BE570200A

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Publication number: BE570200A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention est relative à des perfectionnements aux compo scions fongicides et/ou fongistatiques et, en particulier, à des compositions convenant pour l'application au corps humain en vue du traitement d'affections dermatophytiques. 



   Il   a'été   trouvé que la 2-n-amyloxybenzamide et la   2-n-hexylôxybenza-   mide ont une activité fongicide et fongistatique in vitro comparable aux substan ces habituellement utilisées dans le traitement de différentes dermatomycoses. 



   Suivant la présente invention, on réalise dès lors une composition convenant pour l'application au corps humain pour le traitement de   dermotomycose;   et comprenant la   2-n-amyloxybenzamide   ou la 2-n-hexyloxybenzamide et un agent véhiculeur ou diluant'pour celle-ci. xyloxybenzamide agent 
Par "agent véhiculeur ou diluant" on entend une substance qui   estu   non-toxique et non-irritante-lorsqu'elle est appliquée à la peau humaine et qui est inerte vis-à-vis de la   2-n-amyloxybenzamide   et de la   2-n-hexyloxybenzamide.   



  Il peut être soit un matériau solide, soit un liquide. Il peut, par exemple, être une base habituelle de crème ou d'onguent, du type utilisé en pharmacie. 



  .ou il peut être un liquide ou un mélange de liquides convenant pour   fabriquer'   une lotion, ou il peut être un'solide finement.divisé; tel que du talc, conve- nant pour fabriquer une poudre à   pulvéri&er.   



   Une base de crème ou d'onguent particulièrement convenable est cel- le qui consiste ou comprend-au moins un polyéthylène-glycol. 



   Les compositions peuvent contenir de petites proportions d'autres excipients habituels, tels que des agents préservatifs, là où ils sont   nécessai-   res. 



   La 2-n- amyloxybenzamide et la 2-n-hexyloxybenzamide auxquelles il a été fait référence en tant qu'ingrédients actifs des compositions de la présen- te invention, peuvent être utilisées en mélange l'une avec l'autre dans de telles compositions si on le désiré. La, quantité d'ingrédient actif dans les   comosi-   tions n'est en aucune façon critique et des proportions de 1% à 10% en poids' ont été trouvées convenables, une proportion convenant   particulièrement   étant de 3 à   5%   en poids. 



   La   2-n-amyloxybenzamide     -et   la   2-n-hexyloxybenzamide   peuvent facile- ment être préparées en faisant refluer doucement pendant plusieurs heurs une solution d'éthylate de .sodium dans   l'éthanol   contenant de la salicylamide et du bromure   :le   n-amyle ou du bromure de   n-hexyle,   suivant le cas, en filtrant le bromure de sodium   précipité,,en   éliminant tout ou la plupart de l'éthanol par distillation, en ajoutant de l'eau au résidu et en filtrant l'éther de salicy- lamide résultant.

   Celui-ci peut alors être purifié par-recristallisation, par exemple dans   l'éthanol.   ,    La 2-n-amyloxybenzamide cristallise, à partir d'une solution aqueuse à 50% d'éthanol sous forme de cristaux incolores, le point de fusion étant 86 C.   



   La   2-n-hexyloxybenzamide   cristallise à partir d'une solution aqueuse à 50% d'éthanol sous forme de cristaux incolores, le point de fusion étant 71 C. 



   Des exemples de compositions de   2-n-amyloxybenzamide   suivant la pré- sente invention sont donnés ci-dessouso Il est bien entendu que dans ces exem- ples, la 2-n-amyloxybenzamide peut être remplacée par une quantité égale de 2-   -hexyloxybenzamide.   La présente   invention,n'est   pas limitée à ces   exemples., ,   
EXEMPLE 1.- 
Crèmes   Cells-ci   sont fabriquées en mélangeant les ingrédients suivants avec les pourcentages en poids donnés :

   

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 (a) Illbl7éthylène-glycol 400 73% Polyéthylène-gleol 4000 12% Polyéthylène-gIiaol 1500 z 2-n-amyloxybenzamide z (b) Cstomacrogol 1000 (Texophor AIP) bzz Propylène-glycol 39% 2-n-alot,phenzamide z (Le cétomacrogol 100 est l'éther monocétylique de polyéthylène-glycol 1000).

   
 EMI3.2 
 
<tb> (q) <SEP> Acide <SEP> stéarique <SEP> 17,40%
<tb> 
<tb> Alcool <SEP> cétylique <SEP> 1,74%
<tb> 
 
 EMI3.3 
 Tpiéthanolaïnine 0987% 
 EMI3.4 
 
<tb> Carbitol <SEP> (éther <SEP> de <SEP> diéthylène-glycol
<tb> 
<tb> 
<tb> monoéthylique) <SEP> 0,43%
<tb> 
<tb> 
<tb> Hydroxyde <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,35%
<tb> 
<tb> Nipagin
<tb> 
<tb> (p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle) <SEP> 0,09%
<tb> 
<tb> 
<tb> Salicylate <SEP> de <SEP> glyool <SEP> 5,00%
<tb> 
 
 EMI3.5 
 2-¯n-amyloxybenzamide jazz 
 EMI3.6 
 
<tb> Eau <SEP> jusqu'à <SEP> 100%
<tb> 
   @   EXEMPLE   2 . -   
Lutions 
Celles-ci sont fabriquées en mélangeant les ingrédients suivants avec les pourcentages en poids donnés. 
 EMI3.7 
 
<tb> 



  (a) <SEP> 2-n-amyloxybenzamide <SEP> 3%
<tb> 
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 200 <SEP> 48,5%
<tb> 
<tb> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> 48,5%
<tb> 
 
 EMI3.8 
 (b) 2-n-amylox,ybenzamide 5yô% 
 EMI3.9 
 
<tb> Propylène-glycol <SEP> 10,0%
<tb> 
<tb> 
<tb> Acétone <SEP> 15,0%
<tb> 
<tb> 
<tb> Alcool <SEP> isopropylique <SEP> 69,9%
<tb> 
<tb> 
<tb> Sulphosuccinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> dioctyle <SEP> 0,1%
<tb> 
 
EXEMPLE 3.- 
Poudres à pulvériser 
Les ingrédients suivants sont   élangés   ensemble avec les pourcentages en poids donnés. 
 EMI3.10 
 



  2Tn-amyloxgbenzamide 50% 
 EMI3.11 
 
<tb> Amidon <SEP> 10,0%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 5,0%
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 80,0%
<tb> 
 
 EMI3.12 
 - Les essais microbiologiques ont montré que la 2-n-amylosybenpamide et la 24n-hexyloxybenzamicle manifaptent une activité fongistatique beaucoup plus élevée que d'autres 2-alkylôxybenzamides. 



   Les organismes utilisés dans les essais étaient-les suivants : Trichophyton mentagrophytes   (T.m.-   Trichophyton tonsurans   (T.t.   



  Trichophyton concentricum (T.c.) 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Trichophyton rubrum (T.r.) Epidermophyton floccosum (E.f.) Microsporum audouini (M.a.) 
Le milieu d'essai pour chacun   d'eux   était l'agar de malt. 



   Le 2-n-alkyloxybenzamide a été dissoute dans un solvant auto-stéri- lisant consistant en de l'éthanol (70 volumes), du propylène-glycol (5 volumes) et de l'eau distillée (25 volumes) de manière à donner une concentration de 1,0% poids/volume. Ces,solutions ont ensuite été di- luées en série dans un bouillon de Sabouraud et des parties aliquotes ont été t transférées à l'agar de malt pour obtenir des concentrations finales dans la gam-   me de 50-1,5 ug/ml. La concentration la plus élevée d'éthanol incorporé dans les plaques de dilution était de 0,35% v/v qui s'était montrée antérieurement com   me n'exerçant aucun effet fongistatique'. Des plaques d'essai ont été inoculées en implantant une petite partie de mycélium ne dépassant pas 2 mg en poids et provenant d'une culture conservée vieille de 10 à 17 jours du fungus essayé.

   Ave le   M.audounini   et le T.tonsurans il a été nécessaire de lever la natte mycélien- ne de la plaque d'agar avant de découper en petites parties. Les plaques ont été incubées pendant 7 jours à 25-28 C et le niveau d'inhibition d'un composé a été pris à la dilution la plus élevée qui empêchait complètement le développe- ment fongique. 



   Un index anti-fongique qui est la somme des concentrations d'inhibi- tion minime divisée par le nombre de dermatophytes essayés est incorporée dans les tables 1 et 2 suivantes, le composé le plus actif ayant l'index le plus pe-   @   

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   TABLEAU 1.-   
 EMI5.1 
 R Concentration' d'inhibition xn¯.iuur  ?g!ml ', Indpx ###############,'anti-fongique . T.t. T. c'. T.r. E.f. M.a. 



  "i H > $0 50 50 . 50 ',' '.50 . 50' ' f50 - - Mè (i) >50 50 -50 >50 . 



  Et ( b ) 50 5lµ >50 >50 Prri (c) >50 50 25 25 25 6 J30 ' PrÉ ' (±) p50 50 >50 >50 -BuS. (c) 12 25 12 12 12 6. 13 Busac. ( e) >50 >50 S50 >50 50 '>50 50 C5H11B. (ç) 6 3 3 3 1 1 ,5 . 3 05H11.! C) 25 12 6 6 ' 6 6 10 06H13!!. "C) 12 3'3 3 a 3 ' 5 7H15!!. li .50 25 't2 12 25 25 24,8 08H17!!. -' la ) >50 0 50 50 #0 >5oy ' >50 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 T..tl.!7LE:U e .COTk'h 1AISON D L .CTI3'TTE rNTT-FpI'GICIDE DE L ^ ?..-A.#LQ'Y3ETZZsl:IT.IDE .Li1 DES AC-IHNTS FONGIST',,TIL-) ='IE GïT¯.TLT,S... 
 EMI6.2 
 
<tb> 



  Composé <SEP> Concentration <SEP> d'inhibition <SEP> minimum <SEP> ug/ml <SEP> index
<tb> 
 
 EMI6.3 
 T.m. T.t. T.e. 'l'.r..8.1'.. a. anti-fongique - 
 EMI6.4 
 
<tb> 2-n-amyloxybenzamide <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 1,5 <SEP> 1,5
<tb> N-n-butyl <SEP> 3-phényl-
<tb> 
 
 EMI6.5 
 salicylamide¯¯¯¯¯¯¯>50 25 25 6 >50 3 z6' Salicylanilide 1.2 6 .6 3 6 z 6 8-hydroxyquinôline 15 4 8 z 8 Acide undécylénique 0 ' 50 25 ' 50 25 12 35 
 EMI6.6 
 
<tb> Acétate <SEP> phénylmercurique <SEP> 25 <SEP> 1,5 <SEP> 25 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 12
<tb> Salicylate <SEP> d'éthylmercuri <SEP> thion <SEP> 12 <SEP> 1,5 <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 1,5 <SEP> 1,

  5 <SEP> 6
<tb> Nystatine <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP> 8 <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP> 4
<tb> 
 

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Au tableau 1 sont représentés les indices antifongiques de la   salicy-   lamide et d'une'série d'éthers alcoylsalicylamide de formule : 
 EMI7.1 
 où R a les valeurs indiquées. 



   Au tableau 2, l'activité antifongique de la   2-n-amyloxybenzamide   est comparée avec celle d'un   certain   nombre de composés connus pour avoir une acti- vité antifongique. 



   Les résultats   microbiologiques   (Tableau 1) montrent que seuls quelques uns des dérivés de salicylamide prépara manifestent une activité fongistatiqûe élevée. La considération des activités des 2-alcoxy-benzamides indique qu'il ya un degré considérable de spécificité structurelle dans l'activité de ce groupe de composés. L'alcoylation du groupe hydroxyle des salicylamides par des radicaux    alcoyle C-C confère une activité contre les dermatophytes. L'activité antifongique maximum se produit avec les dérivée n-amyloxy et n-hexyloxy, le premier se   montrant significativement plus actif   lorsque   la période d'incubation était éten- due à 14 jours.

   Cet effet fongistatique est le plus grand lorsque le substituant   'alcoyle   est à chaîne droite et n'apparaît plus avec le dérivé   @-octyloxy.   



   Tel qu'on peut le voir au tableau 2, la 2-n-amyloxy-benzamide a une activité fongistatique appréciablement supérieure aux fongicides bien connus avec lesquels elle est comparée. Elle est également fongistatique pour 6   #/ml   contre les espèces   Blastomyces.   Le tableau III ci-dessous montre l'activité fongista- tique de la 2-n-amyloxybenzamide contre d'autres fungi. 



   TABLEAU III.- 
 EMI7.2 
 
<tb> Dermatophytes <SEP> Concentration <SEP> d'inhibition <SEP> minimum
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> /ug/ml
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Microsporum <SEP> canis <SEP> 6
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> " <SEP> gypseum <SEP> 6
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Trichophyton <SEP> discoïdes
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> " <SEP> schoenleini
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> " <SEP> violaceum <SEP> 3
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Autres <SEP> fungi <SEP> pathogènes
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Allescheria <SEP> boydi <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Aspergillus <SEP> fumigatus <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Blastomyces <SEP> dermatiditis <SEP> 6
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Candida <SEP> albicans <SEP> 62
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Cryptococcus <SEP> neoformans <SEP> 12,

  5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Hoemodendron <SEP> pedrosoi <SEP> 25
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Sporotrichum <SEP> schenkii <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Fungi <SEP> industriels
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Penicillin <SEP> notatum <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Aspergillus <SEP> niger <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Rhizopus <SEP> nigricans <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Mucor <SEP> erectus <SEP> >100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Cheatomium <SEP> globosum <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Claviceps <SEP> propurea <SEP> 50
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Botrytis <SEP> cinerea <SEP> > <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Schlerotonia <SEP> fructigena <SEP> >50
<tb> 
 

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L'activité fongicide de la 2-n-amyloxybenzamide a été essayée contre deux fongicides connus avec les résultats 

    représentés,   au tableau IV. La méthode d'essai était celle décrite dans un article de Coates et autres, dans le "J.Pharm Pharmacol.", 1957, 9, 855. 



   TABLEAU   IV.-   
 EMI8.1 
 
<tb> Composé <SEP> Temps <SEP> d'exposition.- <SEP> Dilution <SEP> en <SEP> #g/ml
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1000 <SEP> 100
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> N-n-butyl-3-phényl <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> + <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> salicylamide
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> + <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> jours- <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2-n-amyloxy <SEP> benzamide <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> + <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> heures- <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> jours <SEP> - <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Salicylanilide,

   <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> heures <SEP> + <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 5 <SEP> jours- <SEP> +
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> + <SEP> = <SEP> croissance
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> = <SEP> pas <SEP> de <SEP> croissance <SEP> dans <SEP> la <SEP> sous-culture <SEP> après <SEP> 14 <SEP> jours.
<tb> 
 



   Les résultats indiquent que la 2-n-emyloxybenzamide est un fongicide action lente comparable à la   salicylanilide   et à la N-n-butyl-3-phényl-salicy- lamide. 



   On a trouvé qu'il n'y avait pas d'effet antagoniste exercé sur la 2-n-amyloxybenzamide ou la 2-n-hexyloxybenzamide par   10%   de sang,   8%   d'hydrolysat de kératine, 2,5% en poids de cheveux, 0,1% de savon ordinaire ou 0,025%   d'un   mélange de sérum artificiel. 10% de sérum réduisaient l'activité de la   2-n-amy-   loxybenzamide d'un tiers et un détergent anionique bien connu diminuait son ac- tivité de moitié. 



   REVENDICATIONS.- 
1.- Composition convenant pour l'application au corps humain pour le traitement de dermotomycoses, comprenant   ),la     2--amyloxybenzamide   ou la 2-n-hexy- loxybenzamide et un agent véhiculeur ou diluant pour celle-ci. 



   2.- Composition suivant la   revendicationl,   dans   llaquelle   une base de crème ou d'onguent pharmaceutique est employée en tant qu'agent véhiculeur.

Claims

3. - Composition suivant la revendication 2, dans làquelle l'agent vé- <Desc/Clms Page number 9> hiculeur consiste ou comprend au moins un polyéthylène-glycol.

4.- Composition suivant la revendication 1. dans laquelle un liquide ou mélange de liquides convenant pour fabriquer une lotion est utilisé comme di- luant.

5. - Composition suivant la revendication 1, dans laquelle un solide finement divisé convenant pour fabriquer une poudre à pulvériser est employée com me diluant.

6. - Compositions convenant pour l'application au corps humain en vue du traitement de dermatomycoses, telles que décrites en particulier dans les exem ples précédents.