BE549150A

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Publication number: BE549150A
Authority: BE

Description


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   La présente invention est relative à la synthèse de   stéroides   de valeur. Elle a pour objet (I) un procédé avantageux de préparation de stéroïdes de la série du prégnane (y compris   l'alloprégnane,   le prégène et le prégnadiène) ayant un substituant 12 d-halogène et un substituant 11-céto ou 11ss- hydroxy et (II) un procédé de préparation de certaines   stérôldes   utilisables en eux-mêmes comme stéroides physiologiquement actifs ou dans la préparation de dérivés   stérol.des   physiologiquement actifs . 



   Le procédé suivant l'invention consiste essentiel- 
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 lement : (a) à convertir imi A il- stéroide de la série du prégnène (y compris l'alloprégnène, le prégnadiènqét le prégnatriène) en le 12 4 -bromo-11 l3 -hydroxy-stércide cor- respondant de la série du prégnane (y compris   l'alloprégna   ne, le prégnène et le prégnadiène); (b) à convertir ce der- 
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 nier composé en son dérivé llr3 , 12,3-époxy correspondant; (c) à convertir le dérivé llr3, ,123-/époxy en son dérivé 12 c(.. halo-11ss -hydroxy (lorsque le groupe halo est du brome, les stades ± et c peuvent évidemnent être supprimés);

   (d) à con- 
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 vertir le dérivé 12 d-.halo-11 /-hydroxy en dérivé 4f -bromo (ou 2,4-dibromo) et ensuite par désydrobromur.tion en le dérivé de à -prégnène correspondant (ou un mélange du 1,4¯ prégnadiène et du ''' -prégnadiène correspondant-.) ( si le ¯ Il-stéroïde de départ contient la non saturation 4,5- et/ ou 1,2:4,5 et   4,5:6,7,   le stade d peut évidemment être sup- 
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 primé); .et (e ) éventuellement à oxyder le l:y3-hydroxy-stéro-   !de   ainsi formé en dérivé 11-céto correspondante
Les composés suivant la présente invention com- 
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 prennent : (Â) les 11 , 12/3 -époxy stéroldes intermédiai- 

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 res de la séric du prégnane (y compris l'alloprégnane, le prégnène et le prégnadiène);

   (B) les 12   #   -halo-11ss-hydroxy stéroïdes intermédiaires de la série du prégnane (y compris l'alloprégnane), dans lesquels le radical halo est du chlore ou du fluor (c'est-à-dire   un   halogène de poids atonique supérieur à 18 et inférieur à 36);   les   12   #     -halo-4/3 -   bromo-11ss -hydroxy stéroïdes   intermédiaires   de la série du prégnane ;

   (D) les 12   #   -halo-2,4-dibormo-11ss -hydroxy   stéro-   ides intermédiaires de la série du prégnane (y compris l'al-   loprégnane);   et (E) les   12 #   -halo-11ss-hydroxy (ou   11-céto)   ¯ 4-stéroïdes physiologiquement actifs de la série du prégnène (y compris   les ±1 1,4     et ±   4,6 -prégnadiènes). 



   Pour une meilleure compréhension de la description générale précédente et de la description détaillée suivante du procédé suivant   l'invention,   on se référera à l'analyse schématique suivante . 
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   Dans ces formules, les positions   1,2;   4,5 et 6,7 sont à double soudure ou saturées, R désigne de l'hydrogène, R' désigne un groupe hydroxy ou R et R' forment ensemble un groupe oxo(céto) ou un groupe convertible en groupe oxo par hydrolyse (par exemple un groupe cétal),   R   et R' comme grou- pe céto étant préférés, X désigne un halogène (de préféren- ce, un halogène de poids atomique supérieur à 18 et inféri- eur à   36,   par exemple du chlore ou du fluor),Y désigne de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy, Z dési- gne de l'hydrogène ou un groupe ci -hydroxy, et   GBr   est une   N-bromamide   (y compris imide) d'un acide carboxylique (y compris ses dérivés). 



   Les composés convenant comme réactifs initiaux dans le procédé suivant l'invention englobent, de préférence, 
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 les /11-prégnène-3,20-diones et /ll¯pxégnène-21-ol-3, 2p¯aio¯ nes et leurs esters [en particulier, les esters dtacides carboxyliques, tels que les esters d'acides carboxyliques   d'hydrocarbures ayant moins de 10 atomes de carbone dans la    partie acide, des exemples de tels esters étant ceux des acides alkanoiques inférieurs (tels que acétate, propionate, butyrate et   énanthate)   et les esters des acides carboxyli- ques d'hydrocarbures aromatiques monocycliques (tels que benzoate) ], bien que d'autres matières de départ puissent aussi être utilisées, telles que les suivants : la   'IL, il   
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 prégnadiène-.3, 20-dione; la }, 11¯prégnadiène-21-1-.3, 20-dione et ses esters;

   la J 4.,11¯prégnadiène-17 c¯ol-3,20¯dione; la 11 ¯prégnadiène-17o(,2Z¯diol-3,2U¯dione et ses esters; la-/ -prégene-17 4 -01-3, 20-dJ.one; la / -prégnèii;-17 d 21-diol-.3,20-dione et ses esters la / j l ,4.,ll¯prégnatriè1,le- 3.,20-dione; la Li l,,ll,prêgnatriène-17 4 -0l¯3,20¯dione; la / 1,11 ¯prcgnatriéne-21¯ol¯3 20..dione et ses esters; ,<.u-dione ses esters' 

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 la Li l' 4' 11-pr égnatrièue-17 d y 21-diol-3, U-d.oue et se:, esters; la Li ''ll-prégnatr.ène-3,U-dione; la à l'''llprégnatriùlie-17 -0l-3,20-dione; la 4>6yll -prfgiiatriène- 21-01-3,20-dione et ses esters; et la / '6''hprégnatriè- ne-17   c(     ,21-diol-3,20-dione   et ses esters. 



   Ces composés sont mis en réaction avec un composé de formule GBr, dans laquelle GBr a la signification don- née plus haut et est, de préférence, une   N-bromamide   d'un acide alkanoïque inférieur (par exemple, la   N-bromacétami-   de), une N-bromimide d'un acide alkanoïque inférieur (par [exemple, la   N-bromoouccinimide)   ou la dibromodiméthylhy- dantoïne. Cette réaction est, de préférence, exécutée en présence d'un acide fort (tel que l'acide perchlorique), en sorte que le produit bromé désiré est formé à l'exclusion de sous-produits non désirés. 



   La réaction donne lieu à la production de composés A (de préférence entièrement saturés et de configuration cis dans la position   5),   qui sont alors mis en réaction avec un réactif basique, tel qu'un sel de métal alcalin d'un acide organique faible (par exemple, un carbonate ou acétate de métal alcalin) ou un hydroxyde de métal alcalin (par exem- ple, l'hydroxyde de potassium), dans un solvant approprié, tel que les alcools, les acides   alkanoiques   inférieurs ou les cétones (de préférence dans un alkanol, tel que le mé- thanol ou   l'éthanol)   de manière à former les dérivés   11/3,   12/3-époxy suivant l'invention, à savoir les composés B.      



   Les composés B sont alors mis en réaction avec un halogénure d'hydrogène (tel que l'acide bromhydrique, io- dhydrique et, de préférence, fluorhydrique ou chlorhydrique) dans   un   solvant approprié, tel qu'un alkane   halogène   (par exemple, lechloroforme), un alcool (par exemple, le   métha-   

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 nol), ou un éther (par exemple le dioxane). Par cette réac- tion, il se forme des composés C,dans lesquels le substi- tuant 12   #   -halo correspond à l'halogénure de l'acide halo- hydrique de la réaction. Si on utilise de l'acide bromhydri- que, il se reforme des composés A; sinon,de nouveaux déri- vés stéroïdes ayant un substituant 12 c(-halo et 11ss- hydroxy sont obtenus. 



   Si le réactif initial ou les composés A et B intermédiaires sont saturés dans les positions 1,2; 4,5 et 
6,7 (ces intermédiaires étant préférés), les composés inac- tifs résultants C peuvent être   transformés   en stéroïdes phy- siologiquement actifs par introduction d'une double liaison dans la position   4,5.   Ceci peut se faire :

   (1) en faisant. réagir les composés C, dans lesquels le noyau stéroïde est saturé et est de la configuration prégnane, avec   approxima   tivement une mole de brome par mole de stéroïde, de manière      à former des composés D contenant un substituant 4ss-bromo, et en opérant une déshydrobromuration par exemple par trai- tement avec un halogénure de métal alcalin (tel qu'un chlo- rure de métal alcalin, comme le chlorure de lithium) ou avec un dérivé   hydrazinique   (par exemple, la dinitrophénylhydra- zine ou la semi-carbazide), de manière à former l'hydrazone ou semi-carbazone correspondante, cette dernière étant en- suite décomposée à l'aide d'un acide cétonique (par exemple, 
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 f1 r acide pyruvique), de façon à obtenir un {j4--prégnène (com-   posés E),

   qui correspond aux composés C, dans lesquels    la position 4,5 est à double soudure ; ou bien (2) en faisant réagir les composés C, dans lesquels le noyau stéroïde est saturé et peut présenter la configuration du prégnane ou de   l'alloprégnane,   avec deux moles de brome par mole de stéro- ïde, de manière à former des composés F contenant un sub- stituant 2,4-dibromo (un substituant   2 # , $ Ó -dibromo, si   

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 les   composés 2.   sont dos alloprégnanes, et un substituant 
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 z .3 -dibrorno, si les composés 2. sont des pr8[';

  nanes" et en opérant une   deshydrobromuration   par traitement avec une base organique, telle que la pyridine ou la collidine, de manière à préparer un mélange (qui est séparable par chromatographie)   de ±   1,4-prégnadiène (composés G) et de ¯ 4,6- prégnadiène (composés G'). Ces dérivés correspondent aux composés C, dans lesquels la position 4,5 et l'une des posi- tions 1,2 ou 6,7 est à double liaison. 



   Les composés   C,   E, G ou G' peuvent être oxydés, si on le désire, en dérivés 11-céto correspondants, composés H, par traitement à   l'aide   d'un agent oxydant, tel qu'un 'composé de chrome hexavalent (par exemple, l'acide chromi- que). 
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  Les nouveaux 12 -halo-llj3-hydroxy(ou 11-céto)j 4¯prégnènes (y compris le prégnadiène)stérordes suivant      la présente invention (composés E, G,G; et H) et ,en par- ticuierceux de formule générale :      
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 dans laquelle les positions 1,2- et 6,7- sont saturées ou à double liaison, R,   Rt  X, Y et Z ont les significations indiquées plus haut, et individuellement R" désigne de l'hydrogène, R"'est un radical hydroxy et R' et R"'représentent ensemble un groupe céto ou un groupe céto cétalisé, µconstituant des   stéroides   physiologiquement actifs, qui possèdent une activité   gluoocorticolde   de même qu'une activité 

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 minéraloC'Ortieo5:de.

   Ainsi les nouveaux stéroldes.. suivant la présente invention peU'v-ent tre- administrés à la: place.. de et de la même manière que : la cortisone et:. J)hydrocor.tison'1 dans. le traitement de l'arthrite thumatioïde et de la-derma-tomyosite, ou encore de la même manière que la désocucorticostérone dans le traitement de la malacdie d'Addison ou les insuffisances adrénaliques. Le dosage pour cette administration dépend évidemment de l'activité relative du composé; ainsi, lorsque le dérivé stéroide a approximativement la même activité que la cortisone, la dose à employer pour le dérivé   stéroidé   doit être approximativement égale à la dose 
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 employée pour la cortisone.

   Les 12 4 -bromo-11-céto-stéroi- des suivant la présente invention sont également utilisables comme intermédiaires dans la préparation des dérivés   12-débr(   -més correspondants en lesquels ils sont convertis par trai- tement avec du brome dans de l'acide acétique ou avec du chlorure chromeux. 



   Dans le but d'illustrer le procédé préféré suivant l'invention, on fera référence 4 l'analyse suivante, dans la 
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 laquelle on emploie de/ -prégnène-3,20-dione comme matière de départ : 

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Les exemples suivants illustrent l'invention (dans ces exemples, toutes les températures sont données en  C). 



   EXEMPLE. 1.- 
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 12 Q -bromOPIér..!.lru=1r01-3 j 2ù-dionc (1) A une solution de Jq.00 i,ici.> <te ±-pi?ôgnl,ne-3,j2t>-dione dans 40 cc de <,ti,oit;ii<1 pur et 4 ce d'eau, on ajoute ,4>pu mgr do H-brol11o(\cf.t;r>.1tlid0 C't peu de temps nprss 2,iÎ cc d'aci('.'perchi,oi?1,qii,; #iqiicii>r 11,îNi. A iÔéisi 2 minutes ±#[µµ.mnpôr.att;ie n''t- 

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 biante, on ajoute du sulfite do sodium aqueux à 5% pour dé- truire l'excès de N-bromoacétamide et peu après 75 cc de chloroforme. Après avoir séparé la couche aqueuse, la cou. che   chloroformique   est lavée à l'aide de bicarbonate de so- dium dilué et à l'aide d'eau, après quoi on sèche sur sulfa- te de sodium.

   Après évaporation du solvant sous vide, le ré- sidu est lavé avec de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient environ 262 mgr de matière cristalline fondant à environ 228-230    (déc.).   Par recristallisation dans un mélange tétrahydrofurane-hexane, on obtient de la   12 c(-bromo-   prégnane-11ss   -ol-3,20-dione   pure ayant les propriétés sui- 
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 vantes : P.F. environ 251-252 (déc.); L-c(J3 +760 (c.. 0,37 dans dioxane). 
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  Analyse. Calculé pour Cz1H3103Br . (411,38) Q=61,31io; H= 7,60%; Br=19,43% . Trouvé : C=61,?Oji H=7,19%; Br=19,730. Ce stéroïde a été précédemment décrit par Hegner 
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 ,et Recich:tein / He lv. Chim. Act . 26 721 ) ( 19.3 ) . D'une manière similaire, le 21-acétate de 11-prégnène-21-ol-3,2Udione, de la /t 't-1-prégnadiène-3,24-dione et du 21-acétate de 4-,11 -prégnadiéne-21-ol-3,20-dione peuvent être converties respectivement en 21-acétate de 12 c( -bromoprégnane- Ilr3 ,21-diol-3,20-dione en 12 c-bromo-/'-px.égnane-i,f3 -ol- 3,20-dione et en 21-acétate de i2 c(-bromo-/ '-prégjlène-113 21-diol-3,20-dione. 



   EXEMPLE   2.-   
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 l7B 12 -époxy-prénane-3 , 20 dione (II).- 
A une solution de 271 mg de 12 c(-bromoprégnane- 11ss   -01-3,20-dione   dans 24 cc de méthanol, on ajoute 220 mgr de carbonate de potassium dans 1,2 ce d'eau. Le mélange est agité à température ambiante nendant 18 heures, après Quoi le méthanol est chassé sous vide. Par   extraction   du mélange résiduel à l'éther, on obtient environ   247   mgr de matière 
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 cristalline, qui est récristallisie dans un mélange aC8to-   -Il-   

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 ne-hexane. La 11/3, III -ÓPox.y- pr6n8.ne-J, 20-dione !)Ur8 [;. les propriétés La . 1,1 . environ ' 1.3-.U r L-:'1 7;J +1--90 propriétés suivantes . <- ¯.,Il 38 dans CHG1- a ).. th 1 5 é\6,u ,F'u7 1. (3 et 2U-ceto). 



  (c, U'3 dans '3 max ' l' L')' C=7b.32/&; /' H==9,l5/; Analyse. Calculé pottr G21H30UJ ( 3j' W ) : G=7 321,; H=9el5/'O; Trouvé : C-7,151; 11 = >; , yo;.,. 



  Similairerllent, du 21--acétai;e de 12 ci.. -brol11opr&gna- ' ne-lj9 , 2i ..dio l-3 , 2u-d ione , de la .; - romo-- -progn6:le- 1 -oi-3,20-dioxie 1\+" 11,3 -0l-3,2U-dioYxe et du ?1-acétate de 12 c(-b?"orno- --prérièIle¯11%3 ,21-dïol-3,%U-aione peuvent être courlis respecti- . veinent en 21-acétate de 1'/'> t12,3-eOxy-preIZazle-rl-o.-3,20dione en 1:Y/.> ,12/3  épox#- 4 -prégnène-3 ,20-dione et en 21acétate de 71 lip ,12%3 -ëpo=Y  / - prégnëne-21-ol-3 , 2U-dionL EXEJy1Plli 3.- 12 -chloropprégiialle -ol-3 20-di.on-e (Ill) .A une solution de 03 mg de 113 , .2-époxY-prétla- ne-3,20-dione dans 10 cc de dioxane pur, on ajoute 2,5 cc dtacide chlorhydrique en solution aqueuse 2,5   N.   Le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure, après quoi 30 cc de chloroforme sont ajoutés.

   Par séparation des couches, suivie d'un lavage de la phase chloroforme-dioxane à l'aide d'une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau et d'un séchage subséquent sur du sulfate de sodium, on obtient, après évaporation du solvant sous vide, 
 EMI11.2 
 environ 65 mgr de 12, ci -cYi7.oro-prcgns.ne-17.3 -0l.-3 y 2U-dione essentiellement pur. P.F. 241-244  (déc.). La substacne analytiquement pure a les propriétés suivantes (P.F. environ 
 EMI11.3 
 21+6-248- (déc.); Cd.J23 +t0, (c. U,3. dans CIICI 3 ); , Nujol 2,96  (OH), 5,83   (3-céto),   5,95 (20-céto). 
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 Analyse. Calculé pour C2111310301 (3b 2 ) : <=à:.,71>-; 11> 8,52; Cl=9,66.

   Trouvé : C,,"G';},16; H=\50; > ci=g , 36 

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 EXEMPLE   4. -   
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 12 o(-fluoropxégtlane-113 -0l-3 , U-dione (IV). - 
A un mélange de 1 cc de   méthane 1   et 1,5  ce   de 
HF liquide , on ajoute à -76 ,   75   mg de   Il;3   ,12ss-époxy- prégnane-3,20-dione .La solution résultante est admise à se réchauffer lentement jusqu'à 0 C et, à ce moment, on ajou. te encore 1 cc de fluorure d'hydrogène. Le mélange est alors maintenu à température' ambiante pendant 5 heures et pendant ce temps il prend une teinte rouge foncé. On ajoute du chlo-   roforme,   on immerge la solution résultante dans un bain de glace et on neutralise le fluorure d'hydrogène par l'addi- tion d'une suspension aqueuse de bicarbonate de sodium.

   L'ex- traction de la solution   chloroformique     à   l'aide d'eau don- ne, après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sous vide, environ 84 mgr d'un résidu   amorphe.   Ce dernier est chromatographié sur 2 gr d'alumine lavée à l'a-      cide sulfurique et la colonne est éluée avec 200 cc d'un mélange   1:1   de benzène et d'hexane, avec 300 cc d'un mélange   3:1   de benzène et d'hexane et avec 250 cc de benzène. Les 
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 deux derniers éluatits donnent de la 12 c(-fluoroprénatze-llf3 -   01-3,20-dione     qui.   après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle-hexane a les propriétés suivantes : P.

   F. 
 EMI12.3 
 environ 186-1$7 1 L (J3 0 ; [ (J6 0  (c. 0,29 dans CHC13) ; max 2,93 u (OH), 5286 la (3-céto), 5, 92/u (20ce 0 ; /- max pas specifié- d'absorption spécifique. 



  Si on utilise du 21-acétte de 11/3 ,12/ -époxyprégnane-21-ol-3,20-dione, de la l,/3,12/3 -é/poxy-/ 4 -prégnè:ne. 



  3, 20-dione, ou du 21-acétate de .,/3,1?//3! -épO:h.'Y-ti4¯prégnène- 21-ol-3,20-dîotie au lieu de 9 l'f3 -époxy-péégllane-3, 20- dione dans le mode opératoire de   l'exemple   3 ou de l'exemple   4,     on   obtient respectivement les dérivés 12   #-chloro-11ss-   

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 hydroxy et 12   #-fluoro-11ss   -hydroxy   correspondes.  
EXEMPLE 5. - 
 EMI13.1 
 '+ ,;#-13romo-12 0( -chloroprée;nane-1J#.¯-:..ol-.3, ;U-diolle:

   (V).- A une solution de 50 mgr de   12 ci     -chloroprégnane-   
 EMI13.2 
 I1J -01-3, 20-dione dans 10 cc d'acide acétique glacial,   on ajoute   une goutte de HBr dans de l'acide acétique, puis goutte à goutte une solution de 25 mgr de brome dans 1 cc d'acide acétique glacial. Après addition de 30 mgr d'acétate de sodium solide, le solvant est chassé sous vide et le résidu est repris dans du chloroforme. La solution chloroformique résultante est lavée à l'aide de bicarbonate de sodium dilué et d'eau et, après séchage sur sulfate de sodium, elle est évaporée jusqu'à siccité.

   Le résidu cristallin (environ 
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 75 mgr) consiste en 12 c( -chloro-lbromoprégnane-lZ-ol-3, 20-dione sensiblement pure; P.F. environ l-16  (déc.); / c( /D3 +100  (c. 0,5 dans CHC:.3);Á n 1 2,95 f (OH) 5,78   (4-bromo-3-céto),   5,92u   (20-céto).
EXEMPLE 6. - 
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 4/3 -Bromo-12 ci -fluoro ré zlané-Zl -0l-3 2U-diQne (IV).- En suivant le mode opératoire de l'exemple 5, mais 
 EMI13.5 
 en remplaçant ar 50 mg de l2 d -fluOroprégnane-1J/ -0l-3,20q dione la 12 o( -chloroprégnane-ll/3-ol-3,20-dione, on obtient environ 70 mg de 4f -bromo-12 ci -fluoroprégnane.-11/3 -0l-3, 20-   dione .    



     Similairement,   du 21-acétate de 12o(-chloroprégna- 
 EMI13.6 
 ne -11/$,21-diol-3,20-dione et du 21-acétate de 12c(-fluoro- préngnae-11ss, 21-diol-3,20-dione peudent être transformés 
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 respectivement en 21-acétate de 4fi -bromo-12 c< -chloroprégnane llfi ,21-diol-3,2U-diono et en 21-acétate de >3 -bromo¯i? c( f1/uoroprégnane-11/3 -2:1-diol-3, 20-dione. 

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 EXEMPLE   7.-   
 EMI14.1 
 12 d-Clloro-1 4¯prégnène- 1LÔ -0l-3, 20-dione L-12 -chloro-ll,à -hydroxyprogestérony (VII).Une solution de /3 mgr de 12 c( -chloro-J3 -bromo. prégnane-113 --01..3, 20-dione et 135 mgr de chlorure de lithi- um anhydre dans 5 cc de   diméthylformamide   redistillée est chauffée à 100  sous azote pendant 2 1/2 heures.

   La solution est alors.diluée au moyen de chloroforme et extraite à l'eau, à l'aide dtune solution diluée de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous vide, en sorte quton obtient un 
 EMI14.2 
 résidu cristallin (environ 47 mgr) de 12 o(-chloro-/j 4--prégnè.   ne-1µ4   -01-3,20-dione sensiblement pure. Ce dernier composé est obtenu sous forme pure après recristallisation dans un mélange acétone-hexane et a les propriétés suivantes : P.F, 
 EMI14.3 
 environ 218-2200 ¯723 +14-6 .

   (c, 0,46 dans CHC13);,.Á: 24-0 rr ( 11.300) ,,  1 2,95 f(OH), 5,':J5 f (20-céto), 6,16 !u (/ 4- -3-cétone ) . max ,95 p(OH), 5,95,p (20-céto), La 12 <:f-chloro-L!4- -prégnèl;e-l²3 -0l-3,20-dione pos- sède sensiblement la moitié de l'activité de l'acétate de cortisone dans   l'essai   de glycogène du foie de rat. 



   EXEMPLE 8.- 
 EMI14.4 
 12 4 -Fiuoro-à -prégnène-11/3 -01-3,20¯dione.L-12 o{ -fluoro-llB -hydroxyprogest éroneT (VIII).En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, mais en utilisant 72 mg de 12 d -fluoro-4 -bromoprégnane-1.,3 -ol.. 



  3,20-dione au lieu de 12 o(-chloro-.3 -bromoprégnane-.3 -ol 3,20-dione , on obtient environ 45 mgr de 12 0(-f luoro-àlprégnène-11/3 -0l-3, 20-dione. 



  -La 12 o(-fluoro-A 4--prégnène-11j3 -0l-3,20-dione 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 possède une activité équivalente à celle de 1 p lyl.o corv i saz2', dans l'essai de g l.ycoe;cJl,1e de foie . 



  Similairement, du 21-acétate de 4/)-bromo-12a( chloropégnatze-113 ,:'l.-diol-3,20-dione et du 21-acétate de 113 -brorno-12 o( -fluoropr0gnane-1V3 , ,21-dio.-3,2U¯diotie peuvent être convertis respectivement en 21-acétate de 12 o<-chlorocorticostérone et 21-acétate de 12 d -îluorocarticostEïronc. 



  ÈX±1"àLE 9.- 12 -cl.-iloro-/ '-pr égznne-3, .1, 20-trio!ze.- .2 C( -ChJ.Or'O-11-Céta7rOûestr021E: (six).A une solution de 10 mgr de 12o(-chloro-/; 4-.prégnè-   ne-11/     -ol-3,20-dione   dans 1 cc d'acide acétique   glacial,   on ajoute une solution de 3,5 mgr de trioxyde de chrome dans 1 cc d'acide acétique glacial. Dix minutes plus tard, le trioxyde de chrome est détruit par l'addition de 1/4 cc d'éthanol et la solution est concentrée sous vide jusqu'à former un sirop. Le résidu est repris dans du chloroforme et extrait à l'eau, au bicarbonate de sodium dilué et à nouveau à l'eau.

   Après séchage sur sulfate de sodium, le   chlorofor-   me est évaporé sous vide et le résidu semi-cristallin est chromatographié sur 200 mgr   d'alumine   lavée à   l'acide   sulfurique. Par élution de la colonne à l'aide d'un mélange conte- 
 EMI15.2 
 tlant 25% de benzène et 75/  d'hexaue, on obtient une matière cristalline, qui par recristallisation dans de l'éthanol à 955% fond à environ 1%0-173 ; lc"236 mu ( b =9.0uO). 



  'uax La 12 c(-chlora-./ Zk-pr6giiètie-3,ii,'triolle possède sensiblement la moitié de l'activité de l'acétate de cortisone dans l'essai de glycogène du foie de rat. 



   EXEMPLE 10. - 
 EMI15.3 
 -I',luoro-/a'-prc:zaezle-3, Il 20-frione. r.2 c(-i'luora-ll..cétcyar.9a;c;stvr'aYZCz% (X) En   suivant   le, mode   opératoire   de   l'exemple   9, mais -16- 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 
 EMI16.1 
 en utilisant 1U mgr de 12 o(-fluoro-L! 4¯pr(r;nnr-l]!j -01-.3,%'0). dione au lieu de 12 q -chloro-1 .-pr.;nètze-17¯/3 -r,1-3 , V(jdione, on obtient de la 12 c( -fluoro-Ó 11- -pr6r;nène-3, Il,20-   trione.   



     D'une   manière similaire, du 21-acétate de 12   #   chlorocorticostérone et du 21-acétate de 12   #   -fluorocorticostérone peuvent être oxydés respectivement en 12   #   -chloro-   11-déhydrocorticostérone   et en acétate de 12   #-fluoro-11-     déhydrocorticostérone.   



   L'invention peut encore être mise en oeuvre de manière différente, sans sortir du cadre des revendications suivantes. 



   REVENDICATIONS.-
1.- stéro ïdes de formule générale : 
 EMI16.2 
 dans laquelle les positions   1,2   et 6,7 sont saturées ou à double liaison et individuellement R désigne de l'hydrogène,   R'   désigne un groupe hydroxy .et ensemble R et R'désigent un groupe céto ou un groupe ééto cétalisé, individuellement   R"désigne   de l'hydrogène, R" désigne un groupe hydroxy et ensemble   R"   et R"' représentent un groupe céto, X est un halogène, Y désigne de l'hydrogène ou un groupe hydroxy ou acyloxy, et Z désigne de l'hydrogène ou un groupe   #-hy-   droxy. 
 EMI16.3 
 



  2.- 12 d -Halo-l1j3 -hydroxyprogestérone'. 3.- 12 d -Ghloro-1Jj3 -hydroxyprogestérone. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

<Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 4.- 12 c( ..'luoro-113 -'ßdrox3oestérozze.

5..- 12 d -Halo-11-cétoprogestérones.

6..- 12 d -Gh:toroJ:;l-cétoprogestérol1e.

7.- 12 d -F1uoro-1-céoprogestérone. 8.- Stéroïdes de formule générale : EMI17.2 dans laquelle les positions 1,2 ; 4,5 et 6,7 sont saturées ou à double liaison, individuellement R désigne de l'hydro- gène et R' désigne un radical hydroxy et ensemble R et R, désignent un groupe céto ou un groupe céto cétal sé, Y désigne de l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy et Z désigne de l'hydrogène ou un groupe d -hydroxy. EMI17.3

. - 11/3 ,12/ -ép:oxyprégnaze-3 , 20-diote. 10.- Stéroïdes de formule générale : EMI17.4 dans laquelle individuellement R désigne de l'hydrogène, R' désigne un groupe hydroxy et ensemble.R et R' désignent un groupe céto ou un groupe céto cétalisé, X' désigne du chlore ou du fluor, Y désigne de 1'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe acyloxy et Z désigne de l'hydrogène ou un groupe # -hydroxy. EMI17.5

Il.- 12 4 -halopi?égnane-llfj -ol-3 , 2Ù-diones , dans lesquelles l'halogène a un poids atomique supérieur à 18 et <Desc/Clms Page number 18> inférieur à 36. EMI18.1 12.- StWoides de forrimle génér ale : EMI18.2 EMI18.3 dans laquelle individuellement R désigne de lfhydrogèl.1?>, .(;.1 désigne ungroupe hydroxy et ensemble R et R' désignent du groupe céto ou céto cétalisé, X' désigne du chlore ou qu EMI18.4 fluor, Y la désigne, de l'hydrogène, 1 a'4,9'oupe e groupe hydrony ou un groupe acyloxy eZ désigne de 1 t,4ydrogène ou un groupe cl.hydroxy.

13.- ² -bromo-12 et -haloprégnane..113 ¯0l¯3 , 20¯ . diones, dans lesquelles l'halogène a un poids atonique supérieur à 18 et inférieur à 36. EMI18.5

Il.. - Procédé de préparation deun 1 cf. -h01()-:Llf3hydroxy-stéroide de la série du prégawn,e, dans lequel on fait réagir le dérivé 11/3 ,12/3 ¯épo"atërQi.de correspondant avec un halogénure d'hydrogène.

15.- Procédé suivant la revendication 14, dans lequel l'halogénure d'hydrogène est un halogénure dont l'ha- logène a un poids atomique supérieur à 18 et inférieur à 36.

16.- Procédé suivant la revendication 15, dans le- EMI18.6 quel le 113 12f3.apoxy,stéroide est de la 11/j , 12/3 -époxyprégnane-3,20,dione.

17.- Procédé de préparation diuli 12 ..halo-11-c s.. to-st6rolde de la série du jJrG6nanp, dans lequel on fait réagir le dériv-é 12 Q .-halo-.¯/3 hydr' Oxy-stéroïde correspon- dant avec un agent oxydant. <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1

18.- J'rocédé de préparation d'un 1] 12f -(.V..lT-.1stéroide de la série du px,<sjgn uie , dan:; 1.:;qunl on fait réagir le dérive 12 d-broi io-11/3 -hydroxy-sberolde correspon- dant avec un réactif basique.

19.- Procédé de préparation d'un 12 ci -halo-11/3 - hydroxy-stéroide de la série du ¯4 -prégnèen, dans lequel on EMI19.2 fait réagir la 12 cI..-ha10-l1j3 -hydroxy stéroïde corrèspôzi- " .<i -'w . -;.. ' ' ' * ' +1" ±J ''j. dant de la série du prégnane, saturé dans les positions 1,2; 4,5 et 6,7 avec du brome et on soumet l'intermédiaire bromé à une déshydrobromuration.

20. - Composés stéroides et procédés pour leur ob- tention, en substance, tels que décrits plus haut.