isole et purifie dé la manière décrite dans l'exem- ple 9 F. 



  Exemple 51.-   l6.alpha-éthyloortisone   
 EMI28.7 
 Le 21-acétate de l6.alpha-éthylcortisone ci-dessus, hydrolysé au moyen de bicarbonate de potassium aqueux de la manière décrite dans l'exemple 2, donne la l6.alpha-éthyl-cortisone. 



  Exemple 52.- 16ea1pha-éthylpreânisone 
On soumet la 160alpha-éthylcortisone de l'exemple 51 à l'action de Bacillus sphaericus var.   fusiformis   et on isole et purifie selon l'exemple 22 la   l6.alpha-éthylprednisone   ainsi obtenue. 



  Exemple 53.- l6.alpha-éthylhydrocortisone 
On convertit le 21-acétate de 160alpha-éthylcortisone en bis-semicar- 
 EMI28.8 
 bazone qui fournit la L6.alpha-éthylhydrooortison. comme il est décrit dans li -exemple 7. 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. "Ayant ainsi décrit notre invention et nous réservant d'y apporter tous perfectionnements ou modifications qui nous paraîtraient nécessaires, nous revendiquons comme notre propriété exclusive et provative". <Desc/Clms Page number 29>

   1 ) Procédé de synthèse de dérivés de la cortisone, l'hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone et leurs 90alpha-halogénures et 21-esters à partir de stéroïdes possédant le squelette carboné du prégnane et une double liaison 16-17 conjugués avec un groupe 20 cétonique, consistant à faire réagir les composés de départ 16-déshydro avec un ou plusieurs réactifs susceptibles d'introduire un groupe alcoyle inférieur en position 16 du composé stéroide', puis à in- EMI29.1 troduire un groupe 170alpha-hydroxy dans ledit 16-alcoyl-stéroïde, ce qui donne un 16-alcoyl(ini )-170alpha-hydroxy-stéroide constitué par ou convertible en dérivé alcoylé en position 16 de la cortisone, l'hydrocortisone, la prednisone, la prednisolone et leurs 9<'alpha-halogénures ou 21-esters.

   2 ) Modes de mise en oeuvre du procédé ci-dessus caractérisés par les points suivants séparément ou en combinaisons : EMI29.2 a) le groupe alcoylique inférieur est introduit en posit-'i'cà-16.alpha; b) le groupe alcoylique inférieur est introduit en position 16.bêta; c) ledit groupe alcoylique est' un groupe méthyle; @ d) ledit groupe alcoylique est un groupe éthyle; e) le réactif est un diazoaloane inférieur et le dérivé pyrazolinique intermédiaire formé est chauffé de manière à former le 16-alooyl-16-prégnène; f) le réactif est un composé du type alcoylique inférieur et fournit un dérivé 16-alcoyle inférieur; g) le réactif est un halogénure d'alcoyl(info)-magnésium; h) le réactif est un diazoalcane inférieur; i) le réactif est le diazométhane;

   j) le réactif est un nitroalcane inférieur; k) le réactif est le nitrométhane; 1) le composé de départ est une 16-prégnène-3-ol-20-one ou son épimère allo ou ses esters; EMI29.3 m) le composé de départ est la 16-prégnène-3-ol-lio20-àione ou son épimère allo ou ses esters; n) le composé de départ est une 5o -l6-pregnadiene-3-ol-20-.one.ou ses esters;

   o) application à un procédé de préparation d'un composé de formule EMI29.4 dans laquelle R est de l'hydrogène ou un.groupe acyle, R' est un radical alcoyle EMI29.5 inférieur, X représente 0, HaalphaOH9 ou Eobéta-0E et Y est un halogène d'un poids atomique inférieur à 81 ou de l'hydrogène mais est de l'hydrogène quand - X est Eealpha-0$) et de ses analogues déshy&ro9 comportant la réaction d'une 3- oxygéno-16-prégnène-20-one possédant l'une des formules :

   <Desc/Clms Page number 30> EMI30.1 dans lesquelles X' est de l'hydrogène, de l'oxygène, H.alpha-OH ou H.bêta-OH et Y est un halogène d'un poids atomique inférieur à 81 ou de l'hydrogène mais est de l'hydrogène quand X' est de l'hydrogène ou H.alpha-OH, R" est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur et R"' est de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou acyloxy, avec un diazo-alcane inférieur de manière à causer la formation du dérivé pyrazolinique correspondant à C-16/C-17 et à chauffer le dérivé pyrazolinique ainsi formé' à une température élevée de manière à produire le 3-oxygène-16. alpha-16-prégnène correspondant, puis à introduire un groupe 17.alpha-hydroxy dans ledit 3-oxygéno-16-alcoyl-16-prégnène;

   p) on soumet le 3-oxygéno-16-alcoyl-16-prégnène obtenu par chauffage du composé pyrazolinique à l'époxydation de manière à obtenir le 16.alpha- l7.alpha-époxy-16-alcoyl-prégnane, on fait réagir ledit dérivé oxyda: avec un acide halohydrique puis on procède à la réduction de.manière à obtenir le dérivé 16-alcoy-17.alpha-hydroxy-16.17-dihydro dudit 16-prégnène, ou l'analogue 1-déshydro correspondant;

   g) on fait réagir un 3.20-dicéte-16-prégnène de formule EMI30.2 dans laquelle X', Y et R"' ont les significations précédemment données avec un 'diazoalcane de manière à obtenir le dérivé pyrazonilique correspondant et on chauffe le mélange réactionnel à une température élevée de manière à produire le 16-alcoyl-16-prégnène correspondant, puis on introduit un groupe 17.alphahydroxy dans ledit 16-alcoyl-16-prégnène; r) on fait réagir un 3-oxygéno-20-céto-16 prégnène EMI30.3 <Desc/Clms Page number 31> avec un diazoalcane inférieur et on chauffe le dérivé pyrazolinique ainsi obtenu à une température élevée de manière à produire le 16-alcoyl-16-prégnène, puis on EMI31.1 introduit un groupe 17oalpha-hydroxy dans ledit 16-alcoyl-16-prégnène;

   s) après alcoylation en position 16 et après saturation de la double liaison 16-17 éventuellement encore présente, on convertit un 16-17(saturé)-16alcoyl(inf.)-20-céto-prégnane ou son épimère allo ne renfermant pas d'autre substituant à l'atome de carbone 17 en ester énolique, on fait réagir le produit avec un peracide pour former le 17020-époxyde et on hydrolyse celui-ci de maniè- EMI31.2 re à former une 16-alcoyl(info)-prégnane-l7oalpha-,l-20-one ou son épimère allo; t) on chauffe au reflux une l6.bêta-méthylprégnane-3-ol-20-one ou son épimère allo avec de l'anhydride acétique et un acide fort, on fait réagit le produit avec un peracide et on hydrolyse le 17.20-époxyde ainsi formé avec une 16. bêta-méthylprégnane-3.17-alpha-diol-20-one ou son épimère allo;

   EMI31.3 u) on fait réagir une 16.alpha-méthylprégnane-3-ol-20-one ou son épi- mè,re allo, au reflux, avec de l'anhydride acétique et un acide fort, on fait réagir le produit avep un peracide et on hydrolyse le 17.20-époxyde ainsi formé de EMI31.4 manière à obtenir respectivement la l6oalpha-méthyl-prégnane-3.17.alpha-diol-20- one ou son épimère allo; v) le dérivé pyrazolinique est traité à une température de l'ordre de 150 à 250 C. de manière à produire le 16-alcoyl-16 prégnène ; EMI31.5 w) le composé de départ est la 16-prégnène-3.alpha.21-diol-11.20-dione ou ses 3-esters; x) la matière première est la 9oalpha-fluoro-°,16-prégnadièna-ll.béto.21-diol-3.20-dione ou son 21-acétate; y) la matière première est la g.alpha-fluoro-1-4.16-prégnatriène-11. bêta.21-diol-3.20-dione.ou son 21-acétate;

   z) la matière première est la g.alpha-fluoro-4.16-prégnadiène-21-ol- 3.11.20 trione ou son 21-acétate; aa) la"matière première est la g.alpha-fluoro-1.4-16-prégnatriène-21- 0l-3.11.20-trione ou son 21-acétate; ab) procédé de fabrication d'un composé de formule EMI31.6 ou ses analogues 5-déshydro consistant à faire réagir un 16-prégnène de formule EMI31.7 <Desc/Clms Page number 32> dans lesquelles les divers symboles ont les significations,précédemment indiquées .avec un réactif du type de Grignard de manière à former le dérivé 16.alpha-al- EMI32.1 coyl-16.17-dihydra, puis à introduire un groupe l7.alpha-hydroxy de manière à former le dérivé l60alpha-alcoyl-17.alpha-hydroxy-16011-dhydro desdits 16-prég- nènes de départ; ac) le réactif de Grignard est un halogénure d'alcoylmagnésium;

   ad) on opère en présence dans le mélange réactionnel-d'un halogénure cuivrique ou d'un halogénure cuivreux à titre de catalyseur; ae) l'halogénure d'alcoyl-magnésium est un halogénure de méthyl-magnésium ; af) le catalyseur est le chlorure cuivrique ; ag) le catalyseur est le chlorure cuivreux; EMI32.2 ah) le composé de départ est le 3-acétate de 16-prégnène-3oalpha-21- diol-11.20-dione; ai) le composé de départ est le "-acétate de 16-prégnène-3.alpha.ll. bêta.21-triol-20 one ;

   aj) procédé de préparation d'un composé de formule I consistant à faire réagir un composé de formule 2, 3, 4 ou 5, dans lesquelles formules les divers symboles ont les significations précédemment indiquées, (mais ici R" est un élément du groupe consistant en hydrogène et alcanoyle inférieur et R"' est un élément du groupe consistant en hydrogène, hydroxy et alcanoyl-oxy inférieur), EMI32.3 avec un nitroalcane, ce qui donne le dérivé l6oalpha-nitro-alcoylique correspon- dant, à réduire ledit dérivé pour former le dérivé 16.alpha-aminoalcoylique, à faire réagir ce composé avec un halogénure d'alcoyle pour en former le sel quater- naire et à chauffer ledit sel à une température élevée de manière à produire le composé 16-alcoyl-20-céto-16 (17)-déshydro correspondant,

   à époxyder ce dernier composé pour former le dérivé 16 (17-oxydo, à faire réagir celui-ci avec un a- EMI32.4 cide halohydrique, puis à réduire de manière à obtenir le dérivé 16-alcoyl-17.alpha-hydro,y-16.17-dihydro correspondant dudit 16-prégnène; ak) le nitroalcane est le nitrométhane; a1) le 16-prégnène de départ est : EMI32.5 1) la 16-prégnène-3oalpha.21-diol-1I.20.dione ou son 3-acétate; 2) la 9.alpla.-fluoro-ó16-prégnadiène-ll.bêta.21-diol-3.2b-dione ou son 21-aoétate; 3) la 9.alpha-fluoro-°.16-prégnadi'sne-21-ol-3.11.20-trione ou son 21-acétate; 4 ) la 9,alpha-fluoro-1.4016-prégnatriène-llobétaa21-diol-3020-dione ou son 21-acétate; 5) la 90alpha-fluoro-lo4016-prégnatriène-21-ol-3.Il.20-trione ou son 21-acétate.

   3 ) Composés stéroides obtenus par les procédés ci-dessus tels que : a) prégnane ou alloprégnane saturé à substituant alcoylique inférieur en position 16.alpha ou-16.bêta,--possédant une fonction oxygénée en position 3; b) composé tel que dessus possédant au moins une fonction oxygénée en position 11, 17 et (ou) 21; EMI32.6 c) composé 16.alpha-ou l6.bêtaalcoy7,(inf.)-3-oxygéno-5-prégnane pos- sédant une fonction'oxygénée supplémentaire au moins dans l'une des positions 11, 17 et (ou) 21; <Desc/Clms Page number 33> EMI33.1 d) 16.alpha- ou l6abéta-alooyl(info)-3-céto-4-prégnène possédant une fonction oxygénée au moins dans l'une des' positions 11 17 et (ou) 21; e) 16.alpha- ou 160béta-alcoyl(info)-3-céto-1*4-P>égnadiène;

   f) composé selon d ou e possédant un atome d'halogène en position EMI33.2 9. alpha et un groupe 11-céto ou 11.bêta-hydroxy; g) 16-alcoyl(inf.)-prégnane-3.17.alpha-diol-11.20-diones-et leurs é- pimères allo; EMI33.3 li) composé de formule CH2OR 0=0 CH 3 - - - - OH dans laquelle les divers symboles ont les significations précédemment indiquées, et leurs analogues 1-déshydro; i) composé selon h dans lequel R' est en position 16.alpha; j) composé selon h dans lequelR' est en position 16.'bêta; EMI33.4 k) li-oxygéno-16-alcoyl(inf.)-4-Prégnène-170alpha a21-diol-3020-diones et leurs analogues 1-déshydro et leurs 21-esters; 1) llbêta-hydroxy-16-alcoyl(infa)-°-pregnène-l7.alphao2l-dzol-3o20diones et leurs analogues 1-déshydro et leurs 21-esters;

   m) lloalpha-hydnoxy-16-alcoyl(info)-4-Prégnène-170alpha.21-diol- 3.20-diones et leurs analogues 1-déshydro et leurs 21-esters; n) 11-céto-16-alcoyl(info)-4-Pégnène-17.alphao21 -diol-3020-diones et leurs analogues 1-déshydro et leurs 21-esters; o) composé llobêta-hydroxy selon 1) possédant un atpme d'halogène d'un poids atomique inférieur à 81 en position 9'alpha; p) composé 11-cétonique selon n) possédant un atome d'halogène d'un poids atomique inférieur à 81 en position 9.alpha; EMI33.5 q) 16.alpha-méthyl-g.alpha-fluoro-prednisone et ses 21-esters; r) 16.alpha-méthyl-prednisone et ses 21-esters; s) 16.béta-méthyl-g.alpha-fluoro-prednisone et ses 21-esters; t) l6obêta-mêthyl-prednisone et ses 21-esters; u) l6.alpha-méthyl-9.alpha-fluoro-prednisolone et ses 21-esters;

   v) 160alpha-méthyî-preànisolone et ses 21-esters; w) l6obéta-mé-hyl-9oalphafluoro-prednisolone et ses 21-esters; x) 16.bêta-méthyl-prednisolone et ses 21-esters ; y) composés selon q) à x) dans lesquels le 21-ester est le 21-acétate ; z) une composition thérapeutique comprenant un véhicule non-toxique et un composé de formule selon h); <Desc/Clms Page number 34> EMI34.1 aa) 16.alpha- ou l6.bêta-alcoyl(inf.)-prégnane-3-OR(alpha ou bêta)- 17.Z-11.20-dione dans laquelle R est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur et Z est de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; ab) 16.alpha ou 16.bêta-alcoyl(inf.)-prégnane-3-W-17.alpha.21-diol- 11.20-dione dans laquelle W est alpha-OR, bêta-OR ou 0 et R est de l'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur, et, esters 21-alcanoyliques inférieurs de ladite;

   ac) 16.alpha ou 16.bêta-alcoyl(inf.)-16-prégnène-3-01 (alpha ou bêta)- 11.20-dione et ses esters alcanoyliques inférieurs; ad) 4-bromo-16-alcoyl (info) alpha ou bêta) prégnane-17.alpha.21- diol-3.11.20-trione et ses esters 21-alcanoyle inférieurs; ae) 3. 20-bis-semicarbazones de la 16.alpha-méthyloortisone, le 16. EMI34.2 bêta-méthyl-cortisone, la 16.alpha-méthylhyd-rocortisoné, la 16.bêta-méthylhydro-" cortisone et leurs esters 21-alcanoyle inférieurs; af) 21-alcanoates inférieurs des 16-méthyl(alpha u bêta)-4.9 (11)- EMI34.3 prégnadiène-17.alpha.21-diol-3'.20-dione et leurs analogues A -déshydro;

   ag) 21-alcanoates inférieurs des g.béta.li.béta-oxydo-16-méthy-(alpha ou bêta)-4-Prégnène-17.alpha.21-diol-3.20-dione et leurs analogues -dés- hydre ; ah) 21-alcanoates inférieurs de la 2.4-dibromo-16-méthyl-(alpha ou EMI34.4 bêtaj-prégnène-l7.aipha.21-dioi-3.11Q2ü-trione.

   4 ) Procédé de synthèse de dérivés de cortisone, d'hydrocortisone, de prednisone, de prednisolone et des 9.alpha-halogénures et 21-esters de ces composés possédant le squelette carboné du prégnane et une liaison double 16, 17 conjuguée avec un groupe 20 cétonique et les analogues #4 et #1,4 de ceux-ci consistant à faire réagir le composé de départ 16-déshydro avec un réactif ou des réactifs capables d'introduire un groupe alcoyle inférieur à la position 16 du composé stéroide ce qui donne un dérivé 16-alcoyle inférieur qui est, ou est convertible en dérivés 16-alcoyle de la cortisone, de l'hydrocortisone, de la prednisone, de la prednisolone et de leurs 9.alpha halogénures et de leurs 21-esters..